Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) занимают ведущее место в структуре эндокринной патологии у детей и подростков [Касаткина Э. П., 1989; Дедов И. И., Петеркова В. А., 2006]. Однако, подавляющее число обращений к детским эндокринологам происходит по повоу диффузного зоба [Дедов И.И., 2000; Кияев A.B., 2008; Свириденко Н. Ю., 1999]. Узловая патология щитовидной железы выявляется значительно реже и является проявлением разнообразных заболеванийрака ЩЖ (РЩЖ), фолликулярных аденом (ФА), узлового зоба (УЗ), хронического тиреоидита (АИТ) и ряда других. Узлы клинически выявляются у 30% взрослого населения и только у 1,2 -1,8% детей и подростков [Паршин B.C., 2002; Шилин Д. Е., 2001; Cerda J., 1998; Raab S.S., 1995]. На долю РЩЖ, по данным разных авторов, приходится от 0,4 до 40% от всех выявляемых узлов [Дрозд В.М., 2004; Паршин B.C., 2002; Lugo-Vicente Н., 1999; Niedziela М., 2004; Yip F.W., 1994]. Однако, в последнее время отмечен резкий рост тиреоидной патологии. Это объясняется действительно возросшим количеством случаев заболеваний (в первую очередь РЩЖ), что обусловлено воздействием различных антропогенных факторов и в частности аварией на ЧАЭС, а также улучшением их диагностики. На настоящий момент до 15% от всех случаев РЩЖ диагностируются у лиц младше 18 лет [Поляков В.Г., 2006]. Широкое внедрение эхографии привело и к изменению клинического «лица» различных заболеваний. Они все чаще выявляются на очень ранних стадиях. Все чаще врачу приходится проводить дифференциальную диагностику выявленных патологических изменений в ЩЖ и принимать решение о тактике дальнейшего ведения пациента на момент, когда, отсутствуют какие либо клинические симптомы заболевания [Гостимский A.B., 2009; Шишков Р. В., 2006].
В России проблемами диагностики и лечения детей и подростков с заболеваниями ЩЖ занимаются во многих лечебных учреждениях областного и федерального уровня. Диагностика РЩЖ и оценка распространенности опухолевого процесса осуществляется на трех этапах: предоперационном, интраоперационном и послеоперационном. В настоящий момент ультразвуковое исследование (УЗИ) является основополагающим методом выявления патологических образований ЩЖ на дооперационном этапе (Паршин B.C., 2004; Цыб А. Ф., 1997; Шилин Д. Е., 2001). Однако, значение метода в дифференциальной диагностике выявленных образований до сих пор дискутируется [Ольшанский В.О., 1995; Северская Н. В., 2002; Цуканов Ю. Т., 1999]. Вопросам изучения эхосимиотики РЩЖ посвящено лишь небольшое количество работ [Дрозд В.М., 2005; Паршин B.C., 2002]. В связи с этим крайне актуально сформировать четкое представление об информативности УЗИ в предсказании злокачественной природы заболевания. Лучевые методы приобретают еще большую значимость при сочетании их с морфологическими методами, в частности с тонкоигольной аспирационной биопсией (ТАБ) [Абросимов А.Ю., 2004]. В то же время если модель поведения врача при получении доброкачественного или злокачественного цитологического заключения достаточно четко определена, то подходы ведения пациента при получении пограничного, неопределенного или подозрительного на РЩЖ заключения у детей требует уточнения. Чрезмерная онкологическая настороженность ведет к избыточной хирургической активности. Количество операций, выполненное у детей с УЗ в 1998 г. увеличилось почти в 20 раз по сравнению с 1981 г. [Болгов М.Ю., 1999 г]. В связи с этим предстоит уточнить вероятность РЩЖ при получении любого из указанных выше и определить тактику ведения этих пациентов, как на дооперационном этапе, так и на интраоперационном. Рациональность выбора оптимальной лечебной тактики во многом зависит от правильности дооперационной оценки распространенности и агрессивности опухолевого процесса. В настоящее время именно эхография определяется как ведущий метод для оценки распространенности^ опухолевого процесса на предоперационном этапе [Bennedbask F.N., 1999; Bonnema S.J., 2000; Cooper D.S., 2006]. Однако информативность метода в определении местной и регионарной распространенности РЩЖ требует уточнения. Необходимо так же исследовать возможности эхографии в дооперационной оценке факторов, определяющих агрессивность опухолевого процесса. Требуют уточнения роль и место различных лучевых и не лучевых методов в послеоперационном ведении больных.
