Клинико-иммунологические аспекты диагностики токсокароза у детей

Более восьмидесяти лет назад была выделена группа заболеваний человека, вызываемых мигрирующими личинками (larva migrans) геогельминтов домашних животных (Fulleborn F., 1921), среди которых токсокароз является наиболее распространенным и часто встречающимся заболеванием как среди детей, так и у взрослых. По данным различных авторов серопораженность людей в странах умеренного пояса составляет от 2% до 37%, достигая 92,8% в тропических странах (Magnaval J.F., 1994аWoodruff A. W. et al., 1978; Magnaval J.F.et al., 1994bАвдюхина Т.Н. и соавт., 1994; Старостина О. Ю., 1998; Мерзлова И. Б., 2001).

Токсокароз — инвазия, вызываемая миграцией или присутствием в тканях и органах человека личинок аскаридат собак — Toxocara canis, независимо от наличия или характера симптомов.

На заседании Комитета экспертов ВОЗ по гельминтозам (1965) для обозначения клинически выраженного заболевания, вызываемого инвазией личинками Toxocara, был принят термин «висцеральная larva migrans» (VLM). Были введены термины для двух клинических форм «висцеральной larva migrans»: синдром «висцеральной larva migrans» (синдром VLM) и токсокарозный офтальмит (синдром «ocular larva migrans», синдром OLM).

Следует отметить, что почти два десятилетия с момента первого сообщения о токсокарозе как заболевании человека (Beaver Р.С., 1952), паразитологическая диагностика инвазии была возможна лишь при обнаружении личинок токсокар в биоптатах тканей. Поэтому вполне объяснимо небольшое число зарегистрируемых случаев инвазии, собранных в обзоре литературы с 1952 г. по 1979 г.: 970 сообщений о случаях синдрома VLM и 60 сообщений о случаях синдрома OLM (Ehrard Т., Kernbaum S., 1979).

Разработка и внедрение иммунологических методов диагностики, основанных на выявлении IgG антител к антигену Toxocara cards (ИФА, иммуноблот), позволила расширить знания о пораженности населения и о самой инвазии (De Savigny D.H. et al., 1975; 1979; Magnaval J.F. et al., 1991; Игнашенкова Г. И. и соавт. 1978; Лысенко А. Я. и соавт., 1978).

В 1987 году была описана третья форма токсокароза — скрытый («covert») токсокароз (Taylor M.R.H. et al., 1987). По данным сероэпиде-миологических исследований именно эта форма, по-видимому, является наиболее часто встречающейся среди других форм (Taylor M.R.H. et al., 1987; Kincekova J. et al., 1999). Однако полиморфизм клинических проявлений скрытого токсокароза бывает настолько велик, что диагноз представляет достаточно сложную проблему. Заболевание часто не диагностируется или диагноз устанавливается при исчезновении клинической симптоматики после проведенного лечения антигельминтными препаратами (Luzna-Lyskov A. et al., 2000).

Известно, что токсокарозная инвазия сопровождается повышением уровня общего IgE и часто выявляется у больных с различными аллергическими состояниями (Hogarth-Scott R.S. et al., 1969; Glickman L.T. et al., 1987; Magnaval J.F., 1987; Buijs J. et al., 1995; 1997; Мазманян M.B. и соавт., 1998). Сходство клинико-иммунологических проявлений токсокароза и аллергии объясняет попытки поиска взаимосвязи между аллергическими заболеваниями и токсокарозной инвазией (Masters S. et al., 1985; Wolfrom E. et al., 1995; Menvielle M.C. et al., 1999; Humbert P. et al., 2000). Причинно-следственная связь между гельминтной инвазией (ток-сокарозом, в частности) и атопией пока находится в стадии изучения (Masters S. et al., 1985; Magnaval J.F. et al., 1999; Sharghi N. et al., 2001). В настоящее время, в эпоху роста аллергических заболеваний, решение проблемы дифференциальной диагностики токсокароза может решить, в какой-то мере, и проблему диагностики аллергии.

Иммунологические методы являются основными в диагностике токсокароза. Выявляемые специфические антитела сохраняются в течение длительного времени после заражения (месяцы, годы), что не позволяют определить момент начала инвазии (Aguila С. et al., 1987bCuellar С. et al., 1990). Это создает немало трудностей при интерпретации результатов в случаях выявления невысоких титров антител, а также оценки эффективности лечения.

