Ускоренные методики лучевого лечения больных неоперабельными эпителиальными внутригрудными злокачественными опухолями

Актуальность проблемы.

Не менее 95% всех внутригрудных злокачественных новообразований, по данным отечественной и большинства зарубежных статистик, представлены раком легкого (РЛ) и раком пищевода (РП) [Бойко A.B. с соавт., 1996, Emamy В. et al., 1992]. Рак легкого и рак пищевода объединяет также самый неблагоприятный среди основных онкологических заболеваний прогноз выживаемости. В течение года после установления диагноза погибают 66,0% больных РП и 57,6% больных PJ1 [Чиссов В.И., Старинский В. В., 2001].

РЛ является наиболее распространенной формой злокачественных новообразований. Ежегодно в мире регистрируется 1040 тыс. новых случаев (12,8% от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тыс. смертей от этой формы опухоли [Трапезников H.H., Аксель Е. М., 2001]. В ранжированном ряду смертности мужчин от РЛ Россия находится на 3-м месте после Венгрии и Польши, а среди женщинна 27-м месте [Трапезников H.H., Аксель Е. М., 2001]. В Архангельской области заболеваемость РЛ в 1999 г. составила 74,2 на 100 тыс. у мужчин и 5,3 на 100 тыс. у женщин (в целом по России -61,5 и 6,0 на 100 тыс. соответственно) [Чиссов В.И., Старинский В. В., 2001].

Рак пищевода на протяжении многих лет входит в число наиболее распространенных злокачественных заболеваний. Распределение заболеваемости крайне неравномерно. Наряду с регионами, где рак этой локализации встречается довольно редко (США, Центральная и Северная Европа, Западная Африка), существуют области с очень высокой заболеваемостью — около и свыше 100 случаев на 100 тысяч населения в год (Северный Иран, горные провинции Китая, республика Саха). Предложены гипотезы, связывающие повышенную заболеваемость с образом питания, недостаточностью компонентов пищи, этническими факторами [Вихерт А.М., Чаклин A.B., 1988; Кухаренко В. М., 1993; Liu Т., 1993],.

Заболеваемость РП в Архангельской области выше, чем в среднем по России: стандартизованный показатель в 1999 г. составил 11,9 на 100 тыс. для мужчин и 2,4 на 100 тыс. для женщин (в РФ 7,2 на 100 тыс., 1,1 на 100 тыс. соответственно) [Трапезников H.H., Аксель Е. М., 2001].

Низкая доля больных, имеющих ранние, 1−11 стадии (19,7% при РП и 20,7% при РЛ в 1999 г.) среди вновь выявленных, предрасполагает к существенному ограничению возможностей хирургического метода лечения указанных внутригруд-ных злокачественных опухолей. Оперативное лечение, по данным Е. М. Аксель и H.H. Трапезникова (2001 г.), из числа вновь заболевших в 1999 г. получили 28,2% больных РП и 38,6% больных РЛ.

Основным методом лечения местно-распространенного неоперабельного РЛ и РП остается лучевая терапия (ЛТ). Результаты лечения больных РЛ и РП с использованием конвенциального варианта ЛТ далеки от оптимальных. Стойкий локальный контроль при радикальном облучении в указанном режиме может быть достигнут лишь у 10−20% больных РЛ и у 25−35% больных РП. Пятилетняя выживаемость больных, получавших традиционное облучение с радикальной целью, при РЛ составляет 2−10%, при РП — 0−9% [Исаев И.Г., 1989; Aranjo С.М., et al., 1991; Earlam R., Cuhla-Melo J.R.1980].

Причиной смерти большей части (58−86%) больных неоперабельным РЛ и РП [Bosch А., 1979; John M.J. et al., 1989; Coia LR., 1991] является локальное прогрес-сирование опухоли, поэтому потенциально выгодны попытки усиления локального радиационного воздействия. Одним из способов решения указанной проблемы является модификация фракционирования ЛТ, использование ускоренного фракционирования с целью нивелирования ускоренной репопуляции клоногенов опухоли [Budihna М., 1980; Overgaard J., 1988; Trott K.-R. 1990], либо ускоренного гиперфракционирования дозы с целью достижения разумного компромисса между риском отдаленных побочных эффектов облучения и риском ускоренной репопуляции опухоли [Peters L.J., 1982, Withers H.R., 1989].

Публикации о применении ускоренных методик фракционирования в лечении неоперабельных опухолей внутригрудной локализации до настоящего времени малочисленны и включают недостаточное для формулировки окончательных выводов количество наблюдений. Это послужило причиной инициации данного исследования.