Крайне противоречивы и подходы к лечению тиреоидной патологии. В настоящий момент существуют два подхода к лечению РЩЖ. Первыйорганосохраняющий. Сторонники этого подхода мотивируют свою точку зрения стремлением сохранить функциональные способности органа. Однако следствием этого подхода является высокий процент рецидивов заболевания [Привалов В.А., 1989; Романчишен А. Ф., 1994; Fassina A.S., 1994; Tamez-Perez Н.Е., 2004; Wu Y. 2001]. Второй подход — радикальный. Он предусматривает выполнение тиреоидэктомии во всех случаях, когда размер опухоли превышает 1 см. Достоинство данного подхода заключается в том, что он ведет к снижению процента местных рецидивов, позволяет провести на втором этапе радиойодтерапию для выявления и лечения отдаленных метастазов, а так же дает возможность использовать в дальнейшем наблюдении такой маркер, как тиреоглобулин, для диагностики рецидива РЩЖ [Гостимский A.B., 2009; Шишков Р. В., 2006]. В связи с этим необходимо проведение исследования, в котором был бы осуществлен анализ отдаленных результатов лечения большой статистически значимой группы больных РЩЖ детского возраста, что позволило бы дать ответ на вопрос о выборе оптимальной лечебной тактики и выявить клинические факторы, обусловливающие обширность регионарной и отдаленной диссеминации опухоли. Остаются нерешенными и многие вопросы ведения больных с доброкачественной опухолевой и неопухолевой узловой патологией ЩЖ.
Даже в профильных лечебных учреждениях до сих пор существуют различные подходы к определению необходимого набора диагностических процедур и объема обследований, к трактовке полученных результатов и выбору лечебной тактики. Следствием этого является большое количество диагностических и лечебных ошибок. До сих пор необоснованно широко проводится хирургическое лечение детей с неопухолевой патологией ЩЖ, что ведет к их инвалидизации, а при лечении РЩЖ применяются «щадящие», органосберегающие подходы, что приводит к большому числу рецидивов и ухудшает прогноз у этих больных. Все это обусловливает необходимость изучения эффективности различных современных диагностических методов и лечебных подходов, разработки комплекса мероприятий от момента выявления узла у ребенка до установления диагноза, выбора оптимальной лечебной тактики, проведения лечения и осуществления последующего диспансерного наблюдения.
Цель:
Оптимизация ультразвуковой диагностики узловой патологии ЩЖ у детей (на этапах дифференциальной диагностики и выявления РЩЖ, дооперационной оценки распространенности опухолевого процесса и диспансерного наблюдения) на основе результатов комплексного анализа данных эхографического, эпидемиологического, клинического и патоморфологического исследований, разработка современной стратегии лечения детей с различными видами заболеваний ЩЖ.
Задачи:
1. Изучить частоту встречаемости узловых образований ЩЖ у детей и подростков на основе данных, полученных при ультразвуковом скрининге. Определить какую долю в структуре выявленной патологии занимают опухоли ЩЖ и, в частности, РЩЖ.
2. Оценить эффективность эхографии и тонкоигольной аспирационной биопсии выполняемой под ультразвуковым контролем на этапе дифференциальной диагностики узловой патологии ЩЖ.
3. Базируясь на данных эхографии, цитологического и клинического исследований разработать прогностическую модель для оценки вероятности наличия у больного РЩЖ.
4. Исследовать информативность эхографии в оценке распространенности опухолевого процесса при РЩЖ на дооперацинном этапе. Разработать систему мер, повышающую информативность ультразвукового исследования на данном этапе.
5. Сопоставить информативность эхографии и определения уровня тиреоглобулина в сыворотке крови в выявлении регионарных рецидивов при ПРЩЖ.
6. Определить клинические и патоморфологические факторы, влияющие на распространенность и прогноз заболевания у детей больных ПРЩЖ.
7. Оценить эффективность различных схем лечения больных с узловым зобом. Изучить возможность применения у детей малоинвазивной методикисклеротерапии узловых образований ЩЖ выполняемой под ультразвуковым контролем.
8. Провести сравнительный анализ эффективности различных схем послеоперационного ведения больных с узловым зобом и доброкачественными опухолями ЩЖ.
