Роль лучевой терапии в комплексном лечении рака предстательной железы

Актуальность темы

.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в последние годы отмечается значительный рост заболеваемости раком предстательной железы в среднем 3% за год [16]. Уровень ее в разных регионах существенно различается. Так в Европе ежегодно регистрируется около 80 ООО тысяч новых случаев заболевания [78]. В России заболеваемость РПЖ сопоставима с показателями стран Азии и составляет от 20 до 50 случаев на 100 000 человек [171].

В России за период с 1989 по 1996 годы число впервые выявленных случаев заболевания увеличилось на 52% [141].

Столь высокий подъем частоты выявления рака этой локализации с большей вероятностью можно объяснить внедрением новых методов диагностики — определения концентрации простатического специфического антигена (PSA), трансректального ультразвукового исследования (ГРУЗИ) предстательной железы и, главным образом, мультифокальной биопсии.

Наиболее часто РПЖ наблюдается у мужчин старше 50 лет. Средний возраст больных с впервые выявленными случаями заболевания составляет 7072 года. Значительная часть пациентов страдает хронической сопутствующей патологией, чаще всего сердечно-сосудистой, и так называемая «ожидаемая продолжительность жизни» этих больных составляет меньше 10 лет. [120]. Этот факт часто служит оправданием для выбираемой тактики обследования и лечения. Необходимые диагностические мероприятия предпринимаются только в случае появления клинических проявлений заболевания, говорящих о местном распространении или диссеминации процесса. Часть больных продолжает испытывать проблемы с мочеиспусканием, трактующиеся как симптомы доброкачественной гиперплазии простаты, в конечном результате приводящие к острой задержке мочи и наложению надлобковой эпицистостомы, по сути, не имея морфологического подтверждения о доброкачественности текущего процесса.

Около 50% впервые выявленных опухолей выходят за пределы капсулы предстательной железы, у 25% больных опухоль выявляется в диссеминированной форме [102, 110].

Одной из важнейших нерешенных проблем сталирования заболевания, являются некоторые разночтения, что не всегда позволяет судить об истинной распространенности процесса.

При лечении рака предстательной железы могут быть выделены три основных метода противоопухолевого воздействия: хирургический, гормональный, лучевой.

Радикальная простатэктомия выполнима лишь у 5% больных РПЖ. Это связано как с распространенностью опухолевого процесса, так и тяжелым общесоматическим состоянием больных [138]. Критериями отбора пациентов служат клиническая стадия, уровень PSA, и так называемая «ожидаемая продолжительность жизни». Таким образом, операция может быть выполнена пациентам с удовлетворительным соматическим статусом и ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет [118].

Использование гормональной терапии в лечении РПЖ было предложено в начале 40х годов, когда Huggins и Hodges предложили производить билатеральную орхэктомию больным с опухолями простаты и получили при этом выраженный положительный эффект [52]. В начале 80х годов прошлого века была предложена максимальная андрогенная блокада (использование антиандрогенов в сочетании с выключением функции яичек), направленная на ингибирование синтеза тестостерона [22]. Проведение одного только гормонального лечения в 60 — 80% случаев не является излечивающим, в связи с гетерогенностью опухолевой клеточной популяции [113]. После наблюдаемого хорошего начального эффекта начинается рост андрогеннезависимых опухолевых клеток [71, 117].

Рак предстательной железы длительное время считался одной из радиорезистентных опухолей. В начале прошлого века Могеоп выразил общее мнение, что «.Рак предстательной железы является опухолью, нечувствительной к облучению.» [137]. В последние годы развитие новых технологий, дозиметрии, мегавольтной лучевой терапии, прецизионных методик лучевой терапии существенно улучшило результаты лечения и снизило частоту возникновения побочных эффектов. Одним из важных критериев эффективности лучевой терапии служит локальный контроль.

