Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Математическое моделирование естественного и УФ-индуцированного меланогенеза

Диссертация: Математическое моделирование естественного и УФ-индуцированного меланогенеза
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Кинетические схемы предыдущего раздела являются основой математической модели. Каждой схеме соответствует система обыкновенных дифференциальных уравнений первого порядка, полученных по стандартной методике ферментативной кинетики. Активация ПКС-зависимого сигнального пути в случаях присоединения факторов роста (ФР) или действия УФИ описывается аналогично, только для последнего случая добавляются… Читать ещё >

Математическое моделирование естественного и УФ-индуцированного меланогенеза (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СЛОВАРЬ СОКРАЩЕНИЙ
  • 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕЛАНОГЕНЕЗЕ
    • 1. 1. Источники
    • 1. 2. Общие сведения о пигментной системе эпидермиса
      • 1. 2. 1. Кожа. Эпидермис. Кератиноциты
      • 1. 2. 2. Меланогенез
    • 1. 3. Компоненты пигментной системы
      • 1. 3. 1. Меланоциты
      • 1. 3. 2. Меланосомы
      • 1. 3. 3. Меланин
      • 1. 3. 4. Тирозиназа
      • 1. 3. 5. Тирозиназоподобные белки
    • 1. 4. Изменения в процессах меланогенеза под действием УФ-излучения
      • 1. 4. 1. Прохождение УФ-излучения через эпидермис и индуцируемые эффекты
      • 1. 4. 2. Типы пигментации
      • 1. 4. 3. Индуцированный меланогенез: защита или опасность для организма?
    • 1. 5. УФ-индуцированная передача сигнала в клетках
      • 1. 5. 1. Общее представление
      • 1. 5. 2. ПКС-зависимый сигнальный путь
      • 1. 5. 3. ЦАМФ-зависимый сигнальный путь
      • 1. 5. 4. Повреждение ДНК
    • 1. 6. Математические модели процессов, включенных в меланогенез
    • 1. 7. Выводы
  • 2. МОДЕЛИ МЕЛАНОГЕНЕЗА НА МОЛЕКУЛЯРНОМ УРОВНЕ
    • 2. 1. ПКС-з ависимый сигнальный путь
      • 2. 1. 1. Описание моделируемых процессов
      • 2. 1. 2. Математическая модель
      • 2. 1. 3. Результаты численного моделирования
      • 2. 1. 4. Сравнение результатов численного моделирования с экспериментом
    • 2. 2. ЦАМФ-зависимый сигнальный путь
      • 2. 2. 1. Описание моделируемых процессов
      • 2. 2. 2. Математическая модель
      • 2. 2. 3. Результаты численного моделирования
      • 2. 2. 4. Сравнение результатов численного моделирования с экспериментом
    • 2. 3. Модель первой стадии синтеза меланина
      • 2. 3. 1. Описание моделируемых процессов
      • 2. 3. 2. Математическая модель
      • 2. 3. 3. Результаты численного моделирования
    • 2. 4. Результаты и
  • выводы
  • 3. МОДЕЛИ МЕЛАНОГЕНЕЗА НА ВНУТРИКЛЕТОЧНОМ УРОВНЕ
    • 3. 1. Транспорт субстратов в меланосому и его роль в изменении скоростей фео- и эумеланогенеза
      • 3. 1. 1. Описание моделируемых процессов
      • 3. 1. 2. Математическая модель
      • 3. 1. 3. Результаты численного моделирования
      • 3. 1. 4. Сравнение результатов численного моделирования с экспериментом
    • 3. 2. Формирование распределения меланосом по возрастам и расстояниям от ядра меланоцита
      • 3. 2. 1. Описание моделируемых процессов
      • 3. 2. 2. Математическая модель
      • 3. 2. 3. Результаты численного моделирования
    • 3. 3. Результаты и
  • выводы
  • 4. ПОЛУФЕНОМЕНОЛОГИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ МЕЛАНОГЕНЕЗА
    • 4. 1. Модель меланинового экрана
      • 4. 1. 1. Математическая модель и ее биофизическое обоснование
      • 4. 1. 2. Способы решения и подбор параметров
      • 4. 1. 3. Результаты численного моделирования
      • 4. 1. 4. Сравнение результатов численного моделирования с экспериментом
    • 4. 2. Результаты и
  • выводы

XX век был веком индустрии и технического прогресса. XXI же век будет, вероятно, веком биологии и биотехнологий, так как предполагается, что основные открытия будут сделаны именно в этом направлении. Эта область знаний является приоритетной для человечества. От успехов в этой области зависит выживание человечества (в связи с угрозой СПИДа и ограниченности пищевых ресурсов), его здоровье и долголетие (огромные возможности генной инженерии и не только), и, наконец, ответ на вопрос о происхождении жизни.

Одной из основных тенденций в науке XX века было образование синергетических направлений. Вышеуказанные и многие другие проблемы стали предметом исследования таких направлений как биохимия, биофизика, биомедицина, химическая физика и др. Это закономерный процесс и тенденция, думается, сохранится в XXI веке, т.к. деление процессов и явлений на биологические, химические, физические и т. п. крайне условно, и связано с тем, что «на начальной своей ступени процесс познания расходится и разбирается на частина второй ступени разделенное снова сходится, и объяснение становится удовлетворительным лишь в месте с достижением их синтеза» (К.Г. Юнг). Биофизика — одно из новых и перспективных направлений в современной науке. Среди задач, решаемых биофизикой, исследование влияния физических факторов на биологические объекты, моделирование биологических систем и их динамики занимают важное место. Одним из эффективных способов решения этих задач является математическое моделирование. Оно позволяет без лишних затрат предсказать поведение биологической системы и выявить закономерности, часто становясь базой для дальнейших экспериментальных исследований. Это особенно необходимо в случаях, когда проведение эксперимента невозможно или сопряжено с большими трудностями (техническими, финансовыми и т. п.).

В биофизике широким спектром представлены самые разные физические факторы, оказывающие благоприятное и вредное воздействие на человека, животных и всю живую природу. Среди них ультрафиолетовое излучение как постоянный и неизбежный физический фактор, влияющий практически на все биологические объекты, является предметом пристального внимания.

УФ-излучение1 (УФИ) оказывает сильное влияние на кожу и весь организм человека, что выражается в системных изменениях и так называемых больших эффектах УФ облучения (УФО): воспаление и загар (пигментация) кожи, синтез витамина Б, повреждение структур (ДНК, белков и фосфолипидов мембран) клеток эпидермиса и канцерогенез [1]. Помимо отрицательного воздействия на организм человека, УФ-радиация необходима для нормальной жизнедеятельности организма и эффективна в лечении ряда заболеваний, в том числе кожных, таких как псориаз, витилиго, лишай и др. Необходимость минимизировать отрицательные и оптимизировать полезные эффекты обуславливает интенсивное изучение биологических эффектов УФИ во всем мире.

Нормальная кожа располагает механизмами защиты против повреждений УФ-излучения (в том числе солнечного) [2, 3]. Специфическая резистентность кожи, возникающая при повторном облучении, увеличивается посредством загара, который является результатом сложной реакции организма, заканчивающейся утолщением эпидермиса (акантоз), накоплением меланина и урокановой кислоты. При загаре меланин синтезируется в значительно больших количествах и мигрирует к поверхностным слоям эпидермиса, обеспечивая экранирование базального слоя и дермы. Поврежденные клетки эпидермиса выделяют вещества, расширяющие мелкие кровеносные сосуды. В результате развиваются отек и эритема.

Исследования меланоцитов (пигментных клеток) и всей системы меланогенеза были начаты уже в 50-е годы ХХ-го столетия [4]. В последние 20 лет интерес к этому направлению самых разных специалистов значительно возрос [5, 6]. Это вызвано резким увеличением количества случаев заболевания меланомой, раком кожи и витилиго, связанными с нарушениями функций пигментной системы.

Несмотря на то, что действие УФ-излучения на ткань и на клетки изучается довольно давно [7, 8, 9, 10], многие внутриклеточные процессы остаются неясными. Большое количество противоположных экспериментальных данных говорит о том, что мы не обладаем всей необходимой информацией для создания целостной картины, описывающей все жизненно-важные процессы, происходящие в необлученной и облученной клетке. Последний.

11 В зависимости от длины волны, выделяют три диапазона УФИ: длинноволновый (УФА) — с длиной волны 0,32 — 0,40 мкм, средний (УФВ) — с длиной волны 0,28 — 0,32 мкм, и коротковолновый (УФС) — с длиной волны < 0,28 мкм. Излучение различных диапазонов имеет разную биологическую эффективность и разный «удельный вес» в спектре источников, которые действуют на живые организмы в земных условиях [1]. факт свидетельствует о необходимости дальнейших теоретических и экспериментальных исследований в этой области.

Поэтому математическое моделирование базального1 и УФ-индуцированного меланогене-за сегодня актуально и призвано помочь в понимании механизмов регулирования пигментной системы в естественной и стрессовой ситуациях, выявить причины нарушений регуляции и способы ее восстановления, а, следовательно, разработать методы лечения ряда заболеваний (в том числе раковых).

Меланогенез — сложная, отчасти саморегулирующаяся, система с множеством положительных и отрицательных обратных связей, моделирование которой представляет интерес и в связи с нелинейным характером многих явлений.

В настоящее время передача сигнала (в том числе УФИ) на молекулярном уровне, являясь предметом интенсивного исследования разных научных групп, представляет большой интерес и для системы меланогенеза, где ПКСи цАМФ-зивисимые пути занимают ключевые позиции, вызывая немедленный и замедленный отклики пигментной клетки на воздействие.

Существуют модели ПКСи цАМФ-зивисимых путей, однако нет подобных моделей для меланогенеза. Более того, все эти работы очень обособлены, что не позволяет получить полную картину отклика клетки на воздействие.

Важным этапом меланогенеза является синтез самого меланина и, возникающий в связи с этим, вопрос о факторах, определяющих тип меланина. Существуют модели синтеза меланина, которые, однако, не учитывают реальных условий синтеза в пигментных гранулах и изменение его характеристик под действием стимулирующих агентов. Регуляция передачи меланосом из меланоцитов в кератиноциты (клетки эпидермиса) также интенсивно исследуется, т.к. определяет наличие меланинового экрана, а значит и защиты от УФИ. Существуют модели транспорта самих моторных белков, перемещающих органеллы и ферменты. Транспорт меланосом и его динамика не рассматривались.

Постановка задачи.

Цель проводимой на кафедре оптики научной работы — моделирование УФ-индуцированного отклика эпидермиса человека на тканевом, клеточном, внутриклеточном.

1 Здесь и ниже в тексте диссертации термины «базальный меланогенез», «базальный уровень» используются как синонимы «естественного», «невозмущенного», т. е. существующего либо в отсутствие возмущающего воздействия, либо при его физиологически нормальном уровне. и молекулярном уровнях, включая основные жизненно-важные процессы. В рамках представленной диссертации рассмотрена упрощенная модель меланогенеза и, более детально, ряд явлений на молекулярном и внутриклеточном уровне (см. ниже). Выбор последних обусловлен их ключевой значимостью для системы меланогенеза.

Цели диссертации:

1. Систематизация и анализ современных экспериментальных и теоретических данных о естественном и УФ-индуцированном меланогенезе.

2. Разработка и апробация ряда частных моделей регуляции меланогенеза, описывающих процессы на молекулярном или внутриклеточном уровнях с детальным учетом известных механизмов.

3. Разработка и апробация полуфеноменологической модели формирования меланино-вого экрана под действием УФ-излучения, описывающей процессы на молекулярном, внутриклеточном, клеточном и тканевом уровнях.