Цель и задачи исследования

:

Цель настоящего исследования — повышение клинической и экономической эффективности лучевого лечения местно-распространенных неоперабельных злокачественных опухолей внутригрудной локализации путем использования методик нестандартного фракционирования дозы ионизирующего излучения.

Исходя из указанной цели, поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительную оценку непосредственных и отдаленных результатов ЛТ больных РЛ при использовании режимов ускоренного фракционирования, ускоренного гиперфракционирования дозы и конвенционального фракционирования.

2. Определить наиболее важные факторы, определяющие отдаленную эффективность лучевого лечения рака легкого и выбор способа фракционирования дозы.

3. Сопоставить клиническую эффективность радикальной лучевой терапии по поводу неоперабельного рака пищевода в режиме традиционного фракционирования и ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,7, 1,5 и 1,3 Гр по непосредственным результатам и отдаленной выживаемости.

4. Выделить наиболее существенные факторы, влияющие на эффективность лучевой терапии неоперабельного рака пищевода при использовании различных методик фракционирования дозы.

5. Изучить характер, частоту, степень выраженности острых лучевых реакций по поводу опухолей внутригрудной локализации в зависимости от режима фракционирования.

6. Провести анализ частоты и тяжести поздних лучевых повреждений нормальных органов грудной клетки, степень их влияния на качество жизни больных злокачественными опухолями внутригрудной локализации.

7. Провести сравнительный анализ экономической эффективности конвенциаль-ной и ускоренных методик фракционирования, использованных в лечении неоперабельных рака легкого и рака пищевода.

Научная новизна.

На основе современных клинико-экспериментальных радиобиологических данных разработаны, предложены и апробированы нетрадиционные режимы фракционирования дозы в ЛТ немелкоклеточного РЛ и РП. В результате многолетнего наблюдения 375 больных РЛ, показано, что применение методики ускоренного гиперфракционирования приводит к достоверному улучшению показателей выживаемости сравнительно с методиками классического и ускоренного фракционирования и к значительному улучшению качества жизни за счет снижения числа тяжелых лучевых фиброзов. Анализ результатов лучевого лечения 303 больных РП показал преимущество методик ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,3, 1,5 и 1,7 Гр перед методикой традиционного фракционирования по критерию непосредственной противоопухолевой эффективности. Учитывая отсутствие приемлемых моделей расчета изоэффективных доз, при облучении в нетрадиционных режимах фракционирования использованы различные значения разовой и суммарной очаговой дозы. Повышение дневной дозы до 3,4 Гр с дневным дроблением по 1,7 Гр до суммарной дозы 57,8 Гр у больных раком пищевода привела к значительному учащению тяжелых поздних повреждений, сравнительно с другими схемами. Методики ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,3 и 1,5 Гр оказались эффективнее традиционной по критерию отдаленной выживаемости и качества жизни пациентов. Использование экономически незатратных методик ускоренного гиперфракционирования позволило достоверно улучшить показатели выживаемости больных крайне тяжелыми по прогнозу социально значимыми злокачественными опухолями, что подтверждает важность нетрадиционного фракционирования, как эффективного средства радиомодификации.

Практическая ценность.

Значимость полученных автором результатов для науки состоит в уточнении существующих данных об эффективности нетрадиционных режимов фракционирования в лечении неоперабельных рака легкого и рака пищевода. Результаты работы способствуют определению выбора методики радикального облучения внутригрудных злокачественных опухолей, рациональному определению суммарной дозы облучения. Практическая значимость работы состоит в высокой доступности и эффективности предложенных методик ускоренного гиперфракционирования. Выводы исследования, основанные на статистическом анализе показателей выживаемости 678 больных, позволяют рекомендовать методики ускоренного гиперфракционирования с разовыми дозами 1,25−1,3 Гр для радикальной лучевой терапии неоперабельных эпителиальных внутригрудных опухолей. Применение ускоренных методик фракционирования позволяет получить значительный экономический эффект за счет сокращения продолжительности курса облучения.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены:

— на IV Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов (г. Самара, 1992);

— на пленуме рентгенологов и радиологов (г. Суздаль, октябрь, 1994);

— на IV Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1995);

— на заседании Архангельского областного научного общества рентгенологов и радиологов (декабрь, 1994);

— на международной научной конференции «Насущные вопросы оперативной пульмонологии» (г. Архангельск, октябрь, 1995);

— на I съезде онкологов СНГ (Москва, 1996);

— на международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии» (г. Архангельск, октябрь, 1997);

— на конференции «Медицинская физика 97. Новые технологии в радиационной онкологии» (г. Обнинск, декабри 997 г.) — на научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии» (г. Санкт-Петербург, июнь1998 г);

— на пленуме Всероссийской ассоциации радиологов (г. Москва, сентябрь, 1998);