9. Разработать методические рекомендации по ведению детей и подростков с узловой патологией ЩЖ (РЩЖ, ФА, УЗ).
Связь с планом научно-исследовательских работ МРНЦ РАМН.
Работа выполнялась по планам НИР МРНЦ РАМН, научно-исследовательским программам МЧС РФ, международных проектов («Айфека», JSP-4, фонда Сасакава и пр.), союзного договора Россия-Беларусь.
Материал и методы исследования В исследовании анализируются результаты диагностики, лечения и диспансерного наблюдения 1242 детей с различными видами узловой и опухолевой патологии ЩЖ, поступавших в клинику МРНЦ РАМН в период с 1987 по 2007 год. Возраст больных колебался от 4 лет до 17 лет, и в среднем составил 14,5±2,4 года. Материал включает широкий спектр гистологических типов опухолевой патологии ЩЖ и различные виды неопухолевой узловой патологии, а так же заболевания, требующие проведения дифференциальной диагностики с новообразованиями ЩЖ. РЩЖ имел место у 252 больных (ПРЩЖ 216 наблюдений, МРЩЖ — 12, ФРЩЖ — 22, ВД РЩЖ — 2), опухоли неясного потенциала злокачественности у 6, ФА у 164, УЗ у 651, ДЗ у 16, аутоиммунные заболевания ЩЖ у 126, патология не тиреоидного происхождения у 26. Период наблюдения за больными в общей группе колебался от 12 мес. до 21 года. Период наблюдения за больными РЩЖ колебался от 6 до 301 месяца, составив в среднем 94,16±52,20 месяца (медиана 89 месяцев). Всем больным на этапе дифференциальной диагностики выполнялось эхографическое исследование. У 947 детей была выполнена ТИАБ с последующим цитологическим исследованием. По показаниям проводилось радиоизотопное исследование. Для диагностики впервые установленного и рецидивного РЩЖ применялись следующие методы: клинические, радиологические (УЗИ, радиоизотопные, радиоиммунологические, рентгенологические), инструментальные, лабораторные, морфологические, молекулярно-биологические. Хирургическое лечение проведено у 528 больных (в 252 случаях по поводу РЩЖ, в 6 — опухоли неясного потенциала злокачественности, 164 — УЗ, 84 — иная неопухолевая патология ЩЖ, 22 патология не тиреоидного происхождения). Терапия радиоактивным йодом была проведена 104 больным РЩЖ: 102 при ПРЩЖ, 2 — ФРЩЖ. Лечение узлового зоба с использование ти’реоидных гормонов проведено у 354 больных. 44 ребенка получали лечение препаратами йода. Чрескожные инъекции этанола в лечении узлового зоба были выполнены у 105 детей подростков.
Кроме того, проведен анализ результатов ультразвукового срининга 13 317 детей и подростков, проживающих в Тульской и Свердловской областях.
Статистический анализ выполнялся на современном доказательном уровне с применением методов одномерной и многомерной статистики, использовался программно-статистический пакет SPSS версии 17 (США, Чикаго), выпуск 23.08.2008 г.
Научная новизна.
На основе результатов полученных в результате проведения ультразвукового скрининга изучена частота встречаемости узловой патологии ЩЖ у детей в регионах с легкой степенью йодной недостаточности. Установлено, что на долю опухолевой патологии приходится 5,8% от всех выявленных при ультразвуковом скрининге узлов (РЩЖ — 1,6%, ФА — 4,2%). На большом, морфологически верифицированном, статистически значимом клиническом материале, изучена эхографическая семиотика различной узловой патологии ЩЖ у детей. Выявлены ультразвуковые симптомы характерные для злокачественных новообразований, исследована их информативность для диагностики РЩЖ у детей. Разработать прогностическую модель для оценки вероятности наличия у больного РЩЖ на основе оценки комплекса ультразвуковых характеристик узла, с учетом их взвешенной статистической значимости. Разработан алгоритм ведения пациентов с различными цитологическими заключениями. Предложена предсказывающая модель, которая позволяет с учетом статистической значимости цитологических, демографических, клинических и эхографических данных прогнозировать риск рака ЩЖ у больных с неопределенными и сомнительными цитологическими заключеними. Уточнены возможности и ограничения эхографии в дооперационной оценке местной и регионарной распространенность опухолевого процесса у детей больных РЩЖ. выполнить углубленный системный статистический анализ прогностических факторов, влияющих на распространенность и клинический прогноз заболевания у детей, больных ПРЩЖ. С учетом выявленных данных разработана тактика лечения РЩЖ у детей. Апробирован малоинвазивный метод чрескожных инъекций этанола (склеротерапии), выполняемый под ультразвуковым контролем при лечении узлового зоба у детей. Продемонстрирована эффективность и безопасность данного метода.