Научная новизна:

Математические модели ПКСи цАМФ-зависимых сигнальных путей являются, на наш взгляд, наиболее полными на сегодняшний день (описывающие все наиболее важные процессы в передаче сигнала). Впервые предложены модели меланогенеза и первой стадии синтеза меланина с учетом транспорта субстратов.

Научная и практическая значимость:

1. Систематизированы данные из большой подборки статей о меланогенезе и его регуляции, отражающие результаты теоретических и экспериментальных исследований многих узкоспециализированных научных групп.

2. Полученные результаты не только подтверждают предложенные в литературе биоре-гуляторные механизмы меланогенеза, но и позволяют выдвигать новые гипотезы о возможных механизмах наблюдаемых явлений, обнаружить новые режимы и закономерности.

3. Разработанные модели ПКСи цАМФ-зависимых сигнальных путей могут быть использованы для моделирования и анализа отклика животных клеток на широкий круг воздействий, инициирующих эти пути.

4. Каждая из предложенных в диссертации моделей не только описывает эксперимент, но и ставит новые задачи для будущих экспериментальных исследований.

Достоверность научных результатов:

Представленные математические модели основаны на анализе большого массива данных, отобранных из мировой научной литературы по меланогенезу за последние двадцать лет. Для аналитического и численного моделирования использовались стандартные, апробированные алгоритмы.

Полученные результаты также сравнивались с данными экспериментальных и теоретических работ, опубликованных исследователями ведущих научных групп, и качественно, а в ряде случаев и количественно согласуются с ними.

На защиту выносятся следующие положения:

1. математические модели ПКСи цАМФ-зависимых сигнальных путей в меланоците, первой стадии синтеза меланина с учетом транспорта субстратов (тирозина и цистеи-на) в меланосому и полуфеноменологическая модель формирования меланинового экрана как нелинейной системы с отрицательной обратной связью по УФ-излучению. Предложенные математические модели ПКСи цАМФ-зависимых сигнальных путей применимы для моделирования и анализа разнообразных клеточных систем и видов воздействий.

2. транспорт субстратов в меланосому — необходимое условие возможности переключения с феона эумеланогенез под действием стимулирующих факторов.

3. ПКА-индуцированная отрицательная обратная связь цАМФ-зависимого сигнального пути является необходимым и достаточным условием полной десенситизации цАМФ.

4. все режимы сложных осцилляций, обнаруженные в простых моделях, описывающих динамику кальция и инозитол-трифосфата, реализуются и в модели ПКС-зависимого сигнального пути, включающего ряд дополнительных обратных связей.

5. помимо предложенного в литературе, возможны еще два объяснения формирования бифазного отклика концентрации диацилглицерина на ступенчатую стимуляцию: 1) как проявления релаксационных колебаний низкой частоты, наблюдаемых на коротком временном интервале- 2) за счет запаздывания ресинтеза субстрата фосфолипазы С — фосфатидилинозитол-дифосфата.

Личный вклад автора:

Участие в поиске и систематизации литературных данных, постановке задач, построении кинетических схем и создании математических моделей, интерпретации результатовпроведение аналитических и численных расчетов, подбор значений параметров и констант для согласования численных расчетов с экспериментом.

Апробация результатов:

Материалы, изложенные в диссертации, докладывались и обсуждались на следующих международных научных конференциях:

1. Школа по оптике, лазерной физике и оптоэлектронике (Саратов, 1997 г.).

2. Международный междисциплинарный научный семинар «Методы светорассеяния в механике, биомедицине и материаловедении» (Саратов, 1999 г.).

3. Всероссийская конференция «Молодежь и наука» (Саратов, 1998 г.).

4. Light Scattering Technologies for Mechanics, Biomedicine and Material Science «SFM'98» (Саратов, 1998);

5. Optical Technologies in Biophysics and Medicine «SFM'99» (Саратов, 1999);

6. European Biomedical Optics Week «EBiOS 2000». Conference on «Controlling of Tissue Optical Properties: Applications in Clinical Study» (Amsterdam, Netherlands, 2000);

7. European Conference on Biomedical Optics «EbiOS'2001». Conference «Diagnostic Optical Spectroscopy in Biomedicine» (Munich, 2001).

Работа частично выполнена в рамках программы Научно-образовательного центра нелинейной динамики и биофизики при СГУ на период 01.07.2000;30.06.2001, № REC — 006 и поддержана грантом РФФИ «Ведущие Научные Школы» № 00−15−96 667.

Публикации:

Основные результаты исследований отражены в 13 публикациях в отечественных и зарубежных журналах [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21,22, 23].

Структура диссертации.

В Первой главе диссертации представлен аналитический обзор, включающий систематизацию и обобщение фактов и гипотез из разных литературных источников и общие схемы меланогенеза.

Во Второй главе рассмотрены две модели регуляции меланогенеза на молекулярном уровне — ПКСи цАМФ-зависимые сигнальные пути. Эти каскады играют важную роль в регуляции меланогенеза, т.к. одним из основных результатов обоих является активация тирозиназы — основного фермента синтеза меланина. Промоделировано влияние ПКСи цАМФ-зависимых сигнальных путей на тирозиназу и синтез меланина. Представлена также модифицированная модель первой стадии синтеза меланина.

В Третьей главе рассмотрены модели меланогенеза на внутриклеточном уровне. Модель образования эуи феомеланина с учетом транспорта субстратов в меланосому в условиях.

13 базального и индуцированного (в том числе и УФИ) меланогенеза представлена в первом разделе этой главы.

Во втором разделе рассмотрена модель транспорта меланосом в меланоците и изменение динамики распределения меланосом под действием УФИ.

В Четвертой главе представлена полуфеноменологическая математическая модель УФ-индуцированного меланогенеза, который рассматривается как нелинейная динамическая система с отрицательной обратной связью. Модель включает УФ-индуцированные процессы на тканевом, клеточном, внутриклеточном и молекулярном уровнях. Обсуждаются проблемы численного решения уравнений системы и возможные применения модели для расчета оптимальных режимов УФ-терапии.

1.7. Выводы.

Обзор мировой научной литературы, приведенный в этой главе, позволил определить современное состояние знаний о меланогенезе и его регуляции на различных уровнях. Очевидно, что накоплено огромное число экспериментальных данных, однако их осмысление явно отстает от скорости их накопления. Большинство предложенных теоретических объяснений основаны на качественных рассуждениях и часто противоречат друг другу. Математическое моделирование могло бы во многом помочь в изучении меланогенеза — иерархической, нелинейной динамической системы с большим числом отрицательных и положительных обратных связей. Однако опубликованных моделей очень мало. Последующие главы диссертации посвящены частичному восполнению этот пробела.

2. МОДЕЛИ МЕЛАНОГЕНЕЗА НА МОЛЕКУЛЯРНОМ УРОВНЕ.

Как следует из Главы 1, меланогенез представляет собой сложную многоуровневую иерархическую систему процессов на различных уровнях организации. На молекулярном уровне наиболее важными процессами являются синтез меланина в меланосоме, общая схема которого приведена на рис. 1.1.4, и его регуляция (см. подразделы 1.3.3.4 и 1.3.4). Первая из трех стадий синтеза является общей и скорость-лимитирующей для всего процесса, а на второй (в основном) определяется отношение «эумеланин/феомеланин» в меланосоме. Поэтому данная глава посвящена моделированию первых двух стадий синтеза меланина (см. подраздел 2.3).

При этом основное внимание уделяется моделированию «естественной» и УФ-индуцированной регуляции тирозиназы. Во всех рассматриваемых случаях важно как общее содержание, так и доля активного фермента: и то, и другое регулируется на генетическом, трансляционном и посттрансляционном уровнях [24, 39, 105, 126, 121, 122]. Так, количество молекул тирозиназы в меланоците определяется долей активных генов, стимулированных транскрипционным фактором «микрофталмия» [42, 137], и скоростью деградации фермента, а важнейшей (и наиболее изученной) посттрансляционной его модификацией является фосфорилирование [39, 136]. Ниже мы предполагаем, что нефосфорили-рованная тирозиназа не обладает каталитической активностью, и рассматриваем взаимопереходы состояний только для фосфорилированной тирозиназы.

Из указанных в подразделе 1.5.1 типов УФ-индуцированных сигнальных путей ДНК-связанный сигнальный путь будет рассмотрен феноменологически в четвертой главе, в последующих же подразделах изучаются ПКС-зависимый (подраздел 2.1) и цАМФ-зависимый (подраздел 2.2) сигнальные пути активации тирозиназы в меланоцитах. Разработанные модели могут быть использованы при изучении других воздействий в клетках, включающих элементы этих широко распространенных сигнальных путей.

2.1. ПКС-зависимый сигнальный путь.

2.1.1. Описание моделируемых процессов.

ПКС-зависимый путь реализуется и в случае присоединения факторов роста (ФР) к рецепторам (замедленный отклик), и в случае прямого попадания фотона УФИ в мембрану (немедленный отклик1) (рис. 2.1.1).

1 Во избежание недоразумений, отметим, что немедленный отклик может давать вклад как в немедленную, так и в замедленную пигментацию.

EGF уф GF.

Рис. 2.1.1. Общая схема ПКС-зависимого сигнального пути.

УФ — УФ излучениеROI — интермедиаты активного кислородаPLC-у, р — фосфолипазы Су, РPLC-y* - активная фосфолипаза СуPLD — фосфолипаза DPLA2 — фосфолипаза А2- DAG — диацилглицеринРТК — тирозинкиназаРТР — протеин тирозинфосфатазаа и Русубъединицы G-белкаGTP и GDP — гуанозинтрифосфат и гуанозиндифосфатСакальцийРКС — протеинкиназа С- «+» — активация- «-» — подавление.

Действие стимулирующих агентов заключается в активации фосфолипаз, расщепляющих фосфолипиды мембраны, и запуске каскада реакций, определяющих отклик клетки на воздействиеодновременно вырабатываются вещества, подавляющие этот каскад.

В случае естественной пигментации регулирование активности тирозиназы через ПКСзависимый путь может происходить двумя способами:

1. Факторы роста, в частности эпидермальный фактор роста (ЭФР), присоединяются к рецепторам, цитозольные части которых представляют собой протеинтирозинкиназы, и вызывает их димеризацию и автофосфорилирование [244, 245].

2. Фосфорилированные рецепторы проявляют киназную активность, фосфорилируя и, тем самым, активируя фосфолипазу Су (ФЛС-у) (рис. 2.1.2а). или (и).

1. Факторы роста присоединяются к рецептору, связанному с О-белком. Происходит конформационное изменение цитозольной части рецептора [245, 43].

2. Конформационные изменения О-белка приводят к обмену связанного ГДФ на ГТФ и диссоциации аи (Зу-субъединиц. Скорость ГТФ-ГДФ-обмена значительно возрастает при связывании О-белка с комплексом «гормон-рецептор».

3. аи Ру-субъединицы мигрируют в мембране, связываются с ФЛС-Р и активизирует ее1.

Дальнейшие реакции обоих вариантов ПКС-зависимого пути происходят одинаково:

4. Активизированная ФЛС расщепляет фосфатидилинозитол-дифосфат (ФИФг), входящий в состав мембраны, на инозитол-трифосфат (ИФз) и диацилглицерин (ДАТ) [191].

5. ИФз диффундирует к рецепторам кальциевых каналов и вызывает выброс кальция в цитоплазмуСа активирует ФИЗ-киназу, что ускоряет концентрацию ИФз.

6. Са2+ и ДАТ связываются с протеинкиназой С (ПКС) [184, 246]. При транслокации ПКС к мембране и связывании с ДАТ, кальцием и фосфатидилсерином (ФС) происходит конформационное изменение фермента, и освобождение каталитической части [43, 193].

