Состояние реакций перекисного окисления липидов и глутатионовой редокс-системы при доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессах эндометрия

Актуальность темы

Проблема гиперпластических процессов эндометрия по-прежнему находится в центре внимания многочисленных исследователей и является актуальной в современной медицине, поскольку наблюдается неуклонный рост частоты этой патологии у женщин всех возрастных групп (Аккер JI.B. и др., 2003; Прилепская В. Н., 2004; Bremont А. et al., 2001; Wiliams C.D. et al., 2001).

По данным эпидемиологических исследований во многих странах мира, включая Россию, в последние годы отмечается увеличение патологии репродуктивной системы опухолевого генеза (Тихомиров A. JL и др., 2003; Buchan Н. et al., 1993; Mackey S.E., Creasman W.T., 1995; Sweet R.L., Gibbs R.S., 1995; Velebil P. et al., 1995). Так, частота рака эндометрия в некоторых регионах России возросла почти в два раза (Максимова Н.А., 1999; Полякова В. А., 2001; Ульрих Е. А., 2002; Коломиец JI.A., 2003). В Красноярском крае рост заболеваемости раком тела матки за период 1998;2002 гг. увеличился на 31,3% (Пашов А.И. с соавт., 2003; Озиева Л. В., 2004).

Несмотря на повышенный научный интерес к проблеме доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия, особенно вопросам эпидемиологии, морфогенеза и патогенеза, проблема рака эндометрия все еще остается открытой и требует дальнейших исследований.

На протяжении многих лет сформировалась точка зрения, согласно которой проявлением избыточной гормональной стимуляции, приводящей к возникновению опухоли, служит усиленная пролиферация, связанная с изменением экспрессии онкогенов при эстроген-индуцированном канцерогенезе (Берштейн JI.M., 2000; Li J.J., Li S.A., 1990). Но с развитием новых технологий (изучением аддуктовкомплексов ДНК с соответствующим соединением, в том числе гормональной природы) появилась оригинальная гипотеза (Yager J.D., Liehr J.G., 1996) о том, что классические эстрогены могут в той или иной степени превращаться в катехолэстрогены, которые вовлекаются в реакции обменно-восстановительного цикла с образованием хинонов, семихинонов и др. свободнорадикальных метаболитов, способных повреждать ДНК, формировать ее аддукты, приводить к мутациям, а значит, инициировать неопластическую трансформацию.

Подтверждение гипотезы о реализации канцерогенного действия онко-индуцирующих агентов и воздействий через образование свободных радикалов и нарушение антиоксидантного баланса при доброкачественных гиперпластических процессах позволит, по-новому, взглянуть на патогенез рака эндометрия.

В этой связи актуальным является исследование состояния реакций перекисного окисления липидов и систем регуляции их активности, что позволит подойти к пониманию патогенетических особенностей нарушения окислительного гомеостаза при доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессах эндометрия.

Цель исследования. Изучить состояние реакций перекисного окисления липидов и активность глутатионовой редокс-системы у женщин с доброкачественной и злокачественной гиперплазией эндометрия.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ факторов риска доброкачественных и злокачественных гиперплазии эндометрия у обследуемых женщин.

2. Оценить активность реакций перекисного окисления липидов по содержанию гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов и малонового диальдегида в крови у женщин с доброкачественной и злокачественной гиперплазией эндометрия.

3. Исследовать состояние антиоксидантной системы по уровню восстановленного глутатиона и активности ферментов (глутатионпероксидазы,.

7 ' глутатионредуктазы, глутатион-8-трансферазы, каталазы, супероксиддисму-тазы) в крови у женщин с доброкачественной и злокачественной гиперплазией эндометрия.

4. Оценить характер взаимосвязей между состоянием перекисного окисления липидов и глутатионовой редокс-системы у пациенток со злокачественной гиперплазией эндометрия в зависимости от стадии и степени дифференцировки опухоли.

Научная новизна исследования. Показано, что одним из элементов патогенетических механизмов развития гиперплазии и рака эндометрия является нарушение прооксидантного / антиоксидантного баланса в организме, характеризующееся усилением активности реакций перекисного окисления липидов и ингибированием активности антиоксидантной системы.

Впервые, при анализе состояния глутатионовой редокс-системы при доброкачественной гиперплазии и раке эндометрия было выявлено, что у пациенток с раком тела матки отмечается повышение активности глутатио-новых антиоксидантных ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глутатион-8-трансферазы), обеспечивающих не только восстановление продуктов пероксидации, но и способствующих клеточной пролиферации, характерной для данного патологического процесса. Выявлено, что показатели прооксидантного и антиоксидантного статуса, а также их соотношения, являются прогностическими критериями рака эндометрия.

Впервые, показано, что отличительной особенностью злокачественного опухолевого роста в эндометрии является достоверное повышение концентраций продуктов перекисного окисления липидов и снижение активности антиоксидантных ферментов в крови по мере нарастания тяжести заболевания (Ш-1У стадия) и уменьшения степени дифференцировки (низко-дифференцированная аденокарцинома) опухоли.