— на пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов (г. Ростов-на-Дону, июнь, 1999);

— на IV Всероссийской конференции «Паллиативная помощь в онкологии» (Москва, 1999 г.);

— на научно-практической конференции «Актуальные проблемы диагностики и лечения рака легкого» (г. Архангельск, сентябрь, 1999);

— на VI Всероссийском съезде онкологов (г. Казань, октябрь 2000 г.);

— на I Российском научном форуме «Радиология-2000» (Москва, июнь 2000 г);

— на VIII Всероссийском рентгено-радиологов (г. Москва, июнь 2001 г.);

— на I Невском радиологическом форуме (г. Санкт-Петербург, апрель 2003 г.).

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы. Восемь из них напечатаны в журналах: «Медицинская радиология», «Диагностика и лечение», «Паллиативная медицина и реабилитация», «Экология человека" — 33 опубликованы в сборниках тезисов докладов, подана одна заявка на изобретение «Способ лечения рака пищевода», положительное решение от 28.09.95 приоритет 10.03.93 N93008089.

Реализация результатов работы.

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы Архангельского областного клинического онкологического диспансера, полученные данные используются в педагогическом процессе на кафедрах лучевой диагностики и лучевой терапии, клинической онкологии Северного государственного медицинского университета.

Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 301 стр. текста компьютерной верстки, включает 55 таблиц и 41 иллюстрацию. Библиографический указатель содержит 87 отечественных и 205 зарубежных работ.

выводы.

1. При неоперабельном PJ1 ЛТ в режиме УГФ клинически более эффективна по сравнению с режимами ТФ и УФ по критериям частоты полных регрессий (57,4% против 18,6%, Р=0,0007 и 18,1%, Р=0,0006), средней продолжительности жизни (34,9±4,2 против18,9±-1,8 мес., Р=0,03 и 20,4±2,4 мес., Р=0,08) и 3-летней выживаемости (37,0% против 17,4%, Р=0,005 и 15,6%, Р=0,005 соответственно). Свыше 5 лет живы 18,2% больных группы УГФ, 9,7% - в группе ТФ, 8,7% в группе УФ (различия недостоверны, Р>0,05).

2. Выживаемость больных РЛ, получавших ЛТ в режиме УГФ достоверно более высокая, чем в группах ТФ и УФ при центральном РЛ (39, 2 против 18,2, Р=0,0002 и 20,3 мес., Р=0,002), расположении опухоли в верхней доле (32,9 против 19,7, Р=0,01 и 21,7 мес. Р=0,05), плоскоклеточном РЛ (35,7, против 23,1, Р=0,03 и 19,2 мес., Р=0,006), III стадии (45,4 против 16,1, Р=0,01 и 12,7 мес., Р=0,006), Тз-4 (51,9 сравнительно с 15,2, Р=0,005 и 17,7 мес., Р=0,008) и наличии регионарных метастазов — N+ (35,3 против 16,8, Р=0,0005 и 13,2 мес., Р=0,2 соответственно).

3. По критерию частоты полных регрессий ЛТ в режиме УГФ с разовыми дозами 1,7 (73,0%), 1,5 (60,4%) и 1,3 Гр (68,8%) значительно эффективней традиционного облучения (38,3%, Р<0,01) в лечении неоперабельного РП.

4. ЛТ по поводу неоперабельного РП наиболее эффективна при УГФ с минимальными разовыми дозами: СПЖ больных групп УГФ с разовыми дозами 1,5 (22,1 ±4,7 мес.) и 1,3 Гр (20,9±2,7 мес.) была достоверно выше таковой при ТФ (14,3±1,5 мес., Р=0,07- Р=0,02) и УГФ1,7 (12,3±1,9 мес., Р=0,05- Р=0,01 соответственно). УГФ с разовой дозой 1,3 эффективней схемы ТФ по критерию 3-летней (20,3% и 9,0%, Р<0,05) и 5-летней (13,7 и 4,1%, Р<0,05) выживаемости.

5. При неоперабельном РП по критерию СПЖ схема УГФ с разовой дозой 1,3 Гр более эффективна, чем схема ТФ при исходном уровне дисфагии I (21,9 и 11,2 мес., Р=0,05) и II степени (22,5 и 10,5 мес., Р=0,03) — плоскоклеточном раке (20,3 и 14,6 мес., Р=0,05), II (22,3 и 13,4 мес., Р=0,009) и III стадии (20,9 и 10,7 мес., Р=0,04).

6. Применение схем УФ и УГФ не вызвало утяжеления побочных эффектов ЛТ при неоперабельном РЛ по сравнению с конвенциальным облучением: тяжелые локальные пневмониты и эзофагиты III ст. встречались только при УФ (по 3,8% соответственно, различия недостоверны, Р>0,05).