7. Активная ПКС фосфорилирует тирозиназу.

1 И а-, и Ру-субъединицы активируют фосфолипазу С-Р (ФЛС-Р), но разные ее изоформы — по-разному. Изоформы ФЛС активизируются а-субъединицами в следующем порядке: ФЛС-р 1 > ФЛС-РЗ > ФЛС-р2, а ру-субъединицами в следующем: ФЛС-рЗ > ФЛС-р2 > ФЛС-р 1 [43].

8. ПКС также активирует фосфолипазу D (ФЖ>) [44, 247, 248,]. Механизм активации в настоящее время неясен. Известно только, что активация происходит не за счет фори-лирования, т.к. не зависит от АТФ и не уменьшается ингибиторами ПКС, которые блокируют каталитическую активность фермента [43, 46, 247]. Ниже предполагается, что активен комплекс «ПКС-ФЛО».

9. ФЛО, расщепляет фосфатидилхолин (ФХ) с образованием холина и фосфатидной кислоты (ФК) [43] (рис. 2.1.26).

10. ФК подвергается гидролизу с образованием ДАТ. ДАТ может либо превращаться в ФК под действием ДАГкиназы, либо расщепляться на моноацилглицерин и арахидоновую кислоту (АК) под действием ДАГлипазы (рис. 2.1.3). Таким образом, кинетика ДАТ носит бифазный характер: первый пик определяется ФЛС, второй — ФЛО [176]. Интересно, что ФК, образующаяся в результате действия ФЛС, участвует в ресинтезе ФИ, а ФК, образующаяся в результате действия ФЛО, превращается в ДАТ и в ресинтезе не участвует [249].

11. АК вызывает образование простагландинов, которые вызывают активацию протеин-киназы G (IIKG), последняя, в свою очередь, способствует превращению ДАТ в ФК (рис. 2.1.3).

12. ГТФ в комплексе с а-субъединицей медленно гидролизуется, вызывая диссоциацию а-субъединицы и ФЛС-Р и воссоединение аи Ру-субъединиц. При этом ФЛС-Р деакти-вируется. ПКС, фосфорилируя а-субъединицы, увеличивает скорость перехода ГТФв ГДФ (отрицательная обратная связь) [181]. ПКА и ПКС также ингибируют активность ФЛС-Р путем фосфорилирования сериновых остатков (Ser1105) и по другому механизму (пока неясно, какому) [186].

Прямое действие УФ-излучения вызывает активацию тирозинкиназ следующим образом.

172]:

1. Кванты УФ-излучения при непосредственном попадании в клеточную мембрану вызывают образование активных форм кислорода. (АФК).

2. АФК вызывают гидролиз фосфатазы тирозинкиназ, которая в норме дефосфорилирует рецепторы факторов роста. Это усиливает автофосфорилирование рецепторов.

Замедленный эффект УФИ на ПКС-зависимый сигнальный путь определяется УФиндуцированной стимуляцией синтеза ФР.

Рис. 2.1.3. Схема метаболизма диацилглицерина (ДАГ).

PIP2, РСН, СН, PLD — фосфатидилинозитол-дифосфат, фосфатидилхолин, холин, фосфолипаза DPAd и РАс — фосфатидная кислота, образованная в PLDи PLC-каскадахDAGd и DAGc — диацилглицерин, образованный в PLDи PLC-каскадахDGKДАГкиназаDGL — ДАГлипазаАА — арахидоновая кислотаМА — моноацилглицеринER — эндоплазматическая сетьPG — простагландиныGC — гуанилциклазаcGMPциклический гуанозинмонофосфатPKG — протеинкиназа GАТР — аденозинтрифосфатPC — фосфохолинСТР — цитидинтрифосфатCDP-CHцитидиндифосфат-холин.

2.1.2. Математическая модель.

Кинетические схемы предыдущего раздела являются основой математической модели. Каждой схеме соответствует система обыкновенных дифференциальных уравнений первого порядка, полученных по стандартной методике ферментативной кинетики [250]. Активация ПКС-зависимого сигнального пути в случаях присоединения факторов роста (ФР) или действия УФИ описывается аналогично, только для последнего случая добавляются уравнения ингибирования фосфатазы тирозинкиназы (ФТК). В первом случае управляющим параметром является скорость образования (прихода) факторов роста cOegf, во втором — интенсивность УФИ. При активации рецепторов, связанных с G-белками, управляющий параметр — скорость образования (прихода) соответствующего агониста pOcF Уравнения, описывающие ингибирование ФТК, имеют вид (рис. 2.1.1):

— ROI = w • UV — Mroi R01 dt.

— Ph = wTROI-Ph — щ-Ph dt (2.1.1).

— Ph" = wTPh" - w2-ROI-Phn dt p где UV — интенсивность УФ-излученияROI — концентрация АФКPhp и Pha — концентрации фосфатазы тирозинкиназы в пассивном и активном состоянияхjuroi — константа скорости ухода АФКw? — константы скоростей реакций.

Уравнения фосфорилирования для любых типов субстратов и ферментов, также как и ав-тофосфорилирования ПТК (рис. 2.1.1), записываются одинаково и из-за громоздкости приведены в Приложении (см. уравнения П2.1.1).

Химические реакции, определяющие ФЛС-каскад, происходят намного быстрее (1−2 мин), чем реакции ФЛО-каскада (2 ч), что обусловлено более медленной кинетикой фосфолипа-зы D. Поэтому мы можем воспользоваться квазистационарным приближением для быстрых процессов. Воспользовавшись моделью активации ПКС, предложенной авторами [230] и считая, что концентрация а-ГДФ"а-ГТФ, уравнение для факторов роста, а-субъединиц G-белка и выражения для активной формы фосфолипаз Су и CP запишем в следующем виде (рис. 2.1.2а):

GF =¦ p0GF + plGF (t) — (kGF + ?ugf)-GF — a-GTP = rg-GF — (hg-PKCa + rJj-a-GTP.

PLCfia =.

Ca/Kdd)2 (a-GTP/Kg)m m.

PLCya =.

Ca/Kdd)2+ 1 (a-GTP/Kg)m+.

Ca/Kdd)2 (PTKp (ROI)/Kp)m (Ca/Kdd)2 +1 (PTK p (ROI)/K p) m +1 m.

2.1.2) где: 8-{ехр{-а^) — ехр{-у^).

GF — концентрация факторов ростарОор — скорость стационарного синтеза ФРр1аЛ1) ~ феноменологическая функция, описывающая УФ-индуцированный синтез ФР- /иои — константа скорости разрушения ФРк<�зк — константа скорости реакции присоединения ФР к рецепторуа-ОТР — концентрация а-субъединиц в-б елкаРЬС/За и РЬСуа — доли активированных фосфолипаз р и уСа — концентрация кальция в цитоплазмеРТКр (Я01) — концентрация фосфорилированной протеинтирозинкиназыгё — константа скорости, определяющая скорость образования а-субъединицКм, Кг, Кр и ^ - константы диссоциации соответствующих реакций- ¡-г% - константа скорости перехода а-ОТР в а-ОВР, г, а — константа скорости реакции гидролизатипконстанты Хиллаа и уфеноменологические константы.

Т.к. для стационарного и УФ-индуцированного синтеза факторов роста характерна медленная динамика (несколько суток), то концентрация ФР не успевает измениться значительно за время, требуемое для прохождения реакций ФЛСи ФЛБ-каскадов. Следовательно, можно воспользоваться квазистационарным приближением и выражение для факторов роста записать в следующем виде:

Уравнения для активации ФЖ> и расщепления ФХ (рис. 2.1.26) записаны в Приложении (см. уравнения П2.1.2 и П2.1.3). Там же приведены уравнения для активации ПКС (рис. 2.1.4), протеинкиназы в и метаболизма ДАТ (рис. 2.1.3) (см. уравнения П2.1.4, П2.1.5, П2.1.6).

Считаем, что АТР=соШ, АОР=соп$Х, НзР04=сот и Н20=:сотХ, т.к. концентрация этих веществ в клетке велика и в процессе рассматриваемых реакций существенно не изменяется.

Уравнения, описывающие освобождение кальция из внутриклеточных хранилищ под действием ИФз, взяты из модели [226]. В этой модели введен «искусственный» управляющий.

P°GF.

Рис. 2.1.4. Схема активации ПКС.

РКСр и РКСа — активная и пассивная протеинкиназы С параметр ?3 (0</?<1), определяющий скорость образования ИФз (изменение концентрации активной ФЛС моделируется изменением р) и степень стимуляции кальциевого канала в клеточной мембране. В нашей модели стимуляция представляет собой феноменологическую запись активации ФЛС кальцием, а-ГТФ и ПТК [230]. Уравнения для Са и ИФз (рис. 2.1.5) записаны в Приложении (см. уравнения П2.1.7).

Представленная система дифференциальных уравнений имеет следующие интегралы движения:

РЮ0 = РШа + РЫ) р+Са РШр + РКС Са РЬОр,.

РКС0 =РКСа + РКСр +Са РКС +ОАв РКС +ОАО Са РКС +ААОАО РКС, ООК0 = ООКОАОс + ВСКОАС0 + ООК ОО10 = БАСОСЬ + БОЬ вС0 = вСа + вСр + £<гСа (2.1.3).

РКС 0 = РКОа + РКвр Рк0 = Ркр + Рка.

Т.к. фосфорилирование тирозинкиназы и активация ПКО — быстрые процессы, рассматриваем их в квазистационарном приближении. Используя интегралы движения и несложные преобразования, получим выражения для РЬа, РТКр, РКОа, ВОЬ и 1) ОК (см. Приложение (П2.1.8)).

Полученные выражения (П2.1.8) подставляем в уравнения для ДАТ и ФК. Используя интегралы для ФЛС и ПКС, выражаем пассивные формы этих ферментов. Процесс фосфорилирования тирозиназы протеинкиназой С можно записать аналогично П2.1.1 (см. Приложение, подраздел 2.1). В квазистационарном приближении получаем следующее выражение для фосфорилированной тирозиназы:

В (Г)2 + 4 ¦ А (0 • • к1 3(() ¦ (1 + Хт12).

2-А (г).

А (г) = Х12-[Х34-(1+Х24) + Х24 ¦ (1 + Хт34)] ¦ к! 3 О, МСШ) К34 ' [К42 ' О + Кт12) + К12 ¦ (1 + К42)]¦ %13, В (0 = [Хзг (1+Хт12)-Х12-[Х34-(1 + Х24)+Х24−0 + Хт34)1-к1з (*) + [К14-(1 + Кгп34) + К34. К42-(1+Кт12) + К12-(1 + К42)1×13> к13(г)=к1-к3-РКС (0, х1з=хгхз-РЬо.

X) V %-} туг у.

2.1.4) у А/ у /Ь—1 туI у лщ—— КУ~Т' к.

X] X] К1 к].

Кератиноцит.

Рис. 2.1.5. Схема активации кальциевых каналов.

УФ — ультрафиолетвБ — факторы ростаСа, Са^ - кальций в цитозоле и во внутриклеточном депо- 1Рз — инозитолтрифосфатР1Рг — фосфатидилинозитол-дифосфатКК — кальциевый каналУ5 — скорость фосфорилирования инозитолтрифосфата 3-киназойе — скорость метаболизма ИФз.

2.1.3. Результаты численного моделирования.

2.1.3.1. Методы решения.