Изучение сравнительной эффективности антигельминтных препаратов, используемых для лечения токсокароза, и определение наиболее приемлемых доз препаратов является весьма актуальной проблемой. Существующая в нашей стране на сегодняшний день практика назначения этиотропных препаратов в дозах, рекомендуемых для лечения кишечных нематодозов, позволяет достигнуть клинического выздоровления только после 2−4 курсов лечения (Константинова Т.Н. и соавт., 1996; Мельникова Л. И., 1999). По мнению зарубежных авторов, причиной слабой эффективности используемых антигельминтных препаратов является недостаточная концентрация их в сыворотке крови и тканях для губительного воздействия на личинки (Bhatia V. et al., 1994; Magnaval J.F., 1995, 1997; Pawlowski Z., 2001).

Значительное распространение в популяции, полиморфизм клинических проявлений и, что наиболее важно, слабая эффективность антигельминтных препаратов, отсутствие надежных диагностических маркеров в мониторинге эффективности лечения являются основными причинами неослабевающего интереса исследователей и клиницистов к этой инвазии. Особо важным является определение достаточно достоверных клинических критериев диагностики токсокарозной инвазии у детей и разработка диагностических алгоритмов, позволяющих с большой степенью вероятности предположить заболевание. Решение этих задач позволит выработать патогенетически обоснованную тактику в лечении больных с токсокарозной инвазией.

Все вышеизложенное определило цели и задачи настоящего исследования.

ЦЕЛЬ работы: На основе клинико-иммунологических особенностей токсокарозной инвазии разработать алгоритм диагностики и лечения токсокароза у детей.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1. Дать эпидемиологическую и клинико-лабораторную характеристику различным формам токсокарозной инвазии у детей.

2. Разработать метод количественного определения IgE антител к антигену Toxocara canis и оценить их роль в развитии аллергического воспаления у детей с токсокарозной инвазией.

3. Адаптировать метод иммуноферментного анализа для определения авидности IgG антител к антигену Toxocara canis и оценить его диагностическую значимость.

4. Дать клинико-иммунологическую оценку сравнительной эффективности и переносимости мебендазола и тиабендазола в лечении синдрома VLM у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В результате проведенных исследований получены следующие новые данные:

1. Представлены доказательства того, что степень выраженности клинических проявлений, абсолютное число эозинофилов и уровень специфических IgG антител к антигену Toxocara canis в сыворотке крови находятся в прямой зависимости от интенсивности инвазии и отражают клиническую форму токсокароза.

2. Показано, что синдром VLM развивается у детей с геофагией, причиной которой может быть железодефицитная анемия.

3. Установлено, что наличие атопии у детей утяжеляет течение ток-сокарозной инвазии и в большинстве случаев приводит к развитию клинической картины аллергического заболевания.

4. Предложена схема лечения детей с синдромом VLM, которая характеризуется высокой эффективностью и хорошей переносимостью независимо от длительности инвазии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

1. Разработаны диагностические критерии токсокароза у детей, позволяющие установить клиническую форму, степень активности инвазии и определить тактику ведения пациентов.

2. Показано, что дети с железодефицитной анемией при наличии у них геофагии относятся к группе повышенного риска по развитию синдрома VLM.

3. Показана целесообразность проведения обследования на токсока-роз (IgGи IgE-антитела к антигену Toxocara canis) детей с наличием:

— синдрома рецидивирующих болей в животе невыясненной этиологии, особенно если он сочетается с головной болью, слабостью, кашлем, гиперемией слизистой глотки и повышенным уровнем эозинофилов;

— аллергических заболеваний или аллергических синдромов, особенно если уровень общего IgE превышает 500 КЕ/л.

4. Показано, что выявление низкоавидных IgG антител к антигену Toxocara canis может быть использовано в диагностике острой стадии инвазии и являться прогностическим критерием эффективности проводимого лечения.

5. У детей с синдромом VLM наибольшая эффективность терапии достигается при использовании мебендазола в дозе 20 мг/кг в течение 21 дня.

6. Показано, что изучение динамики IgE антител к антигену Toxocara canis может быть использовано в оценке эффективности лечения, особенно у детей с атопией.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Диагностическими критериями, позволяющими установить клиническую форму и степень активности токсокарозной инвазии у детей, являются возраст, эпидемиологические факторы, преобладание клинического симптомокомплекса, выраженность эозино-филии, уровень IgG антител к антигену Toxocara canis, а также наличие IgE антител к антигену Toxocara canis, железодефицитная анемия и низкоавидные IgG антитела к антигену Toxocara canis.

2. Мебендазол в дозе 20 мг/кг, применяемый в течение 21 дня для лечения детей с синдромом VLM, обладает высокой эффективностью и хорошей переносимостью и не требует назначения дополнительных курсов этиотропной терапии.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

6. ВЫВОДЫ.