7. Частота острых лучевых эзофагитов 3−4 ст. у больных неоперабельным РП при ЛТ в режиме УГФ с разовой дозой 1,3 Гр (20,0%) достоверно выше, чем при ТФ (10,2%, Р=0,05), но во всех случаях облучение проведено до запланированной дозы.

8. Наиболее жесткой по критерию частоты пневмофиброзов III и более степени при ЛТ неоперабельного РЛ является схема УФ — 9,4% (при УГФ 0,0%, ТФ — 1,9%, различия недостоверны, Р>0,05).

9. Стойкий положительный эффект ЛТ при неоперабельном РП, обеспечивающий хорошее качество жизни (уровень дисфагии 0−1 степени при отсутствии рецидива либо рубцового стеноза пищевода), достигнут у 60,5% больных группы УГФ1,3, 50,5% больных группы УГФ1,5 (при УГФ1,7 — у 30,7%, Р<0,05- при ТФ — у 42,5%, различия с УГФ1,3 достоверны, Р<0,05).

10. Использование методик УФ и УГФ при неоперабельных РЛ и РП позволяет сократить общую продолжительность курса ЛТ на 1−3 недели, что приводит к значительному уменьшению затрат на стационарное пребывание больныхэкономия затрат на больных, вошедших в исследование, составила 1 231 452,4 рубля.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Методом выбора фракционирования дозы при радикальной ЛТ по поводу неоперабельного РЛ I стадии является традиционное фракционирование, которое по отдаленной эффективности не отличается от ускоренных методик лечения и сопровождается меньшим числом острых и отдаленных побочных эффектов.

2. Методика УФ в лучевом лечении неоперабельного немелкоклеточного РЛ клинически равноэффективна методике ТФ, но по экономической эффективности значительно превосходит ее и методику УГФ. Поэтому при планировании ЛТ с паллиативной целью использование методики УФ предпочтительно.

3. При РЛ высокой местной и/или регионарной распространенности оптимальной методикой фракционирования ЛТ является УГФ, позволяющая добиться значительного улучшения клинической эффективности сравнительно с методикой ТФ по критериям отдаленной выживаемости и средней продолжительности жизни.

4. При I ст. РП целесообразна ЛТ в режиме ТФ, поскольку она отличается высокой переносимостью и связана с возможностью эффективного локального контроля. При II-III стадиях неоперабельного РП целесообразно облучение в режиме УГФ с разовой дозой 1,5−1,3 Гр, сочетающее высокую противоопухолевую эффективность с низкой вероятностью побочных эффектов.

5. Лучевую терапию больным РП целесообразно проводить по изоцентриче-ской методике в положении лежа на спине. При использовании данной методики с одной стороны, не повышается риск радиационных миелитов (ни одного случая в анализе 303 больных РП), с другой — улучшаются условия облучения благодаря компланарному расположению пищевода и плоскости стола и более устойчивому, воспроизводимому положению пациента.

6. Преклонный возраст больных РП (старше 70 лет) при отсутствии противопоказаний не должен быть причиной отказа от ЛТ с радикальной целью, поскольку выживаемость больных этого возраста была максимальной по сравнению с другими возрастными подгруппами вне зависимости от режима фракционирования. Предпочтительными являются наиболее эффективные схемы УГФ1,3 и УГФ1,5.

7. При аденокарциноме пищевода дистанционная ЛТ с радикальной целью одинаково малоэффективна при любом режиме фракционирования. При возможности — необходимо хирургическое лечение.

8. Использование режима фракционирования УГФ с d=1,7 Гр с целью получения быстрого противоопухолевого эффекта и разрешения метаболических нарушений допустимо при РП у больных с исходной дисфагией III ст.

9. При проведении ЛТ в режиме УГФ, учитывая наименьшую ее отдаленную эффективность при среднегрудной локализации опухоли, следует предпринимать усилия по предотвращению побочного действия ионизирующего излучения на критические органы средостения: несколько раньше (при условии положительной динамики) производить сокращение полей, делать профилактические перерывы на незначительный срок в плановом порядке.

10. Для выявления лучевых повреждений сердца и легких на раннем, функциональном этапе и правильного построения тактики лучевого лечения больных опухолями внутригрудных локализаций в качестве индикаторного метода диагностики целесообразно использование ЭхоКГ.

11. С целью оптимизации анализа эффективности лечения злокачественных опухолей, в статистический документ «извещение о смерти онкологического больного» целесообразно внести расшифровку причин смерти от онкологического заболевания (локальное прогрессирование, отдаленные метастазы, либо их сочетание).