Аналитические и численные расчеты проводились с использованием МаШсаё 2001. Т.к. система уравнений, описывающая процессы ПКС-зависимого сигнального пути, не сводится к полиному, количество положительных действительных корней (только они имеют физический смысл) стационарной системы уравнений нельзя найти аналитически, поэтому число стационаров определялось путем прогона начальных значений в широком диапазоне. Таким образом, было выяснено, что для данной модели существует только одно состояние равновесия — фокус. Найденные состояния равновесия проверялись на устойчивость стандартным способом — путем вычисления собственных значений якобиана в точке равновесия [251, 252, 253, 254]. Якобиан и собственные значения находились численно. Линии бифуркаций на параметрических портретах строились поточечно, точками бифуркаций считались точки, в которых пара собственных значений якобиана обращалась в ноль [255]. Аналитические и численные расчеты проводились с использованием встроенных функций и вычислительных процедур программы Майгсаё. Состояния равновесия искались одним из методов: квази-Ньютоновский, сопряженных градиентов, Левенберга-Макуорда, выбираемых автоматически встроенной вычислительной процедурой программы МаШсаё. Дифференциальные уравнения решались методом Рунге-Кутта 4-го порядка с автоматическим выбором шага.

2.1.3.2. Режимы, наблюдаемые в модели ПКС-зависимого сигнального пути при постоянных значениях параметров.

В нашей модели управляющими параметрами являются интенсивность УФИ и концентрация ФР. Из модели [226] и из нашей следует, что при незначительной и при сильной стимуляции колебания кальция отсутствуют. Уровень стимуляции модели определяется параметрами рОвор — стационарная концентрация ЕФР, рОор — стационарная концентрация других ФР, ЦУ — интенсивность УФ облучения и е — скорость метаболизма ИФз. В поведении модели ПКС-зависимого пути наблюдаются те же режимы, что и в модели осцилляции кальция [226].

Значения параметров и констант, используемых в модели ПКС-зависимого сигнального пути, приведены в Таблицах 2.1 и 2.2.

Устойчивое состояние равновесия и простые периодические осцилляции.

На рис. 2.1.66 представлен параметрический портрет, отражающий области устойчивого и неустойчивого равновесия. При переходе в область неустойчивого равновесия (например,.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В последние годы резко возрос интерес к исследованиям конституциональной и УФ-индуцированной пигментации. УФ-излучение нашло широкое применение в фототерапии кожных заболеваний, поэтому крайне важно понимание процессов, происходящих в эпидермисе под действием этого физического фактора. В этих исследованиях математическое моделирование может оказать существенную помощь, однако разработка математических моделей меланогенеза только начинается.

Меланогенез — сложный процесс, включающий множество взаимопересекающихся биохимических реакций на различных уровнях от молекулярного до организменного. Анализ мировой научной литературы позволил определить современное состояние знаний о меланогенезе, выявить проблемы, «созревшие» для математического моделирования, но еще не ставшие его объектом.

В диссертации представлен ряд моделей процессов на молекулярном, внутриклеточном уровнях и полуфеноменологическая модель меланогенеза в целом.

Для процессов на молекулярном уровне рассмотрены модели двух основных мембранно-связанных ПЕССи цАМФ-зависимых сигнальных путей, которые являются важной частью прямых и непрямых эффектов УФ-излучения на систему меланогенеза. Получены следующие результаты:

1. Все предложенные в литературе механизмы десенситизации ПКС-зависимого сигнального пути не дают полного подавления сигнала. Ресинтез ФИФ2 не только способствует возникновению бифазной динамики ДАГс, но и является необходимым и достаточным условием полной десенситизации ПКС-зависимого сигнального пути.

2. Механизм, предложенный в экспериментальных работах для объяснения бифазного отклика диацилглицерина на воздействие, определяемого разной временной динамикой концентраций активных форм фосфолипазы С (первый пик) и фосфолипазы Б (второй пик), подтвержден численным моделированием. Выдвинута и подтверждена численным моделированием гипотеза о существовании еще одного механизма бифазного отклика, связанного с ресинтезом субстрата фосфолипазы С. Бифазный отклик диацилглицерина может также быть суперпозицией колебаний низкой частоты, наблюдаемых на временном интервале, меньшем периода этих колебаний.

3. Подтверждено существование режимов сложных колебаний, обусловленных осцилля-циями кальция, включая удвоение периода, квазипериодичность, хаос, «ЬигБйгщ».

4. Для модели цАМФ-зависимого пути характерно существование одного или трех состояний равновесия, в зависимости от уровня гормона.

5. ПКА-индуцированная отрицательная обратная связь является необходимым и достаточным условием полной десенситизации цАМФ. Механизмы десенситизации рецепторов предназначены для подавления сигнала на уровне мембраны и при наличии положительных обратных связей оказываются неэффективными.

6. Существует область значений параметров (концентрации гормона (Н) и аденилатцик-лазы (Со), максимальные скорости фосфорилирования рецепторов киназами рецепторов, связанных с в-белком (А]), иПКА (?$)), в которой реализуется автоколебательный режим в модели цАМФ-зависимого сигнального пути.

7. Результаты численного моделирования ядерной части цАМФ-зависимого пути показывают существенную задержку отклика белков по сравнению с откликом РНК, что соответствует экспериментальным данным.

8. Конкуренция типов меланогенеза в отсутствие транспорта субстратов в меланосому будет определяться абсолютным значениями концентрации цистеина. В случае избытка тирозина наблюдается бифазная временная динамика синтеза ДОФА.

9. Характер динамики фосфорилированной тирозиназы и ДОФА-хрома повторяет динамику активной формы ПКС.

10. Стационарные значения концентраций тирозиназы и ПКС при переходе в область неустойчивого равновесия возрастают, это наводит на мысль о большей эффективности ферментов в колебательном режиме.

Для процессов на внутриклеточном уровне были рассмотрены модель синтеза меланина с учетом транспорта субстратов в меланосому и модель формирования распределения меланосом в меланоците.

Результаты численного моделирования показывают, что:

1. Получены необходимые и достаточные условия переключения с эуна феомеланоге-нез. Возможность переключения' полностью определяется характеристиками транспорта тирозина в меланосому и активностью тирозиназы.

2. С помощью численного моделирования определены области значений параметров, где, при наличии транспорта субстратов в меланосому, под действием стимулирующих факторов возможно переключение с феонаэумеланогенез.

3. Построена модель формирования распределения меланосом по возрастам и расстояниям от ядра меланоцита. Промоделировано УФ-индуцированное перераспределение меланосом в меланоците с использованием феноменологических функций, описывающих изменение синтеза меланосом.

4. Наибольший отклик на УФИ будет наблюдаться у премеланосом и меланосом, локализованных около ядра. Чем больше возраст меланосом и расстояние от ядра, тем менее выражено изменение плотности. Подавление экспрессии динеина вызывает увеличение конвективной скорости и отток меланосом от ядра. В диссертации представлена также полуфеноменологическая модель меланогенеза, включающая все уровни регуляции. Получены следующие результаты:

1. Меланогенез является нелинейной системой с отрицательной обратной связью, заключающейся в образовании меланинового экрана.

2. Промоделированы отклики системы меланогенеза на единичное и многократное УФ облучение. Полученная временная динамика модели хорошо согласуется с экспериментом.

3. При многократном УФ облучении наблюдается бифазный отклик системы меланогенеза, обусловленный разной временной динамикой степени меланизации, меланосом и меланоцитов.

Структура большинства сигнальных путей такова, что сигнал вызывает резкое увеличение концентраций и активности вторичных мессенджеров, определяющих отклик клетки на воздействие, с параллельной выработкой веществ, участвующих в отрицательных обратных связях и подавляющих этот сигнал. Полное подавление сигнала и даже подавление до более низкого уровня по сравнению с начальным удалось смоделировать как в системе ПКС-зависимого, так и цАМФ-зависимого сигнальных путей.

Явление десенситизации цАМФ-зависимого сигнального пути в системе меланогенеза проявляет себя в колоколообразной динамике концентрации белка тирозиназы при увеличении уровня гормона. Подобная динамика подтверждается многочисленными экспериментами. Однако, в представленной здесь модели учет положительной обратной связи (синтез новых рецепторов) приводит к выходу системы на новое равновесное состояние без десенситизации. Этот результат наводит на мысль, что механизмы десенситизации рецепторов предназначены для подавления сигнала на уровне мембраны и при наличии положительных обратных связей оказываются неэффективными. Очевидно, существуют другие внутриклеточные отрицательные обратные связи, подавляющие синтез рецепторов. Известно, что ПКА активизирует ПКС, правда, неясно каким образом, но это еще одна петля отрицательной обратной связи. Возможно, также происходит активация репрес-соров генов или фосфатазы, дефосфорилирующей CREBP.

Результаты численного моделирования показывают, что характер динамики фосфорили-рованной тирозиназы будет повторять динамику активированной ПКС. И, если ПКС под действием стимуляции переходит в режим простых или сложных осцилляций, то уровень фосфорилированной тирозиназы тоже будет осциллировать во времени. Но динамика тирозиназы может быть существенно иной в том случае, если фосфорилирование необратимо или время пребывания тирозиназы в этом состоянии превышает период осцилляций. Вероятно, в этом случае будет наблюдаться ситуация, подобная активации ферментов кальцием: при малой частоте осцилляций активной формы ПКС тирозиназа также будет осциллировать, при увеличении частоты — уровень фосфорилированной тирозиназы будет расти до достижения нового равновесного состояния. Что при этом будет происходить с синтезом меланина в меланосоме? В случае осцилляций уровня тирозиназы наблюдение колебаний концентрации меланина представляется маловероятным, т.к. в клетке существуют меланосомы на разной стадии развития. Здесь, возможно, подобно ситуации с ос-цилляциями кальция в культуре клеток, будет наблюдаться увеличение концентрации меланина. В случае бифазного отклика временная динамика активности тирозиназы и синтеза меланина в меланосоме также будет иметь два пика, но в клетке, а тем более в ткани, изменение этих величин будет отражать только замедленный второй пик, что подтверждается экспериментами.

Мы полагаем также, что автоколебания цАМФ (если они существуют) не будут вызывать осцилляции белка тирозиназы. Обусловлено это тем, что скорость мембранных процессов намного больше скорости синтеза белка. Вероятно, в этом случае частота возможных осцилляций CREBp будет такова, что активные сайты генов будут реагировать на эти колебания либо как на флуктуации (если амплитуда осцилляций мала), либо как на увеличение средней концентрации соответствующего транскрипционного фактора. Абсолютная концентрация феомеланина при отсутствии и наличии транспорта субстратов в меланосому остается доминантной, переключение с феона эумеланогенез проявляется в более интенсивном потемнении меланосомы и эпидермиса в целом. В условиях УФИ потемнение кожи будет означать уменьшение чувствительности клеток эпидермиса и нижележащих слоев к дальнейшему облучению. Учитывая также многочисленные подтверждения меньшей токсичности эумеланина по сравнению с феомеланином, вполне возможно предположить, что переключение на эумеланогенез может служить защитным механизмом против разрушительного действия активных форм кислорода на меланосомаль-ные структуры, в особенности мембрану.

Представленные в диссертации модели не только хорошо согласуются с экспериментальными данными, но и являются основой для постановки новых задач, нуждающихся в экспериментальных исследованиях, решения которых, возможно, будут способствовать более глубокому пониманию биорегуляторных процессов меланогенеза и других биологических систем.