За последние годы совершенствование хирургического пособия, более обоснованное применение гормональной терапии и достижения в области лучевой терапии сделали возможным получение более высоких результатов продолжительности жизни, локального контроля над опухолью. Однако остается актуальной проблема объединения различных методов лечения, выработки единого способа воздействия на опухоль, с использованием максимальных возможностей каждого метода.

Все вышеизложенное и предопределило цели и задачи нашего исследования.

Целью нашего исследования явилось повышение эффективности лечения больных с распространенными формами РПЖ путем разработки нового комплексного подхода, включающего гормональную терапию, дистанционную лучевую терапию с применением радиомодифицирующих аналогов оснований ДНК, а так же определение роли лучевой терапии в осуществлении локального контроля над опухолью.

Задачи исследования.

1) Провести анализ непосредственных и ближайших результатов лечения больных раком предстательной железы по данным выживаемости, обратив особое внимание на состояние первичного очага.

2) Определить скорость и полноту регрессии первичной опухоли в условиях радиомодификации, при применении одного из аналогов азотистых оснований ДНК 5-фторурацила.

3) Определить компоненты комплексного лечения по мере их значимости.

4) Изучить архивный материал клиники для сопоставления с результатами разработанного комплексного лечения рака предстательной железы.

5) Провести сравнительный анализ методик лучевой терапии РПЖ, примененных при лечении больных.

6) Изучить частоту и степень выраженности лучевых реакций и осложнений.

Реализация поставленных задач была осуществлена по результатам лечения 118 больных раком предстательной железы (стадии T2−3NxMx), которым проводилась лучевая терапия в Радиологическом центре РМАПО МЗ РФ с 1989 по 2002 гг.

Научная новизна.

Новым в настоящем исследовании является методика комплексной терапии, главным компонентом которой является мегавольтная дистанционная лучевая терапия с применением радиомодификатора 5-фторурацила, проводимая на фоне андрогенной блокады.

С учетом низкой изначальной радиочувствительности РПЖ в качестве радиомодификатора был использован аналог пиримидиновых оснований ДНК — 5-фторурацил в дозах существенно ниже лечебных в течение всего курса ДЛТ.

Впервые в качестве индикатора гормональной чувствительности опухоли был использован простой и действенный метод применения кратковременного «курса-теста» гормональной терапии, который при проведении соответствующего мониторинга за состоянием предстательной железы (пальцевое ректальное исследование, ТРУЗИ простаты в процессе лечения) позволяет четко определить целесообразность продолжения гормональной терапии у данного больного и возможный ее вклад в качестве компонента комплексного лечения.

Показана возможность прецизионного планирования облучения при местно-распространенных формах РПЖ. Применен новый метод визуальной оценки дозовых распределений в различных сечениях — гистограммы доза-объем, разработанные критерии оценки которых позволяют провести сравнительный анализ равномерности и конформности облучения при различных использованных методиках ДЛТ.

Практическая значимость работы.

На основании проведенного исследования предложены варианты радикального и паллиативного лечения больных раком предстательной железы, включающие гормональную терапию, ДЛТ с радиомодификатором 5-фторурацилом, позволившие ускорить регрессию первичной опухоли. К моменту окончания лечения по данным ТРУЗИ простаты остаточная опухоль отмечалась лишь в 18% случаев, а через полгода после окончания ДЛТ не регистрировалась вовсе.

Применение разработанного метода комплексной терапии позволило достичь более высоких результатов трехлетней безрецидивной и скорректированной выживаемости по сравнению с одной только ДЛТ или применением сочетания гормональной и ДЛТ без радиомодификатора. Эти показатели составили 82± 0,1% в группе больных, получавших комплексную терапию- 69,3± 0,1% - ДЛТ на фоне андрогенной блокады без радиомодификатора- 54 ± 0,29% - только ДЛТ.