Научно-практическая значимость работы. Полученные результаты позволяют: во-первых, выявить специфику изменения активности реакций перекисного окисления липидов при гиперпластических процессах эндометрия, в зависимости от дифференцировки опухолевого процесса и клинико-морфологической стадии его развития. Во-вторых, они открывают новые перспективы комплексного изучения активности реакций перекисного окисления липидов и состояния глутатионовой редокс-системы как метода оценки характера гиперпластического процесса в эндометрии женщин, с помощью которого можно прогнозировать течение и исход заболевания. В третьих, они подтверждают значимость нарушения прооксидантного/антиок-сидантного баланса в патогенезе доброкачественной гиперплазии и рака эндометрия, что позволяет разрабатывать новые методические подходы к проведению полихимиотерапии.

По материалам диссертации было разработано учебно-методическое пособие «Рак тела матки (этиопатогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения)» — Красноярск, 2002.

Положения, выносимые на защиту:

1. Характерными показателями, отражающими степень прооксидантного / антиоксидантного дисбаланса при развитии доброкачественных и злокачественных гиперплазий эндометрия, являются увеличение перекисных продуктов в крови и изменение активности глутатионовой редокс-системы. Эти отклонения более выражены при раке эндометрия.

2. На поздних стадиях развития рака эндометрия и при низкой степени дифференцировки опухоли наблюдаются высокое содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови и снижение активности глутатио-новой-редокс-системы по сравнению с ранней стадией и высокой степенью дифференцировки опухолевого процесса.

ВЫВОДЫ:

1. Частота факторов риска гиперпластических процессов эндометрия оказалась значимо выше в группе пациенток с раком тела матки, чем у пациенток с доброкачественной гиперплазией и практически здоровых женщин. Среди факторов риска развития рака эндометрия наряду с миомой матки (40,7%) и мастопатиями (14,3%) следует обратить внимание на ожирение (87,6%), хронический эндометрит (13,1%) и сахарный диабет (13,1%).

2. Активация реакций перекисного окисления липидов при доброкачественной гиперплазии эндометрия сопровождается нарастанием функциональной нагрузки на антиоксидантные системы, что проявляется в увеличении активности каталазы, глутатионпероксидазы и снижении активности глутатионредуктазы, глутатион-8-трансферазы, а также содержания восстановленного глутатиона в крови.

3. У больных раком эндометрия, по сравнению с пациентами с доброкачественной гиперплазией эндометрия, на фоне высокой интенсификации реакций перекисного окисления липидов отмечается повышенная активность ферментов глутатионовой редокс-системы, что проявляется увеличением уровня глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и глутатион-8-трансферазы в крови.

4. Показатели соотношения [глутатионпероксидаза] / [диеновые ко-ньюгаты] и [глутатионпероксидаза] / [восстановленный глутатион] являются дополнительными прогностическими критериями характера гиперпластического процесса в эндометрии у больных.

5. У больных раком эндометрия с ростом клинико-морфологической стадии опухолевого процесса (Ш-1У стадия) и снижением степени дифференцировки опухоли (низкодифференцированная аденокарцинома) отмечается прогрессирующее нарушение прооксидантного/ антиоксидантного баланса в организме, что характеризуется увеличением содержания гидроперекисей липидов, диеновых коньюгатоа, малонового диальдегида и снижением активности каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионперок-сидазы, глутатион-8-трансферазы, а также восстановленного глутатиона в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. В комплексное обследование больных доброкачественной гиперплазией и раком эндометрия в качестве дополнительных диагностических критериев целесообразно включить анализ активности реакций перекисного окисления липидов (гидроперекиси липидов, диеновые коньюгаты, малоновый диальдегид), антиоксидантных ферментов (каталазы, супероксиддисмутазы), а также состояния глутатионовой редокс-системы (восстановленный глутатион, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион-8-трансфераза).

2. С целью дополнительных прогностических критериев гиперпластического процесса в эндометрии рекомендуется определение соотношений [глутатионпероксидаза]/[диеновые коньюгаты] и [глутатионпероксидаза] / [восстановленный глутатион]. Значения параметров [глутатионпероксидаза]/ [диеновые коньюгаты] - меньше 10,2- [глутатионпероксидаза] / [восстановленный глутатион] - выше 51,3 характерны для доброкачественной гиперплазииувеличение уровня соотношения [глутатионпероксидаза] / [диеновые коньюгаты] свидетельствуют о малигнизации гиперпластического процесса.

3. В комплекс лечебных мероприятий у больных доброкачественной гиперплазией и раком эндометрия с целью уменьшения прооксидантных цитотоксических эффектов свободнорадикальных реакций и стабилизации глутатионовой редокс-системы в организме следует рекомендовать использование тиоловых соединений (метионин, глутоксим и др.).