Показать весь текст

Список литературы

  1. А.Б. Биофизика. В 2-х кн. Кн. 1. Теоретическая биофизика. М.: Наука, 1987. 319с.
  2. В.И., Михайлов И. Н. Ультраструктура меланоцитов и премеланосом эпидермиса человека в процессе меланогенеза. // Изв. АН. СССР. Сер. биол., 1979. № 2. С. 265−270.
  3. В.И., Михайлов И. Н. Влияние солнечной инсоляции на структуру клеток эпидермиса // Изв. АН. СССР. Сер. биол., 1984. № 2. С. 250−258.
  4. Mishima Y. New era of cell re-discovery led to the control of melanogenesis/melanoma: A scientific journey into terra incognita/1 Pigment Cell Res., 2001. Vol. 14. P. 47−70.
  5. Prota G. Melanins, melanogenesis and melanocytes: looking at their functional significance from the chemist’s viewpoint // Pigment Cell Res., 2000. Vol. 13. P. 283−293.
  6. Prota G. Resent advances in the chemistry of melanogenesis in mammals// J. Invest. Dermatol., 1980. Vol. 75. P. 122−127.
  7. К.А. Действие УФ радиации на клетку. Л.: Наука, 1967. 145 с.
  8. Meyskens P.L., Jr., Багтег P., Pruehauf J.P. Redox regulation in human melanocytes and melanoma // Pigment Cell Res., 2001. Vol. 14. P. 148−154.
  9. A Standardized Protocol for Assessing Regulators of Pigmentation / Virador V.M., Kobayashi N., Matsunaga J., Hearing V.J. // Analyt. Biochem., 1999. Vol. 270. P. 207−219.
  10. Молекулярные механизмы биологического действия оптического излучения / Под ред. Рубина А. Б. М.: Наука, 1988. 231 с.
  11. А.Ю. Математическая модель меланогенеза, индуцированного УФА-излучением в эпидермисе // Проблемы оптической физики. Материалы молодежной научной Школы по оптике, лазерной физике и оптоэлектронике, 1997. С. 160−162.
  12. Stolnitz M.M., Baskakov P.V., Peshkova AYu. The cooperative response of keratinocytes and melanocytes on UV-radiation at PUVA-therapy //Proc. SPIE, 1999. Vol. 3726. P. 584−589.
  13. Stolnitz M.M., Peshkova A.Yu. Mathematical model of epidermal melanin content control for PUVA therapy seances // Proc. SPIE, 2000. Vol. 4001. P. 418−425.
  14. Optical properties of melanin in the skin and skin-like phantoms / Bashkatov A.N., Genina E.A., Kochubey V.I., Stolnitz M.M., Bashkatova T. A, Novikova O.V., Peshkova A.Yu., Tuchin V.V. // Proc. SPIE, 2000. Vol. 4162. P. 194−200.
  15. Stolnitz M.M., Peshkova A.Yu. Mathematical model of UV-induced eu- and pheomelano-genesis in epidermis // Abstracts of 8th International Conference on LALS, (Токио, Япония, 13−18 августа 2000 г.).
  16. Stolnitz М.М., Peshkova A.Yu. Mathematical model of UVA-induced melanogenesis in fu-rocoumarin-sensitized epidermis // Abstracts of OSA Spring Topical Meetings, (Орландо, Флорида, США, 8−11 марта 1998 г.).
  17. Stolnitz М.М., Peshkova A.Yu. Mathematical model of UVA-induced melanin screen // Тезисы XVI Международной конференции по когерентной и нелинейной оптике ICONO'98 (Москва, 29 июня 3 июля 1998 г.).
  18. Stolnitz М.М., Peshkova A.Yu. Tyrosinase kinetics in epidermal melanocytes: analysis of DAG-PKC-dependent signaling pathway // Proc. SPIE, 2001. Vol. 4241. P. 303−308.
  19. Stolnitz M.M., Peshkova A.Yu. UV-induced signal transduction in epidermal cells: from surface receptors to protein kinase C. A mathematical model. In Proc. of XVII International Conference on Coherent and Nonlinear Optics ICONO 2001 (в печати).
  20. Stolnitz M.M., Peshkova A.YU. Mathematical model of cAMP-dependent signaling pathway in constitutive and UV-induced melanogenesis // Proc. SPIE, 2000 (в печати).
  21. M.M., Пешкова А. Ю. Математическая модель меланинового экрана, образующегося под действием УФ-излучения // Известия ВУЗов. Сер. Прикладная нелинейная динамика, Изд-во Сарат. ун-та, Саратов, 2001. Т. 9. № 3. С. 73−84.
  22. Jimbow К., Fitzpatrick Т.В., Wick M.W. Biochemistry and Physiology of Melanin Pigmentation // Physiology, biochemistry and molecular biology of the skin. 2-nd Edition, N.Y., Oxford University Press, 1991. P. 873−909.
  23. Jimbow K., Fitzpatrick T.B., Wick M.W. Biology and function of epidermis and appendages. N.Y., Oxford University Press, 1995. P. 261−289.
  24. Kollias N. New trends in photobiology. Photoprotection by melanin // J. Photochem. Photo-biol. B: Biol., 1991. Vol. 9. P. 135−160.
  25. Mackintosh J. A. The antimicrobial properties of melanocytes, melanosomes and melanin and the evolution of black skin// J. Theor. Biol., 2001. Vol. 211. P. 101−113.
  26. Marks M.S., Seabra M.C. The melanosome: membrane dynamics in black and white // Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2001. Vol. 2. P. 738−748.
  27. Hirokawa N. Kinesin and dynein superfamily proteins and the mechanism of organelle transport// Science, 1998. Vol. 279. P. 519−26.
  28. В.И. Молекулярные механизмы внутриклеточной подвижности // Усп. биол. химии, 1989. Т. 30. С. 25−45.
  29. Westbroek W, Lambert J., Naeyaert J.M. The Dilute locus and Griscelli syndrome: Gateways towards a better understanding of melanosome transport // Pigment Cell Res., 2001. Vol. 14. P. 320−327.
  30. Brilliant M.H. The mouse p (pink-eyed dilution) and human P genes, oculocutaneous albinism type 2 (OCA2), and melanosomal pH // Pigment Cell Res., 2001. Vol. 14. P. 86−93.
  31. Hach P., Borovansky J., Vedralova E. Melanosome a sophistical organelle // Sbornik lekarsky, 1993. Vol. 94. P. 113−123.
  32. Барабой В. А Структура, биосинтез меланинов, их биологическая роль и перспективы применения // Успехи современной биологии, 2001. Т. 121. С. 36−46.
  33. Sarna Т., Swartz Н.М. The physical properties of melanins // The Pigmentary System. Oxford University Press, 1988.
  34. Pavel S. Dynamics of melanogenesis intermediates // J. Invest. Dermatol., 1993. Vol. 100. P. 162S-165S.
  35. Prota G. Regulatory mechanisms of melanogenesis: beyond the tyrosinase concept // J. Invest. Dermatol, 1993. Vol. 100. P. 156S-161S.
  36. Hearing V.J., Tsukamoto K. Enzymatic control of pigmentation in mammals // FASEB J., 1991. Vol. 5. P. 2902−2909.
  37. Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation / Gilchrest B.A., Park H. Y, Eller M.S., YaarM. //Photochem. Photobiol, 1996. Vol. 63. P. 1−10.
  38. Schwarz T. UV light affects cell membrane and cytoplasmic targets // J. Photochem. Photobiol. B, 1998. Vol. 44. P. 91−96.
  39. UV-induced signal transduction / Bender K., Blattner C, Knebel A, Iordanov M, Herrlich P., Rahmsdorf H.J. //Photochem. Photobiol. B, 1997. Vol. 37. P. 1−17.
  40. Busca R, Ballotti R. Cyclic AMP a key messenger in the regulation of skin pigmentation // Pigment Cell Res, 2000. Vol. 13. P. 60−69.
  41. Biology of phosphoinositides // Ed. by S. Cockcroft: Oxford University Press, 2000. 350 p.
  42. Exton J.H. Phospholipase D // Biochim. Biophys. Acta, 1998. Vol. 1436. P. 105−115.
  43. Exton J.H. Phospholipase D: Enzymology, mechanisms of regulation, and function//Physiol. Rev, 1997. Vol. 77. P. 303−320.
  44. Phospholipase D: molecular and cell biology of a novel gene family / Liscovitch M., Czarny M, Fiucci G, Tang X. // Biochem. J. 2000. Vol. 345. P. 401−415.
  45. Cockcroft S. Signaling roles of mammalian phospholipase D1 and D2 // Cell. Mol. Life Sci., 2001. Vol. 58. P. 1674−1687.
  46. Abdel-Malek Z. A. Melanocortin receptors: their functions and regulation by physiological agonists and antagonists // Cell. Mol. Life Sci., 2001. Vol. 58. P. 434−441.
  47. Lefkowitz R. J. G Protein-coupled Receptors // J. Biol. Chem., 1998. Vol. 273, P. 1 867 718 680.
  48. Shridhar R.K., Raja B.K.K., Gupta P.D. Keratins and Skin Disorders // Cell Biology Int., 1996. Vol. 20. P. 261−274.
  49. Кожа (строение, функция, общая патология и терапия) / Под ред. Чернуха A.M., Фролова Е. П. М: Медицина, 1982. 336 с.
  50. The underwhite (uw) locus acts autonomously and reduces the production of melanin / Lehman A.L., Silvers W.K., Puri N., Wakamatsu K., Ito S. and Brilliant M.H. II J. Invest. Dermatol., 2000. Vol. 115. P. 601−606.
  51. Hearing V.J. Biochemical control of melanogenesis and melanosomal organization // J. Invest. Dermatol. Symp. Proc., 1999. Vol. 4. P. 24−28.
  52. KIT Expression Reveals a Population of Precursor Melanocytes in Human Skin / Grichnik J.M., Ali W.N., Burch J.A., Byers J.D., Garcia C.A., Clark R.E., Shea C.R. II J. Invest. Dermatol., 1996. Vol. 106. P. 967−971.
  53. В.И., Михайлов И. Н. Строение эпидермиса кожи людей различных рас (свето-электронно-микроскопическое исследование) // Изв. АН. СССР. Сер. биол., 1988. № 4. С. 517−523.
  54. Rosdahl I.K., Szabo G. Mitotic activity of epidermal melanocytes in UV-irradiated mouse skin// J. Invest. Dermatol., 1978. Vol. 70. P. 143−148.
  55. Slominsky A., Paus R., SchadendorfD. Melanocytes as «sensory» and regulatory cells in the epidermis //J. Theor. Biol, 1993. Vol. 164. P. 103−120.
  56. Microphthalmia Gene Product as a Signal Transducer in cAMP-induced Differentiation of Melanocytes / Bertolotto C, Abbe P., Hemesath T.J., Bille K, Fisher D.E., Ortonne J.-P, Bal-lottiR. //J. Cell Biol., 1998. Vol. 142. P. 827−835.
  57. Modulation of murine melanocyte function in vitro by agouti signal protein / Sakai C., 011-mann M, Kobayashi Т., Abdel-Malek Z, Muller J., Vieira W. D, Imokawa G., Barsh G. S, Hearing V.J. //EMBO J, 1997. Vol. 16. P. 3544−3552.
  58. Maeda K., Naganuma M. Melanocyte-stimulating properties of secretory phospholipase A2 // Photochem. Photobiol., 1997. Vol. 65. P. 145−149.
  59. Melanocyte mitogens induce both melanocyte chemokinesis and chemotaxis / Norikawa T., Norris D.A., Yohn J.J., Zekman T., Travers J.B., Morelli J.G. //J. Invest. Dermatol., 1995. Vol. 104. P. 256−259.
  60. Tronnier M., Rasheed A. Relationship between keratinocyte proliferative activity, HMB-45 reactivity, and the presence of suprabasal melanocytes in acral nevi // Arch. Dermatol. Res., 1998. Vol. 290. P. 167−170.