Применение описанного комплексного метода лечения могло бы позволить снизить затраты на проведение длительных дорогостоящих неэффективных курсов гормональной терапии, приводящих к развитию резистентных к противоопухолевому воздействию форм заболевания. Необходимо отметить «фактор времени», направленный против пациентов, так как при применении одной только гормональной терапии одновременно с гибелью гормональнозависимых клеток продолжается бесконтрольный рост резистентных клонов, ведущий к диссеминации опухоли. Лечение же больных с рецидивом заболевания, развившимся на фоне андрогенной блокады, представляется затруднительным и часто не приводящим к желаемому результату. Возникающие в данной группе больных выраженные реакции, как общие, так и местные удлиняют сроки лечения и сказываются на качестве жизни больных.

Использование разработанных критериев оценки ГДО для клинической мишени и критических органов позволяет индивидуально подходить к выбору методики ДЛТ и максимально соблюсти принцип конформности и гомогенности дозного распределения внутри облучаемого объема.

Предлагаемая методика обследования и лечения больных воспроизводима и не требует сложного специального оснащения и может быть рекомендована к применению в онкологических и радиологических учреждениях.

ВЫВОДЫ.

1) Мегавольтная дистанционная лучевая терапия рака предстательной железы, применяемая в самостоятельном виде, является универсальным методом лечения, позволяющим при суммарной очаговой дозе 60 Гр добиться полной резорбции опухоли у 58,3% больных.

Улучшение результатов лечения возможно лишь ценой увеличения лучевых нагрузок (СОД = 75−80 Гр), что подтверждается данными трехлетней безрецидивной выживаемости (80,1%).

2) Гормональное лечение рака простаты, осуществляемое в виде одного из вариантов андрогенной блокады и проводимое в качестве монотерапии, приводит к частичной регрессии опухоли. Благоприятный эффект иногда наблюдается в течение 2−3 лет, однако в дальнейшем вновь возникает неконтролируемый рост опухоли за счет опухолевых клеток, лишенных гормональных рецепторов. Возникающие в результате продолженного роста опухоли трудно поддаются противоопухолевому воздействию, в том числе и лучевой терапии, что подтверждается показателями трехлетней безрецидивной выживаемости (37,6 ± 0,36%).

3) Более высокие показатели выживаемости больных раком предстательной железы наблюдались после одновременного использования лучевой терапии и максимальной андрогенной блокады.

4) В связи с частым поступлением в клиники больных раком предстательной железы без указания гормональной зависимости опухоли нами использовался «Тест курс», заключавшийся в проведении в течение 2−3 недель одной гормональной терапии. Позитивная динамика со стороны опухоли, серологические тесты, данные ТРУЗИ позволили решать вопрос о целесообразности продолжения гормонального компонента и включать в лечебный комплекс лучевую терапию.

5) Использование на протяжении всего курса лучевой терапии с целью усиления радиопоражаемости опухоли 5-фторурацила позволяет ускорить темп резорбции первичной опухоли и добиться более быстрой и полной ее иррадикации. Спустя 3 месяца после окончания лечения по данным клинического обследования у 95,6% больных первичная опухоль не регистрировалась, что значительно превышает показатели приводимые в литературе.

6) Полученные данные трехлетней безрецидивной выживаемости больных с местнораспространенными формами рака предстательной железы показали явное преимущество комплексного метода лечения (82% ±0,1%) по сравнению с одной только ДЛТ (69,3% ±0,1%) или ДЛТ, проводимой на фоне МАБ, но без радиомодификатора (54% ± 0,29%).

7) Использование при планировании ДЛТ методики визуальной оценки гистограмм «Доза-Объем», созданных для опухолевого очага и критических органов, позволяет индивидуально подойти к выбору методики облучения, учитывая возможность достижения полной конформности и равномерности облучения мишени, не превышающей значения ± 5%.

8) Использование 5-фторурацила приводит к более быстрому развитию лучевых реакций как местных, так и общих, в частности лейкопении в 13,3% случаев, однако эти явления могут быть быстро купированы.