Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

За последние несколько лет значительно возросла частота как нозокомиальных, так и амбулаторных грибковых инфекций, что связано с ростом иммунокомпрометированной популяции пациентов, увеличением интенсивности цитостатиче-ской и иммуносупрессивной терапии гемобластозов, расширением количества и частоты применения антибактериальных препаратов, глюкокортикоидов, инвазивных устройств. Необходимо отметить и возрастание числа случаев как поверхностных/ так и инвазивных микозов у пациентов без явных иммунологических нарушений, прежде всего у пациентов ОРИТ, длительно получающих массивную антибактериальную терапию, пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом и некоторых других категорий пациентов [4 0, 71, 20, 85] .

Грибы рода Candida являются наиболее частой этиологической причиной как тяжелых инвазивных микозов, так и большого числа поверхностных форм грибковой инфекции. Подавляющее большинство случаев кандидоза вызвано Candida albicans, однако все более актуальными возбудителями становятся нq-albicans виды этого рода, в частности С. parapsilosis, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis и другие. Учитывая возрастающий уровень резистентности грибов рода Candida, особенно не-albicans видов, к «ранним» азо-ловым антимикотикам (кетоконазол, флуконазол, итракона-зол), использование региональных показателей резистентности возбудителей к данным препаратам является необходимым этапом в процессе подбора лечения [40, 85].

Флуконазол в настоящее время является препаратом выбора для лечения большинства клинических форм кандидоза [40], в связи с чем, определение показателей чувствительности возбудителей именно к этому препарату является определяющим для выбора тактики ведения пациента. Однако, при выделении устойчивого штамма перед клиницистом встает вопрос о выборе альтернативного антимикотика для терапии резистентной формы инфекции и в этой ситуации необходимо располагать данными о показателях активности других препаратов, потенциально действующих на грибы рода Candida, одним из которых является новый представитель группы азо-лов — вориконазол.

В России отсутствуют данные многоцентровых исследований, которые были бы направлены на определение структуры возбудителей кандидоза и их чувствительности к азоловым антимикотикам как препаратам выбора для лечения данных заболеваний. Существуют отдельные локальные исследования, отражающие показатели на уровне региона или отдельного лечебного учреждения [5, 9, 1, 2], который нельзя экстраполировать на Россию в целом. В данной ситуации именно проведение многоцентровых исследований с включением лабораторий из различных регионов страны способно создать достоверную картину об эпидемиологии возбудителей кандидоза и профиле их чувствительности к азоловым антимикотикам.

Тяжелые инвазивные микозы требуют безотлагательной медицинской помощи начиная от квалифицированных диагностических мероприятий на уровне микробиолога до правильно спланированной противогрибковой терапии на основании клинических данных и динамики процесса в целом. Поэтому уровень знаний врачей различных специальностей в ключевых вопросах противогрибковой терапии является отправной точкой эффективности лечения данного типа инфекций.

Как показывает практика, уровень образованности российских врачей в вопросах терапии микозов вообще и канди-доза в частности зачастую не соответствует должному уровню для оказания квалифицированной медицинской помощи. Однако истинные данные об уровне информированности российских врачей в данной области медицины не известны. В то же время следует помнить, что именно эта категория информации является определяющей при планировании обучающих программ в области медицинской микологии в рамках высшего и последипломного образования врачей различных специальностей .

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Разработать рекомендации по оптимизации терапии различных вариантов поверхностного и инвазивного кандидоза на основе данных многоцентрового микробио-логического и фармакоэпидемиологического исследований.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Определить спектр возбудителей различных вариантов поверхностного и инвазивного кандидоза у амбулаторных и стационарных пациентов.

2. Определить чувствительность полученных штаммов грибов рода Candida к флуконазолу и вориконазолу с помощью диско-диффузионного метода.

3. Выявить особенности чувствительности полученных штаммов грибов рода Candida к флуконазолу и вориконазолу в зависимости, от типа клинического материала и профиля отделений.

4. Определить уровень знаний врачей со специальностями «терапия», «хирургия» и «акушерство и гинекология» по вопросам терапии кандидоза путем проведения анкетирования.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Впервые проведено определение спектра возбудителей ин-вазивного и поверхностного кандидоза в восьми лечебно-профилактических учреждениях различных регионов России .

2. Впервые определены показатели чувствительности полученных штаммов грибов рода Candida к флуконазолу и вориконазолу диско-диффузионным методом.

3. Впервые проведено изучение уровня знаний врачей в области подходов к терапии кандидоза путем проведения многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.

1. Разработаны рекомендации по оптимизации терапии инфекций, вызванных грибами рода Candida.

2. Разработаны рекомендации по повышению уровня образованности российских врачей в вопросах терапии кандидоза.