  61. Archambault M., Yaar M., Gilchrest B.A. Keratinocytes and fibroblasts in a human skin equivalent model enhance melanocyte survival and melanin synthesis after ultraviolet irradiation //J. Invest. Dermatol., 1995. Vol. 104. P. 859−867.
  62. Imokawa G., Motegi I. Skin organ culture model for examining epidermal melanization // J. Invest. Dermatol., 1993. Vol. 100. P. 47−54.
  63. Basic fibroblast growth factor promotes melanin synthesis by melanocytes / Puri N., Weel M.B., Wit F.S., Asghar S.S., Das P.K., Ramaiah A., Westerhof W. // Arch. Dermatol. Res., 1996. Vol. 288. P. 633−635.
  64. Hara M., Yara M., Gilchrest B.A. Endothelin-1 of keratinocyte origin is a mediator of melanocyte dendricity// J. Invest. Dermatol., 1995. Vol. 105. P. 744−748.
  65. Orlow S.J. Melanosomes are specialized members of the lysosomal lineage of organelles // J. Invest. Dermatol., 1995. Vol. 105. P. 3−7.
  66. Melanin pigments and melanosomal proteins as differentiation markers unique to normal and neoplastic melanocytes / Jimbow K., Lee S.K., King M.G., Hara H., Chen H., Dakour J., Ma-rusyk H. // J. Invest. Dermatol., 1993. Vol. 100. P. 259S-268S.
  67. Inazu M., Mishima Y. Detection of eumelanogenic and pheomelanogenic melanosomes in the same normal human melanocyte // J. Invest. Dermatol., 1993. Vol. 100. P. 172S-175S.
  68. Pheomelanin as well as eumelanin is present in human epidermis / Thody A.J., Higgins E.M., Wakamatsu K., Ito S., Burchill S.A., Marks J.M. // J. Invest. Dermatol., 1991. Vol. 97. P. 340 344.
  69. Puri N., Gardner J.M., Brilliant M.H. Aberrant pH of melanosomes in pink-eyed dilution (p) mutant melanocytes 11 J. Invest. Dermatol., 2000. Vol. 115. P. 607−613.
  70. Hormonal regulation of melanogenesis in mouse melanoma and in human melanocytes / Fuller B.B., Rungta D., Iozumi K., Hoganson G.E., Corn T.D., Cao Vu. K., Ramadan S.T., Owens K.C. //Ann. N. Y. Acad. Sci., 1993. Vol. 680. P. 302−319.
  71. Mermall V., Post P.L., Mooseker M.S. Unconventional myosins in cell movement, membrane traffic, and signal transduction // Science, 1998. Vol. 279. P. 527−533.
  72. Visualization of melanosomes dynamics within wild-type and dilute melanocytes suggests a paradigm for myosin V function in vivo / Wu X., Bowers B., Rao K., Wei Q., Hammer III J.A. // J. Cell Biol., 1998. Vol. 143. P. 1899−1918.
  73. Wu X., Hammer III J.A. Making Sense of Melanosome Dynamics in Mouse Melanocytes // Pigment Cell Res., 2000. Vol. 13. P. 241−247.
  74. Role of cytoplasmic dynein in melanosome transport in human melanocytes / Byers H.R., Yaar M., Eller M.S., Jalbert N.L., GilchrestB.A. II J. Invest. Dermatol., 2000. Vol. 114. P. 990 997.
  75. Kinesin participates melanosomal movement along melanocyte dendrites / Hara M., Yaar M., Byers H.R., Goukassian D., Fine R.E., Gonsavles J., Gilchrest B.A. // J. Invest. Dermatol., 2000. Vol. 114. P. 438−443.
  76. Vale R.D., Reese T.S., Sheetz M.P. Identification of a novel force-generating protein, kinesin, involved in microtubule-based motility // Cell, 1985. Vol. 42. P. 39−50.
  77. Cohn S.A., Ingold A.L., Scholey J.M. Correlation between the ATPase and microtubule translocating activities of sea urchin egg kinesin // Nature, 1987. Vol. 328. P. 160−163.
  78. Saxton W.M., Porter M.E., Cohn S.A., Scholey J. M, Raff E. C, Mcintosh J.R. Drosophila kinesin: characterization of microtubule motility and ATPase // Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 1988. Vol. 85. P. 1109−1113.
  79. Vallee B. R, Wall J.S., PaschatB.M., Shpetner Y.S. Microtubule-associated protein 1C from brain is two-headed cytosolic dynein//Nature, 1988. Vol. 332. P. 561−563.
  80. Vale R. D, Toyoshima Y.Y. Rotation and translocation of microtubules in vitro induced by dyneins from Tetrahymena cilia // Cell, 1988. Vol. 52. P. 459−469.
  81. Scott G, Zhao Q. Rab3a and SNARE proteins: Potential regulators of melanosome movement // J. Invest. Dermatol., 2001. Vol. 116. P. 296−304.
  82. Topol B. M, Haimes H. B, Dubertret L, Bell E. Transfer of melanosomes in a skin equivalent model in vitro // J. Invest. Dermatol, 1986. Vol. 87. P. 642−647.
  83. Inhibition of melanosome transfer results skin lightening / Seiberg M., Paine C, Sharlow E, Andrade-Gordon P, Costanzo M, Eisinger M., Shapiro S.S. // J. Invest. Dermatol, 2000. Vol. 115. P. 162−167.
  84. Photoprotection by furocoumarin-induced melanogenesis against DNA photodamage in mouse epidermis in vivo /Kinley J. S, Brunborg G, Moan J., Young A.R. // Photochem. Photo-biol, 1997. Vol. 65. P. 486−491.
  85. Jacques S.L., Glickman R. D, Schwartz J.A. Internal absorption coefficient and threshold for pulsed laser disruption of melanosomes isolated from retinal pigment epithelium // Proc. SPIE, 1996. Vol. 2681. P. 468−477.
  86. Ю.А., Потапенко А. Я. Физико-химические основы фотобиологических процессов. М.: Высшая школа, 1989. 198 с.
  87. Potterf S.В., Hearing V.J. Tyrosine transport into melanosomes is increased following stimulation of melanocyte differentiation // Biochem. Biophys. Res. Com., 1998. Vol. 248. P. 795 800.
  88. Schallreuter K.U., Wood J.M. The importance of L-phenylalanine transport and its autocrine turnover to L-tyrosine for melanogenesis in human epidermal melanocytes // Biochem. Biophys. Res. Comm., 1999. Vol. 262. P. 423−428.
  89. Pteridines in the control of pigmentation / Schallreuter K.U., Schulz-Douglas V., Bunz A., Beazley W., Corner K. // J. Invest. Dermatol., 1997. Vol. 109. P. 31−35.
  90. Cysteine deprivation promotes eumelanogenesis in human melanoma cells / Marmol V., Ito S., Bouchard В., Libert A., Wakamatsu K., Ghanem G., Solano F. // J. Invest. Dermatol., 2000. Vol. 107. P. 698−702.
  91. Cysteine transport in melanosomes from murine melanocytes / Potterf S.B., Virador V., Wakamatsu K., Furumura M., Santis C., Ito S., Hearing V.J. // Pigment Cell Res., 1999. Vol. 12. P. 4−12.
  92. Riley P.A. Mechanistic aspects of the control of tyrosinase activity // Pigment Cell Res., 1993. Vol. 6. P. 182−185.
  93. Polymerization of 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid to melanin by the pmel 17/silver locus protein / Chakraborty A.K., Piatt J.T., Kim K.K., Kwon B.S., Bennett D.C., Pawelek J.M. //Eur. J. Biochem., 1996. Vol. 236. P. 180−188.
  94. Benathan M., Labidi F. Cysteine-dependent 5-S-cysteinyldopa formation and its regulation by glutathione in normal epidermal melanocytes // Arch. Dermatol. Res., 1996. Vol. 288. P. 697−702.
  95. Combined chemical and electron microscopic studies of pheomelanosomes in human red hair / Jimbow K., Ishida O, Ito S, Hori Y, Witkop C.J. Jr, King R.A. II J. Invest. Dermatol., 1983. Vol. 81. P. 506−511.
  96. Nle4PPhe4 -a-melanocyte stimulating hormone increases the eumelanin/phaeomelanin ratio in cultured human melanocytes / Hunt C, Kyne S., Wakamatsu K, Ito S., Thody A.J. // J. Invest. Dermatol., 1995. Vol. 104. P. 83−85.
  97. Modulation of melanogenic protein expression during the switch from eu- to pheomelano-genesis / Kobayashi T, Vieira W. D, Potterf B, Sakai C, Imokawa G., Hearing V.J. // J. Cell Sci., 1995. Vol. 108. P. 2301−2309.
  98. Land E. J, Riley P. A. Spontaneous redox reactions of dopaquinone and the balance between the eumelanic and phaeomelanic pathways //Pigment Cell Res., 2000. Vol. 13. P. 273−277.
  99. Variations in melanin formation by cultured melanocytes from different skin types / Smit N.P.M, Kolb R.M., Lentjes W. M, Noz K. C, Meulen H, Koerten H. K, Vermeer B, Pavel S. // Arch. Dermatol. Res, 1998. Vol. 290. P. 342−349.
  100. Eumelanin and phaeomelanin contents of human epidermis and cultured melanocytes / Hunt G, Kyne S., Ito S., Wakamatsu K., Todd C, Thody A.J. II Pigment Cell Res, 1995. Vol. 8. P. 202−208.
  101. Regulation of the final phase of mammalian melanogenesis / Aroca P, Colano F., Salinas C, Garcia-Borron J. C, Lozano J.A. //Eur. J. Biochem, 1992. Vol. 208. P. 155−163.
  102. Regulatory factors of pheo- and eumelanogenesis in melanogenic compartments / Jimbow K, AlenaF, Dixon W., Hara H. // Pigment Cell Res, 1992. Suppl. 2. P. 36−42.
  103. Inhibition of melanin synthesis by cystamine in human melanoma cells / Qiu L., Parsons P.G., SturmR.A., Gardiner B., Tonks I., Kay G., Parsons P.G. //J. Invest. Dermatol., 2000. Vol. 114. P. 21−27.
  104. Chemical and Spectroscopic Studies of the Binuclear Copper Active Site of Neurospora Tyrosinase: Comparison to Hemocyanins / Himmelwright R.S., Eickman N.C., LuBien C.D., LerchK, Solomon E.I. // J. Am. Chem. Soc., 1980. Vol. 102. P. 7339−7344.
  105. Ros J.R., Rodriguez-Lopez J.N., Garcia-Canovas F. Tyrosinase: kinetic analysis of the transient phase and the steady state // Biochim. Biophys. Acta, 1994. Vol. 1204. P. 33−42.
  106. Rungta D., Corn T.D., Fuller B.B. Regulation of tyrosinase mRNA in mouse melanoma cells by a-melanocyte-stimulating hormone// J. Invest. Dermatol., 1996. Vol. 107. P. 689−693.
  107. Translation rate of human tyrosinase determines its N-linked glycosylation level / Ujvari A., Aron R., Eisenhaure T., Cheng E., Parag H.A., Smicun Y., Halaban R., Hebert D.N. // J. Biol. Chem., 2001. Vol. 276. P. 5924−5931.
  108. Subcellular distribution of tyrosinase and tyrosinase-related protein-1: Implications for melanosomal biogenesis / Orlow S.J., Boissy R.E., Moran D.J., Pifko-Hirst S. // J. Invest. Dermatol., 1993. Vol. 100. P. 55−64.
  109. Role of gene expression and protein synthesis of tyrosinase, TRP-1, Lamp-1 and CD63 in UVB-induced melanogenesis in human melanomas / Hara H., Lee M.H., Chen H., Luo D., Jim-bow K. // J. Invest. Dermatol., 1994. Vol. 102. P. 495−500.
