Влияние активированного фактора VII на гемостатический потенциал при массивных рефракторных кровотечениях у кардиохирургических больных

Актуальность проблемы. Кровотечение является одним из наиболее частых и опасных осложнений при реконструктивных оперативных вмешательствах, таких как операции на сердце и аорте в условиях искусственного кровообращения (ИК) [26, 54, 61], трансплантация органов [53], расширенные резекции печени [111] и т. д.

Риск геморрагии во многом зависит от вида, длительности и температурного режима операции, степени разведения плазменных факторов свертывания, а также нарушений тромбоцитарного звена гемостаза и активации фибринолиза [23]. При операциях в условиях ИК частота кровотечений достигает 10−15% [11, 40]. При реторакотомиях, выполняемых для их остановки, хирургический источник выявляется только в 75% случаев [12]. В остальных случаях причинами повышенной кровопотери могут служить нарушения в различных звеньях системы свертывания крови [73]. Хирургические операции, сопровождающиеся выбросом активных веществ из поврежденных тканей, в сочетании с гипотензией, синдромом массивной гемотрансфузии, часто осложняются развитием коагулопатии и гиперфибринолиза. Массивная трансфузия приводит к разбавлению факторов свертывания, уменьшению количества тромбоцитов и ухудшению их функции [13, 74]. Значительные инфузии препаратов донорской крови остаются опасными в связи с возможной передачей вирусных и бактериальных инфекций [52, 53]. Кроме того, массивная трансфузионная терапия опасна развитием полиорганной недостаточности в раннем послеоперационном периоде, осложняющей его течение и влияющей на увеличение летальности [5, 63, 93].

В то время как хирургическое кровотечение в большинстве случаев может быть контролируемо хирургом, контроль коагулопатического кровотечения весьма затруднен, а иногда и невозможен.

Введение

эффективного гемостатического агента, который действует только в месте повреждения сосудистой стенки и не вызывает системной активации процессов коагуляции, может улучшить контроль над геморрагиями и уменьшить смертность от рефрактерных к терапии кровотечений.

Рекомбинантный активированный фактор свертывания VII (гфУПа) был разработан компанией «Ново Нордиск» (Дания) для лечения спонтанных и связанных с операцией кровотечений у пациентов с врожденной и приобретенной гемофилией. Однако в последние годы препарат успешно применяется у пациентов с различными по этиологии массивными геморрагиями [42, 51, 56, 79, 94]. Механизм действия гфУПа основан на активации системы гемостаза непосредственно в месте повреждения путем формирования комплекса тканевого фактора (ТФ) и фактора Vila (фУПа). При введении больших доз препарата этот процесс осуществляется независимо от присутствия факторов свертывания VIII и IX [42, 49, 58, 79, 85]. Под действием комплекса ТФ-гфУПа происходит активация тромбоцитов и образование на их поверхности тромбина [78], которое компенсирует недостаток его образования при тромбоцитопении и тромбоцитопатии [63, 66,68, 81,107]. При использовании препарата количество фУПа в 500 раз превышает его физиологический уровень и значительно выше того, которое требуется для формирования комплекса с ТФ, следовательно, существует опасность развития тромботических осложнений [49].

В настоящее время в зарубежной литературе имеются немногочисленные публикации о применении гфУПа для остановки кровотечений у больных, оперированных на сердце в условиях ИК. В России этот препарат появился недавно, и существуют лишь единичные работы, посвященные его применению в кардиохирургической практике [3, 10,18].

Целью настоящей работы явилось изучение возможности использования рекомбинантного фактора Vila для остановки массивных, рефрактерных к традиционной терапии, кровотечений во время и после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить эффективность и безопасность применения рекомбинантного фактора Vila у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

2. Исследовать влияние рекомбинантного фактора Vila на изменение показателей гемостаза при массивных кровотечениях во время и после операций в условиях искусственного кровообращения.

3. Определить особенности механизма действия рекомбинантного фактора Vila у кардиохирургических больных.

4. Изучить роль рекомбинантного фактора Vila в снижении объема трансфузий донорской крови и ее компонентов у кардиохирургических больных.