Оценена эффективность супрессивной гормональной терапии в лечении узлового зоба. Разработаны нормативы для расчета дозы тироксина при проведении лечения тиреоидными гормонами у детей с различными заболеваниями ЩЖ в зависимости от физических параметров ребенка.
Практическое значение работы На основе полученных в результате исследования данных оптимизирована ультразвуковая диагностика узловой патологии ЩЖ у детей. Предложен комплекс мер позволивший повысить информативность эхографии на этапах дифференциальной диагностики, выявления РЩЖ и дооперационной оценки распространенности опухолевого процесса. Разработанный алгоритм для ведения больных с узловой патологией щитовидной железы позволил повысить эффективность выявления РЩЖ, снизить необоснованные временные и финансовые затраты. Доказанная в работе высокая информативность диагностических мероприятий и эффективность консервативной терапии позволили уменьшить число необоснованных хирургических вмешательств и снизить количество случаев инвалидизации у детей с неопухолевой патологией щитовидной железы. Предлагаемая тактика лечения больных РЩЖ позволила улучшить показатели отдаленной выживаемости. Результаты исследования успешно внедрены в клиническую практику МРНЦ РАМН и продолжают внедряться во многих других медицинских учреждениях страны.
Положения, выносимые на защиту.
1. В структуре узловой патологии, выявляемой при ультразвуковом скрининге, доля опухолевой патологии составляет около 5%, РЩЖ приблизительно 2%.
2. Использование комплексной оценки ультразвуковых характеристик узла, с учетом их взвешенной статистической значимости, позволяет повысить эффективность эхографии в диагностике РЩЖ на дооперационном этапе.
3. Ультразвуковой метод имеет низкую чувствительность в диагностике опухолевого поражения лимфатических узлов центральной клетчатки шеи. В связи сэтим ыполнение профилактической диссекции клетчатки в данной зоне позволяет снизить вероятность развития рецидива заболевания.
4. Ультразвуковой метод обладает наибольшей информативностью в диагностике местных и регионарных рецидивов РЩЖ.
5. Рентгенография и оценка уровня тиреоглобулина в сыворотке крови на дооперационном этапе обладают низкой чувствительностью в диагностике отдаленных метастазов при РЩЖ из фолликулярного эпителия.
6. Радикализм хирургического лечения при ПРЩЖ один из важнейших факторов, определяющий прогноз заболевания у детей больных РЩЖ.
7. Возраст ребенка менее 12 лет, размер карциномы более 3 см и наличие поражения лимфатических узлов бокового коллектора шеи, уровень ТГ в сыворотке крови более 50 нг/мл при дооперационной оценке являются важными прогностическими факторами, резко повышающими вероятность наличия у больного отдаленных метастазов.
8. У всех больных с ПРЩЖ, после выполнения ТЭ, независимо от местной и регионарной распространенности опухолевого процесса, в связи с высокой вероятностью отдаленных метастазов, и с учетом факта, что в подавляющем проценте случаев они рентгенонегативны, должна выполняться радиойодтерапия.
9. ФРЩЖ в 96% наблюдений представлено минимально инвазивными формами карцином. Тактика лечения подобных случаев может быть ограничена удалением пораженной доли ЩЖ без вмешательства на лимфатическом коллекторе шеи и динамическим наблюдением.
10.МРЩЖ у детей в 75% случаев имеют наследственную природу. Всем больным для верификации наследственной этиологии МРЩЖ показано проведение молекулярно-генетического анализа на наличие терминальной мутации в протоонкогене RET, что позволяет осуществлять целенаправленный семейный генетический скрининг. Выполнение профилактических ТЭ у детей носителей мутации в протоонкогене RET позволяет проводить лечение МРЩЖ на ранних, доклинических стадиях МРЩЖ, что улучшает прогноз.
11. Бол ее 93% детей с узловым зобом не требуют хирургического лечения и нуждаются лишь в консервативном лечении и динамическом наблюдении.
12. Метод чрескожного введения этанола безопасен и эффективен при лечении кистозных форм узлового зоба у детей и может служить альтернативой хирургическому вмешательству на ЩЖ.