  110. Valverde P., Manning P., McNeil C.J., Thody A.J. Activation of tyrosinase reduces the cytotoxic effects of the superoxide anion in B16 mouse melanoma cells // Pigment Cell Res., 1996. Vol. 9. P. 77−84.
  111. Shibata T., Prota G., Mishima Y. Non-melanosomal regulatory factors in melanogenesis // J. Invest. Dermatol., 1993. Vol. 100. P. 274S-280S.
  112. Melanogenesis in cultured melanocytes can be substantially influenced by L-tyrosine and L-cysteine / Smit N.P., Meulen H., Koerten H.K., Kolb R.M., Mommaas A.M., Lentjes E.G., Pavel S. //J. Invest. Dermatol., 1997. Vol. 109. P. 796−800.
  113. Benathan M. Opposite regulation of tyrosinase and glutathione peroxidase by intracellular thiols in human melanoma cells // Arch. Dermatol. Res., 1997. Vol. 289. P. 341−346.
  114. Isolation of a unique melanogenic inhibitor from human skin xenografts: Initial in vitro and in vivo characterization / Farooqui J.Z., Robb E., Boyce S T., Warden G.D., Nordlund J.J. // J. Invest. Dermatol., 1995. Vol. 104. P. 739−743.
  115. Protein kinase C-(B activates tyrosinase by phosphorylating serine residues in its cytoplasmic domain / Park H., Perez J.M., Laursen R., Hara M., Gilchrest B.A. // J. Biol. Chem., 1999. Vol. 274. P. 16 470−16 478.
  116. Burchill S.A., Virden R., Thody A.J. Regulation of tyrosinase synthesis and its processing in the hair follicular melanocytes of the mouse during eumelanogenesis and phaeomelanogenesis //J. Invest. Dermatol., 1989. Vol. 93. P. 236−240.
  117. Sasaki M., Horikoshi T., Uchiwa H., Miyachi Y. Up-regulation of Tyrosinase Gene by Nitric Oxide in Human Melanocytes//Pigment Cell Res., 2000. Vol. 13. P. 248−252.
  118. Possible involvement of ERK ½ in UVA-induced melanogenesis in cultured normal human epidermal melanocytes / Yanase H., Ando H, Horikawa M., Watanabe M., Mori T., Ma-tsudaN. // Pigment Cell Res., 2001. Vol. 14. P. 103−109.
  119. Pax3 and regulation of the melanocyte-specific tyrosinase-related protein-1 promoter / Galibert M., Yavuzer U., Dexter T.J., Goding C.R. // J. Biol. Chem., 1999. Vol. 274. P. 2 689 426 900.
  120. Fang D., Kute Т., Setaluri V. Regulation of tyrosinase-related protein-2 (TYRP2) in human melanocytes: relationship to growth and morphology // Pigment Cell Res., 2001. Vol. 14. P. 132−139.
  121. Hornyak T.J., Hayes DJ, Ziff E.B. Cell-density-dependent regulation of expression and glycosylation dopachrome tautomerase/tyrosinase-related protein 2 // J. Invest. Dermatol., 2000. Vol. 115. P. 106−112.
  122. Shea C. R, Parrish J.A. Nonionizing Radiation and the Skin// Physiology, biochemistry and molecular biology of the skin. 2-nd Edition, N.Y., Oxford University Press, 1991. P. 910−927.
  123. B.B. Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1998. 384 с.
  124. Diffey B.L. A mathematical model for ultraviolet optics in skin // Phys. Med. Biol., 1983. Vol. 28. P. 647−657.
  125. Dose-response of chronic ultraviolet exposure on epidermal forward scattering-absorption in SK-1 hairless mouse skin / Menter J.M., Agin P.P., Sayre R.M., Willis I. // Photochem. Photobiol., 1992. Vol. 55. P. 705−712.
  126. A comparison of the melanocyte response to narrow band UVA and UVB exposure in vivo / Rosen C.F., Seki Y., Farinelli W., Stern R.S., Fitzpatrick T.B., Pathak M.A., Gange R.W. // J. Invest. Dermatol., 1987. Vol. 88. P. 774−779.
  127. Kollias N. The spectroscopy of human melanin pigmentation // Melanin: Its role in human photoprotection. Valdenmar Publishing Co., Overland Park, KS, 1995. P. 31−38.
  128. An ultraviolet radiation action spectrum for immediate pigment darkening / Irwin C., Barnes A., VeresD., Kaidbey K. //Photochem. Photobiol., 1993. Vol. 57. P. 504−507.
  129. Kipp C., Lewis E.J., Young A. R Furocoumarin-induced epidermal melanogenesis does not protect against skin photocarcinogenesis in hairless mice // Photochem. Photobiol., 1998. Vol. 67. P. 126−132.
  130. Kollias N. Melanin and non-melanin photoprotection // Melanin: Its role in human photoprotection. Valdenmar Publishing Co, Overland Park, KS, 1995. P. 233−237.
  131. The UV action spectra for the clone-forming ability of cultured human melanocytes and keratinocytes / Leeuw S. M, Janssen S, Simons J. W, Lohman P. H, Vermeer B. J, Schothorst A. A. //Photochem. Photobiol, 1994. Vol. 59. P. 430−436.
  132. Tronnier M, Smolle J, Wolff H.H. Ultraviolet irradiation induces acute changes in melanocytic nevi//J. Invest. Dermatol, 1995. Vol. 104. P. 475−478.
  133. Li W, Hill H.Z. Induced melanin reduces mutations and cell killing in mouse melanoma // Photochem. Photobiol, 1997. Vol. 65. P. 480185.
  134. Dopachrome tautomerase decreases the binding of indolic melanogenesis intermediates to proteins / Salinas C, Carcia-Borron J. C, Solano F, Lozano J.A. // Biochim. Biophys. Acta, 1994. Vol. 1204. P. 53−60.
  135. Kvam E, Tyrrell R.M. The role of melanin in the induction of oxidative DNA base damage by ultraviolet a irradiation of DNA or melanoma cells // J. Invest. Dermatol, 1999. Vol. 113. P. 209−213.
  136. Bech-Thomsen H, Wulf C. Photoprotection due to pigmentation and epidermal thickness after repeated exposure to ultraviolet light and psoralen plus ultraviolet A therapy // Photoderma-tol. Photoimmunol. Photomed, 1996. Vol. 11. P. 213−218.
  137. Radical production during tyrosinase reaction, dopa-melanin formation, and photoirradiation of dopa-melanin / Tomita Y, Hariu A, Kato C, Seiji M. // J. Invest. Dermatol, 1984. Vol. 82. P. 573−576.
  138. Photochemistry of 5-S-cysteinyldopa / Costantini C, d’Iscia M, Palumba A, Prota G. // Photochem. Photobiol, 1994. Vol. 60. P. 33−37.
  139. Kollias N, Baqer A.H. The role of human melanin in providing photoprotection from solar mid-ultraviolet radiation (280−320 nm) // J. Soc. Cosmet. Chem, 1988. Vol. 39. P. 347−354.
  140. UV activates growth factor receptors via reactive oxygen intermediates / Huang R, Wu J, Wan Y, Adamson E.D. // J. Cell Biol, 1996. Vol. 133. P. 211−220.
  141. Expression of nitric oxide synthase III (eNOS) mRNA by human skin cells: melanocytes but not keratinocytes express eNOS mRNA / Jackson M, Frame F, Weller R, McKenzie R.C. // Arch. Dermatol. Res, 1998. Vol. 290. P. 350−352.
  142. Up-regulation of tyrosinase gene by nitric oxide in human melanocytes / Sasaki M, Horikoshi T, UchiwaH, MiyachiY. // Pigment Cell Res, 2000. Vol. 13. P. 248−252.
  143. Francis K, Palsson B.O. Effective intercellular communication distances are determined by the relative time constants for cytochemokine secretion and diffusion // Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1997. Vol. 94. P. 12 258−12 262.
  144. Cohen D, DeLeo V.A. Ultraviolet radiation-induced phospholipase A2 activation occurs in mammalian cell membrane preparations //Photochem. Photobiol, 1993. Vol. 57. P. 383−390.
  145. Newton A.C. Protein Kinase C: Structure, Function, and Regulation // J. Biol. Chem, 1995. Vol. 270. P. 28 495−28 498.
  146. Bauldry S. A, Wooten R.E. Induction of cytosolic phospholipase A2 activity by phosphatide acid and diglycerides in permeabilized human neutrophils: interrelationship between phospholipases D and A2 // Biochem. J, 1997. Vol. 322. P. 353−363.
  147. Hanson D. L, DeLeo V.A. Long-wave ultraviolet light induces phospholipase activation in cultured human epidermal keratinocytes//J. Invest. Dermatol, 1990. Vol. 95. P. 158−163.
  148. Phospholipases induce melanogenesis in organ-cultured skin / Maeda K, Tomita Y, Na-ganuma M, Tagami H. // Photochem. Photobiol, 1996. Vol. 64. P. 220−223.
  149. Litosch I. G-protein Py subunits antagonize protein kinase C-dependent phosphorylation and inhibition of phospholipase C-pi //Biochem. J, 1997. Vol. 326. P. 701−707.
  150. Involvement of phospholipase D in ganglioside GQib-induced biphasic diacylglycerol production in humane keratinocytes / Seishima M., Aoyama Y., Mori S., Nozawa Y. // J. Invest. Dermatol., 1995. Vol. 104. P. 835−838.
  151. Synergistic action of diacylglycerol and unsaturated fatty acid for protein kinase С activation: Its possible implications / Shinomura T., Asaoka Y., Oka M., Yoshida K., Nishizuka Y. // Proc. Nat Acad. Sci. USA, 1991. Vol. 88. P. 5149−5153.
  152. Topically applied diacylglycerols increase pigmentation in guinea pig skin / Allan A.E., Ar-chambault M., Messana E., GilchrestB.A. // J. Invest. Dermatol., 1995. Vol. 105. P. 687−692.
  153. Molecular mechanism of the inhibition of phospholipase С Рз by protein kinase С / Yue C., Ku C., LiuM., Simon M.I., Sanborn B.M. // J. Biol. Chem., 2000. Vol. 275. P. 30 220−30 225.
  154. Berridge M.J. Inositol trisphosphate and calcium signaling // Nature, 1993. Vol. 361. P. 315−325.
  155. Hajnoczky G., Thomas A. The inositol trisphosphate calcium channel is inactivated by IP3 // Nature, 1994. Vol. 370. P. 474−477.
  156. Биохимия мембран / Под ред. Меньшикова В. В., Волкова Н. И. М.: Высшая школа, 1986. Кн. 7. 123 с.
  157. De Koninck P., Schulman H. Sensitivity of CaM kinase II to the frequency of Ca2+ oscillations // Science, 1998. Vol. 279. P. 227−230.
  158. Dutil E.M., Newton A.C. Dual role of pseudosubstrate in the coordinated regulation of protein kinase С by phosphorylation and diacylglycerol // J. Biol. Chem., 2000. Vol. 275. P. 1 069 710 701.
  159. Oancea E., Meyer T. Protein kinase С as a molecular machine for decoding calcium and diacylglicerol signals // Cell, 1998. Vol. 95. P. 307−318.
  160. Irreversible inactivation of protein kinase С by glutathione / Ward N.E., Pierce D. S., Chung S.E., О’Brian K.R.G. and C.A. //J. Biol. Chem., 1998. Vol. 273. P. 12 558−12 566.