3. Разработаны рекомендации по организации и проведению многоцентровых исследований в области медицинской микологии в России.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Возбудителем как поверхностного, так и инвазивного кандидоза в большинстве случаев является Candida albicans, реже — другие виды грибов этого рода.

2. Проблема резистентности грибов рода Candida к «ранним» азоловым препаратам, в частности к флуконазолу, существует, но является более актуальной для инвазивного кандидоза, в меньшей степени для поверхностного.

3. Вориконазол может быть препаратом выбора для терапии инфекций, вызванных штаммами грибов рода Candida, резистентных к флуконазолу.

4. Уровень знаний врачей в области терапии грибковых инфекций является недостаточным для квалифицированного оказания медицинской помощи данной категории пациентов .

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ Практические рекомендации, сформулированные в диссертации, используются в работе Смоленской областной клинической больницы, Смоленского областного онкологического диспансера, НИИ медицинской микологии (Санкт-Петербург), Иркутской областной детской клинической больницы, микробиологической лаборатории Областного центра Госсанэпиднадзора г. Смоленска и других микробиологических лабораториях города. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах .при проведении занятий со студентами, интернами и врачами на кафедре клинической' фармакологии Смоленской государственной медицинской академии, на курсах специализации и повышения квалификации врачей-бактериологов при Областном центре Госсанэпиднадзора г. Смоленска, а также на конференциях Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ).

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ Основные материалы работы были представлены и доложены на следующих конференциях, симпозиумах, съездах:

Региональной научно-практической конференции «Проблемы грибковых инфекций: пути решения» (Смоленск, 2003), II Всероссийском конгрессе по медицинской микологии (Москва, 2004), XIV Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционым болезням (Прага, 2004), 44-й Межнаучной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Вашингтон, 2004), VIII Всероссийской конференции дерматовенерологов «Новые технологии в организации дерматовенерологической помощи населению РФ» (Москва, 2004), 6-м Европейском конгрессе по химиотерапии (Париж, 2004), XII Российском наицональном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2005).

ПУБЛИКАЦИИ По результатам выполненных исследований опубликовано 6 научных работ, в том числе: 1 статья в центральной печати, 5 тезисов и стендовых доклада (2 — на российской и 3 — на зарубежных конференциях).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, раздела собственных исследований, включающего результаты, обсуждение полученных данных, заключение, выводы и практические рекомендации, списка литературы, включающего 168 источников, в том числе 16 отечественных и 152 иностранных. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 13 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. Candida albicans является основным (74,25%) возбудителем как поверхност-ного, так и инвазивного кандидозареже встречаются такие виды, как Candida spp. (7,4%), С. glabrata (4,8%), С. parapsilosis (3,3%), С. krusei (2,7%).

2. Наибольший уровень резистентности к флуконазолу отмечен у С. krusei и С. glabrata, в то время как к ворико-назолу были чувствительны все виды грибов рода Candida, включая резистентные к флуконазолу штаммы.

3. Резистентность грибов рода Candida к флуконазолу наиболее актуальна для отделений гематологии/онкологии и хирургических ОРИТ, а наиболее низкий уровень резистентности к флуконазолу отмечен среди пациентов не-онатологических ОРИТ и урологических отделений.

4. Наиболее часто резистентные к флуконазолу штаммы Candida spp. выделяются из крови, других биологических жидкостей и материала нижних отделов ЖКТнаиболее редко — из желчи и кожи/мягких тканей.

5. Уровень знаний практических врачей по вопросам терапии кандидоза является недостаточным (наибольшее число ре-пондентов — 17,3% - ответило правильно только на 50% вопросов) для полноценного оказания медицинской помощи данной категории пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Флуконазол может быть рекомендован для большинства стационаров как препарат выбора для терапии кандидоза, за исключением случаев, вызванных С. krusei и С.glabrata.

2. Вориконазол может являться препаратом выбора для терапии кандидоза в случае выделения штаммов, резистентных к флуконазолу.

3. Рекомендуется определение чувствительности Candida spp. выделенных от пациентов, находящихся в ОРИТ и гематологических/онкологических стационарах, а также при выделение штаммов грибов рода Candida из крови, других биологических жидкостей и нижних отделов ЖКТ (у пациентов получающих цитостатическую терапию) — определение чувствительности грибов рода Candida при поверхностном кандидозе нецелесообразно.

4. В программы последипломного образования врачей необходимо включение вопросов, касающихся терапии грибковых инфекций, в том числе базисных вопросов медицинской микологии, клинической фармакологии антимикотиков и особенностей их практического применения при конкретных нозологических формах грибковых инфекций, в том числе кандидоза.