1. На основании эпидемиологических и клинико-лабораторных методов исследования охарактеризованы следующие формы токсокароза у детей:

— синдром «висцеральной larva migrans» встречается у детей в возрасте 2−5 лет с наличием железодефицитной анемии и геофагии и характеризуется лихорадкой, бронхолегочным синдромом, гепато-мегалией, полилимфаденопатией, гипохромной анемией, уровнем абсолютного числа эозинофилов более 3000 кл/мкл, наличием IgG антител к антигену Toxocara canis в титрах 1:6400 — 1:25 600, гипо-альбуминемией, гипергаммаглобулинемией, повышением активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, у — глу-тамилтранспептидазы.

— скрытый токсокароз выявлен у детей в возрасте 5−15 лет со сниженными гигиеническими навыками и характеризуется сочетанием абдоминальной боли, слабости, головной боли, кашля и гиперемии слизистой глотки, уровнем абсолютного числа эозинофилов не более 2500 кл/мкл и средним уровнем IgG антител к антигену Toxocara canis (1:800 — 1:3200).

— глазной токсокароз выявлен у детей в возрасте 9−13 лет со сниженными гигиеническими навыками и характеризуется односторонним поражением и снижением остроты зрения, нормальным или повышенным уровнем эозинофилов (не более 1000 кл/мкл) и низким уровнем IgG антител к антигену Toxocara canis (1:800 — 1:1600).

— бессимптомный токсокароз установлен у детей 7−9 лет со сниженными гигиеническими навыками и характеризуется отсутствием клинических проявлений, нормальным или повышенным уровнем эозинофилов (не более 1000 кл/мкл) и низким уровнем IgG антител к антигену Toxocara canis (1:800 — 1:1600).

2. Выявлено, что высокое содержание общего IgE (более 500 КЕ/л) и специфических IgE антител к антигену Toxocara canis у детей с токсокарозом коррелирует с наличием симптомов аллергии (бронхиальная астма, крапивница) и отягощенной наследственностью по атопии (х2 = 12,531- р< 0,01 и х2=20,491, р< 0,001).

3. Показано, что у детей с токсокарозом значение индекса авидности IgG антител к антигену Toxocara canis коррелирует с длительностью инвазии (г=0,71- р<0,01), при этом низкоавидные IgG антитела к антигену Toxocara canis выявляются у детей, у которых длительность инвазии не превышает 3 месяцев.

4. Установлена высокая терапевтическая эффективность мебендазола в дозе 20 мг/кг в течение 21 дня у детей с синдромом VLM и меньшая эффективность мебендазола в дозе 10 мг/кг и тиабендазола в дозе 50 мг/кг в течение 10 дней. Мебендазол, независимо от дозы и схемы применения, обладает лучшей переносимостью в сравнении с тиабендазолом (р < 0,05).

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Обследование на токсокароз должно проводиться у детей с наличием следующих проявлений:

• эозинофилия более 400 кл/мкл;

• синдром рецидивирующих болей в животе невыясненной этиологии, особенно если он сочетается с головной болью, слабостью, кашлем, гиперемией слизистой глотки и повышенным уровнем эозинофилов;

• аллергические заболевания, особенно если уровень общего IgE превышает 500 КЕ/л;

• железодефицитная анемия и эпизоды геофагии в анамнезе.

2. Выявление IgE антител к антигену Toxocara canis является диагностическим критерием активного токсокароза и может быть использовано в оценке эффективности лечения, особенно у детей с аллергическими проявлениями.

3. Определение авидности IgG антител к антигену Toxocara canis может быть использовано в диагностике стадии инвазии, особенно в случаях выявления низкого уровня IgG антител к антигену Toxocara canis.

4. Детям с синдромом VLM показано назначение антигельминтных препаратов, при этом наибольшая эффективность достигается при использовании мебендазола в дозе 20 мг/кг в течение 21 дня. Эффективность антигельминтной терапии оценивается по динамике клинических признаков, абсолютного числа эозинофилов, уровней IgE и IgG антител к антигену Toxocara canis. Ранним критерием эффективности проводимого лечения синдрома VLM является регресс клинических симптомов, более поздним — нормализация лабораторных показателей.

5. Детям со скрытой формой токскароза антигельминтные препараты назначаются в случае сохранения клинических проявлений на фоне проводимой симптоматической терапии.

6. У детей с глазным токсокарозом объем и характер терапии определяет врач офтальмолог.