  161. Participation of the melanocortin-1 receptor in the UV control of pigmentation / Suzuki I., Im S., Tada A., Scott C., Akcali C, Davis MB., Barsh G., Hearing V., Abdel-Malek Z. // J. Invest. Dermatol. Symp. Proc., 1999. Vol. 4. P. 29−34.
  162. Melanocyte stimulating hormone (MSH) stimulates normal human melanocyte growth by binding to high-affinity receptors / Luca M., Siegrist W., Bondanza S., Mathor M., Cancedda R, Eberle A.N. //J. Cell Sci., 1993. Vol. 105. P. 1079−1084.
  163. Induction of constitutive melanogenesis in amelanotic mouse melanoma cells by transfec-tion of the human melanocortin-1 receptor gene / Tapia J.C., Bagutti C., Cotti R, Eberle A.N. // J. Cell Sci., 1996. Vol. 109. P. 2023−2030.
  164. Involvement of ITF2 in the transcriptional regulation of melanogenic genes / Furumura M., Potterf S.B., Toyofuku K., Matsunaga J., Muller J., Hearing V.J. H J. Biol. Chem., 2001. Vol. 276. P. 28 147−28 154.
  165. Schallreuter K.U., Moore J., Tobin D.J. oc-MSH can control the essential cofactor 6-tetrahydrobiopterin in melanogenesis //Ann. N. Y. Acad. Sci., 1999. Vol. 885. P. 329−341.
  166. Activation of cAMP-dependent protein kinase is required for optimal a-melanocyte-stimulating hormone-induced pigmentation / Ao Yi, Park H., Olaizola-Horn S., Gilchrest B.A. // Exp. Cell Res., 1998. Vol. 244. P. 117−124.
  167. Gilchrest B.A., Eller M.S. DNA photodamage stimulates melanogenesis and other photo-protective responses // J. Invest. Dermatol. Symp. Proc., 1999. Vol. 4. P. 35−40.
  168. А.Б., Пытьева Н. Ф., Ризниченко Г. Ю. Кинетика биологических процессов. М.: Изд-во МГУ, 1987. 299 с.
  169. Дж. Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии: Лекции о моделях. М: Мир, 1983. 397 с.
  170. А.Д. Математическая биофизика взаимодействия популяций. М.: Наука, 1985. 181 с.
  171. В.В. Исследование биотканей методами светорассеяния. // Успехи физических наук. 1997. Т. 167. С. 517−539.
  172. Ю.М., Степанова Н. В., Чернавский ДС. Математическая биофизика. М.: Наука, 1984. 304 с.
  173. С.Д., ГуревичК.Г. Биокинетика. М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999. 720 с.
  174. С.Н., Загускин С. Л. Механизмы живой клетки: алгоритмическая модель. М.: Наука, 1989. 222 с.
  175. ЛайтфутЭ. Явления переноса в живых системах. М: Мир, 1977. 520 с.
  176. С. Уравнения с частными производными. М: Мир, 1985. 381 с.
  177. Я.Б., Мышкис А. Д. Элементы математической физики. Среда из невзаимодействующих частиц. М.: Наука, 1973. 351 с.
  178. Elston Т.С. A macroscopic description of biomolecular transport // J. Math. Biol., 2000. Vol. 41. P. 189−206.
  179. Mogilner A., Fisher A.J., Baskin R. J. Structural changes in the neck linker of kinesin explain the load dependence of the motors mechanical cycle // J. Theor. Biol., 2001. Vol. 211. P. 143−157.
  180. Fisher M.E., Kolomeisky A.B. Simple mechanochemistry describes the dynamics of kinesin molecules // Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2001. Vol. 98. P. 7748−7753.
  181. Smith D.A., Simmons R.M. Models of motor-assisted transport of intracellular particles // Bioph. J., 2001. Vol. 80. P. 45−68.
  182. Oxidation by mushroom tyrosinase of monophenols generating slightly unstable o-quinones / Fenoll L.G., Rodriguez-Lopez J.N., Garcia-Sevilla F., Tudela J., Garcia-Ruiz P.A., Varon R., Garcia-Canovas F. //Eur. J. Biochem., 2000. Vol. 267. P. 5865−5878.
  183. Riley P. A. Tyrosinase kinetics: A semi-quantitative model of the mechanism of oxidation of monohydric and dihydric phenolic substrates// J. Theor. Biol., 2000. Vol. 203. P. 1−12.
  184. Ros J.R., Rodriguez-Lopez J.N., Garcia-Canovas F. Analysis of a kinetic model for melanin biosynthesis pathway // J. Biol. Chem., 1992. Vol. 267. P. 3801−3810.
  185. Houart G., Dupont G., Goldbeter A. Bursting, chaos and birhythmicity originating from self-modulation of the inositol 1,4,5-trisphosphate signal in a model for intracellular Ca2+ oscillations//Bull. Math. Biol., 1999. Vol. 61. P. 507−530.
  186. Laurent M., Claret M. Signal-induced Ca2+ oscillations through the regulation of the inositol 1,4,5-trisphosphate-gated Ca2+ channel: an allosteric model // J. Theor. Biol., 1997. Vol. 186. P. 307−326.
  187. Hallett M.B., Pettit E.J. Stochastic events underlie Ca2+ signalling in neutrophils // J. Theor. Biol., 1997. Vol. 186. P. 1−6.
  188. Braiman A., Goldshtein V., Priel Z. Feasibility of a sustained steep Ca2+ gradient in the cy-tosol of electrically non-excitable cells // J. Theor. Biol., 2000. Vol. 206. P. 115−130.
  189. Cuthbertson K.S.R., Chay T.R. Modeling receptor-controlled intracellular calcium oscillators//Cell Calcium, 1991. Vol. 12. P. 97−109.
  190. El-Masri H.A., Portier C.J. Replication potential of cells via the protein kinase C-MAPK pathway: Application of a mathematical model//Bull. Math. Biol., 1999. Vol. 61. P. 379−398.
  191. Bugrim A.E. Regulation of Ca2+ release by cAMP-dependent protein kinase. A mechanism for agonist-specific calcium signaling? Cell Calcium, 1999. Vol. 25. P. 219−226.
  192. Waelbroeck M., Boufrahi L., Swillens S. Seven helix receptors are enzymes catalyzing G protein activation. What is the agonist К"*? // J. Theor. Biol., 1997. Vol. 187. P. 15−37.
  193. Nauroschat J., Heiden U. A theoretical approach to G-protein modulation of cellular responsiveness // J. Math. Biol., 1997. Vol. 35. P. 609−627.
  194. Staler O.K. Dynamics of autocatalytic replicate networks based on higher-order ligation reactions // Bull. Math. Biol., 2000. Vol. 62. P. 1061−1086.
  195. Santillan M., Mackey M.C. Dynamic regulation of the tryptophan operon: A modeling study and comparison with experimental data // Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2001. Vol. 98. P. 41 364−1369.
  196. Smolen P., Baxter D.A., Byrne J.H. Modeling transcriptional control in gene networks— methods, recent results, and future directions // Bull. Math. Biol., 2000. Vol. 62. P. 247−292.
  197. Drew D.A. A mathematical model for prokaryotic protein synthesis // Bull. Math. Biol., 2001. Vol. 63. P. 329−351.
  198. Bhalla U.S., Iyengar R. Emergent properties of networks of biological signaling pathways // Science, 1999. Vol. 283. P. 381−387.
  199. Г. Ю. Математические модели в радиобиологии. М.: Изд-во МГУ, 1992. 197 с.
  200. М.Н., Скворцов В. Г., Соколов В. А. Фотобиологические аспекты радиационного поражения. М.: Энергоатомиздат, 1985. 151 с.
  201. Г. М. Биофизические модели радиобиологических объектов. М.: Энергоатомиздат, 1987. 146 с.
  202. В.К. Математическое моделирование и оптимизация лучевой терапии опухолей. М.: Энергоатомиздат, 1986. 144 с.
  203. Биохимия мембран / Под ред. Меньшикова В. В., Волкова Н. И. М.: Высшая школа, 1986. Кн. 1. 109 с.
  204. Биохимия мембран / Под ред. Меньшикова В. В., Волкова Н. И. М.: Высшая школа, 1986. Кн. 4. 99 с.
  205. Membrane targeting and cytoplasmic sequestration in the spatiotemporal localization of human protein kinase Ca / Vallentin A., Prevostel C., Fauquier Т., Bonnefont X., Joubert D. // J. Biol. Chem., 2000. Vol. 275. P. 6014−6021.
  206. Activation of phospholipase D by growth factors and oncogenes in murine fibroblasts follow alternative but cross-talking pathways / Del Peso L., Lucas L., Esteve P., Lacal J.C. // Bio-chem. J. 1997. Vol. 322, 519−528.
  207. Т. Основы ферментативной кинетики. Пер. с англ. М.: Мир, 1990. 350 с.
  208. B.C. Сложные колебания в простых системах: Механизмы возникновения, структура и свойства динамического хаоса в радиофизике. М.: Наука, 1990. 310 с.
  209. Нелинейная динамика хаотических и стохастических систем: Фундаментальные основы и избранные проблемы / Под ред. Анищенко B.C. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1999. 367 с.
  210. Неймарк Ю. И, Ланда П. С. Стохастические и хаотические колебания. М.: Наука, 1987. 422 с.
  211. Теория колебаний / Под ред. Андронова А. А. М.: Наука, 1981. 568 с.
  212. А.Д., Кузнецов Ю. А., Хибник А. И. Портреты бифуркаций: (Бифуркационные диаграммы динамических систем на плоскости). М.: Знание, 1989. 48 с.
  213. Adenine dinucleotide-mediated cytosolic free Ca2+ oscillations in single hepatocytes / Green A.K., Dixon C.J., MacLennan A.G., Cobbold P.H., Fisher M.J. // FEBS Lett., 1993. Vol. 322. P. 197−200.
  214. Taurolithocholate and thaurolithocholate 3-sulfate exert different effects on cytosolic free Ca2+ concentration in rat hepatocytes / Marrero I., Sanchez-Bueno A., Cobbold P.H., Dixon C.J. //Biochem. J., 1994. Vol. 300. P. 383−386.
  215. Return map approach to description of the deterministic chaos in cytosolic calcium oscillations / Strizhak P., Magura I.S., Yatsimirskii K.B., Masyuk A.I. II J. Biol. Phys., 1995. Vol. 21. P. 233−239.
  216. Berridge M.J. Elementary and global aspects of calcium signalling // J. Physiol., 1997. Vol. 499. P. 291−306.
  217. Berridge M.J., Dupont G. Spatial and temporal signalling by calcium II Curr. Opin. Cell Biol., 1994. Vol. 6. P. 267−274.
  218. Spatial and temporal aspects of cellular calcium signaling / Thomas A. P., Bird G.S., Ha-jnoczky G., Robb-Gaspers L.D., Putney J.W. // FASEB J., 1996. Vol. 10. P. 1505−1517.
  219. П.В., Ткачук В.JI. Рецепторы и внутриклеточный кальций. М.: Наука, 1994. 288 с.
  220. Ю.М., Степанова Н. В., Чернавский Д. С. Математическое моделирование в биофизике. М.: Наука. 1975. С. 101−121.
  221. М.В. Биофизика. 2-е изд. М.: Наука. 1988. 592 с.
  222. Stein W.D. The energetics of active transport // The enzymes of biological membranes / Edit, by Martonosi A.N. 2nd Edition. Vol. 3. N.Y.: Plenum Press, 1986. P. 27−33.
  223. Я.Б., Мышкис А. Д. Элементы прикладной математики. М.: Наука, 1972. 592 с.
  224. А.Н., Самарский А. А. Уравнения математической физики. М.: Наука, 1977. 735 с.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!