Научная новизна. Впервые в России проведено исследование по изучению эффективности и безопасности применения^Vlla для остановки массивных рефрактерных кровотечений у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

Показано влияние препарата на функциональное состояние тромбоцитов и активность фактора XIII и объяснены причины укорочения удлиненного активированного частичного тромбопластинового времени и стабилизации фибринолитической активности. Показано, что ведущим моментом в механизме действия^Vlla является активация тромбоцитов тромбином, которая приводит к экспрессии из их а-гранул фактора XIII, тромбоцитарных факторов и веществ, обладающих прои антифибринолитической активностью.

Выявлено, что своевременное использование адекватных дозировок^Vlla для терапии рефрактерных кровотечений нехирургического генеза при операциях на сердце и сосудах в условиях искусственного кровообращения приводит к значительному уменьшению потребности и объемов переливания донорской крови и ее компонентов.

Теоретическая и практическая значимость состоит в том, что проведенные исследования позволили уточнить механизм действия! гфУПа, выявить ряд закономерностей его влияния на состояние системы гемостаза у больных, .оперированных в условиях искусственного кровообращения.

Доказано, что быстрый и стойкий клинический гемостатический эффект достигается при введении гфУПа в дозе не менее 70 мкг/кг массы тела.

Показана безопасность использования рекомбинантного фактора свертывания Vila при терапии массивных рефрактерных кровотечений у кардиохирургических больных с распространенным атеросклерозом.

Применение препарата значительно снижает частоту и количество используемой донорской крови и ее компонентов, у большинства больных после введения гфУПа удается практически полностью отказаться от гемотрансфузий.

Апробация работы. Диссертация апробированана межотделенческой научной конференции ГУ Российского научного центра хирургии РАМН 16 декабря 2005 г. По материалам, полученным в процессе работы над диссертацией, сделаны сообщения на ЛХ Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, Москва^ 18−21: ноября 2003 г.- VI Всероссийском съезде по экстракорпоральным технологиям^, Дмитров, 1−3 октября 2004 г.- II Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» Москва, 2−4 февраля 2005 г.- IX ежегодной сессии НЦССХ им. А. П. Бакулева, 15−17 мая 2005 г.- 26th Annual San Diego cardio thoracic surgery symposium (США), 16−19 февраля 2006 г- 26th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine (Бельгия), 21−24 марта 2006 г.

Публикации и внедрение результатов работы. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ. Полученные результаты используются в практической деятельности лаборатории экспресс-диагностики, отдела хирургии сердца, отделений кардиоанестезиологии и кардиореанимации ГУ Российского научного центра хирургии имени акад. Б. В. Петровского РАМН.

Выношу благодарность сотрудникам лаборатории экспресс-диагностики, отделений кардиоанестезиологии и кардиореанимации ГУ Российского научного центра хирургии имени акад. Б. В. Петровского РАМН за помощь в работе.

ВЫВОДЫ.

1. ЛфУПа является эффективным и безопасным гемостатическим средством при лечении массивных рефрактерных кровотечений нехирургического генеза у больных, оперированных на сердце и магистральных сосудах в условиях искусственного кровообращения.

2. Изменения параметров системы гемостаза при использовании гфУПа выражаются в укорочении удлиненного активированного частичного тромбопластинового времени, увеличении АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и активности фактора XIII, а также стабилизации показателей фибринолитической активности. Снижение протромбинового времени свертывания отражает фармакокинетику препарата и является дозонезависимым.

3. Особенность механизма действия гфУПа у кардиохирургических больных заключается в экскреции из активированных тромбоцитов фактора XIII, тромбоцитарных факторов 3 и 4, а также прои антифибринолитических агентов.

4. Применение гфУПа позволяет снизить частоту использования и объемы гемотрансфузий при повышенной кровоточивости у кардиохирургических больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Применение гфУПа целесообразно только в отсутствии явного хирургического источника кровотечения.

2. Для достижения стойкого клинического эффекта гфУПа должен использоваться в дозе не менее 70 мкг/ кг массы тела.

3. При терапии гфУПа рекомендуется в динамике определять протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, функциональное состояние тромбоцитов и показатели фибринолитической активности крови.

4. Своевременное применение гфУПа в адекватной дозировке позволяет существенно сократить, а в отдельных случаях полностью отказаться от трансфузий донорской крови и ее компонентов.