Структура диссертации.
выводы.
1. По данным ультразвукового скрининга узловая патология ЩЖ имеет место у 1,7−3,1% детей, в регионах с легкой степенью йодной недостаточности. Клинические проявления имеют менее 14% из выявляемых узлов. Опухолевая патологии составляет 5,8% от всех выявленных при скрининге узлов (РЩЖ -1,6%, ФА -4,2%).
2. Эхографическими признаками, указывающими на злокачественный характер процесса, являются: пониженная эхогенность (специфичность 64%), неровные контуры (специфичность 90%), солидный характер узла (специфичность 70%), наличие кальцинатов (специфичность 99%), «халло» ободка (специфичность 95%). Однако перечисленные признаки обладают низкой чувствительностью в диагностике РЩЖ.
3. Комплексная оценка ультразвуковых характеристик узла, с учетом их взвешенной статистической значимости позволяет повысить эффективность эхографии в диагностике РЩЖ, в этом случае точность и специфичность эхографии в предсказании злокачественной природы заболевания превышают 90%.
4. Эхография продемонстрировала наличие определенных ограничений при дооперационной оценке распространенности РЩЖ. Чувствительность метода в оценке наличия многофокусного поражения ЩЖ составила 19%, специфичность — 98%, выхода опухоли за пределы капсулы ЩЖ — 45% и 96% (соответственно), в диагностике регионарных метастазов — 62% и 95% (соответственно).
5. Высокую вероятность поражения лимфатических узлов бокового лимфатического коллектора шеи имеют дети больные ПРЩЖ при наличии следующих факторов риска: размер карциномы более 3 см, прорастания опухолью капсулы ЩЖ, мультифокальном росте опухоли и возрасте больного младше 12 лет.
6. Комплекс эхографических признаков — четкие, ровные контуры узла, наличие «халло» ободка, обладает высокой информативностью в предсказании наличия собственной капсулы у опухоли (чувствительность — 78%, специфичность -86%).
7. Специфичность, точность и ПЦОР эхографии в диагностике местного рецидива РЩЖ составили 99%, 98% и 96% соответственно при чувствительности 56%. Информативность УЗИ в диагностике регионарных рецидивов составила: чувствительность — 88%, специфичность — 98%, точность — 96%, ПЦПР — 81%, ПЦОР — 99%.
8. У детей с неопределенным цитологическим заключением — «ФО» доля РЩЖ, по результатам гистологического исследования, составляет 35%. Преобладает ПРЩЖ — 72% наблюдений (у детей младше 12 лет в 100%, в возрасте 12−15 лет в 70% и старше 15 лет в 65%).
9. Наибольший риск отдаленных метастазов имеет место у детей младше 12 лет (011 3,43- р=0,02), при размерах опухолей более 3 см (ОЯ 3,24- р=0,027), а так же наличии опухолевого поражения лимфатических узлов бокового лимфатического коллектора шеи (ОЯ- 21- р=0,0001).
10. Неблагоприятное влияние на безрецидивную выживаемость больных ПРЩЖ оказывает наличии многофокусного поражения ЩЖ (011 2,43- р=0,009), регионарных (ОЯ 7,41- р=0,008) или отдаленных метастазов (ОЯ 3,24- р=0,01). Факторами улучшающими прогноз являются: радикализм хирургического лечения (минимальный объем — ТТЭ и лимфодиссекция) (ОЯ 0,3- Р=0,0002) и гистологический тип опухоли (ФВ ПРЩЖ) (ОЯ 2,43- р=0,028).
11. Отдаленные метастазы у детей возникают чаще, чем у взрослых. В нашей группе больных ПРЩЖ метастазы в легкие диагностированы в 12% наблюдений. Во всех случаях они были рентгенонегативны и выявлены на этапе радиойдтерапии.
12. Подавляющая часть (95,5%) случаев ФРЩЖ у детей составляет прогностически благоприятный минимально-инвазивный вариант карциномы, при котором не было обнаружено опухолевой диссеминации и рецидива заболевания. Тактика лечения подобных случаев может быть ограничена удалением пораженной доли ЩЖ и динамическим наблюдением.
13. На основе данных молекулярно-генетический анализ выявлено, что в 75% наблюдений МРЩЖ у детей представлены наследственной формой заболевания. Для нее характерно мультифокальное, билатеральное поражение ЩЖ.
