Вспомогательные вещества в промышленной технологии лекарств

Вступление

Вспомогательные вещества — это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата в готовой лекарственной форме. Они включаются практически во все лекарственные формы как аптечного, так и заводского изготовления и несут разнообразные функции.

Роль вспомогательных веществ в технологии лекарственных форм в настоящее время исключительно велика. В редких случаях в состав лекарственной формы не входят компоненты, являющиеся носителями лекарственных веществ, призванные повысить биологическую доступность, облегчить проведение технологического процесса, изменить органолептические характеристики препарата и т. Д.

К вспомогательным веществам относятся, например, растворители в жидких лекарственных формах или основы для мазей и суппозиториев, являющиеся носителями лекарственных веществ. В твердых лекарственных формах (порошки, таблетки, драже и др.) вспомогательные вещества придают необходмые лекарственным препаратам массу и объем, способствуют успешному проведению технологического процесса (связывающие, скользящие добавки), а также повышению биологической доступности препаратов (разрыхляющие, солюбилизирующие компоненты). Вспомогательные вещества необходимы для повышения устойчивости дисперсных систем (стабилизаторы суспензий и эмульсий, загустители), неизменности химического состава лекарственных веществ (стабилизаторы растворов для инъекций, глазных капель), подавления развития микроорганизмов (консерванты), повышения растворимости действующих веществ, продления терапевтического эффекта (пролонгаторы), исправления вкуса и запаха лекарственного средства (корригенты) и др.

Вспомогательные вещества оказывают весьма существенное влияние на биодоступность лекарственных веществ, поэтому их применение в составе конкретного лекарственного препарата должно быть обосновано предварительными экспериментальными исследованиями. Любая замена в прописи одного вспомогательного вещества на, казалось бы, аналогичное другое вещество (например, различные виды крахмала, схожие консерванты, свекловичный или молочный сахар, полисахариды различной природы — производные целлюлозы или пектины и т. Д.) требует дополнительных биофармацевтических исследований.

Вспомогательных веществ, предложенных и разрешенных для применения в фармацевтической технологии, насчитывается достаточно много и, казалось бы, проблем здесь нет. Однако состоявшаяся в 1982 г. Во ВНИИ химии и технологии лекарственных средств (г. Харьков) Всесоюзная научная конференция «Состояние и перспективы разработки, производства и использования вспомогательных веществ для изготовления лекарственных средств» определила задачу поиска вспомогательных веществ для фармации как важную и актуальную. И дело не только в том, что многие разрешенные к применению вспомогательные вещества не выпускаются промышленностью или выпускаются недостаточно очищенными, что не позволяет использовать их в медицинской практике, но и в том, что в ряде случаев необходимы принципиально новые, не применявшиеся прежде продукты. Естественно, что внедрение их в технологию возможно после всестороннего и тщательного изучения.

Глава 1. Характеристика и классификация вспомогательных веществ

1.1 Определение вспомогательных веществ

Почти все известные в настоящее время лекарственные формы изготовляют с использованием вспомогательных веществ, т. е. лекарственная форма представляет собой определенную систему, состоящую из лекарственных и вспомогательных веществ.

Вспомогательные вещества — это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Вспомогательные вещества должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией: ГФ, ФС, ВФС или специальными ОСТами.

Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влияние разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.

Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т. Е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармокодинамику лекарственных веществ (совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и их фармакокинетику (изменения во времени концентрации лекарственных веществ в органах и тканях). Без этого невозможна эффективная лекарственная терапия. Так, например, мази, содержащие антибиотики, и изготовленные на вазелине, в силу плохой резорбции малоэффективны. В данном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части ланолина, которую и используют в настоящее время для изготовления многих мазей с антибиотиками. Пилюли с солями алкалоидов (например, с атропина сульфатом) неэффективны, если в качестве вспомогательных веществ использовать порошки из лекарственного растительного сырья (из-за прочной адсорбции алкалоидов растительной клетчаткой). Правильным подбором вспомогательных веществ можно локализовать действие лекарственных средств, Например, для действия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способностью проникать в более глубокие слои кожи. Напротив, для таких лекарственных веществ, как гормоны (адиурекин), калия йодид и др., которые должны оказывать общее действие на организм, необходимо проникновение их через кожу, подкожную жировую клетчатку в кровяное русло. С этой целью в качестве мазевой основы используют соответствующие вещества, чаще всего их комбинации, которые повышают проницаемость клеточных мембран. Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять всасывание лекарственных веществ из лекарственных форм, влиять на фармакокипетику. Например, диметилсульфоксид (ДМСО), добавленный в глазные капли, ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза. Использование же метил целлюлозы позволяет удерживать лекарственные вещества в тканях длительное время, что обеспечивает пролонгированное действие, которое необходимо при многих хронических заболеваниях. Так, в офтальмологии при глаукоме (повышенное внутриглазное давление) для ликвидации острого приступа используют глазные капли пилокарпина гидрохлорида, приготовленные только на воде. Затем с целью поддержания лечебной концентрации применяют (в течение определенного времени) те же глазные капли, но с добавлением пролонгирующих компонентов: мет ил целлюлозы (МЦ), поливинола и др.

Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. Добавление различных стабилизирующих веществ обеспечивает высокую эффективность лекарственных препаратов в течение длительного времени, что имеет не только большое медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий министерств и ведомств (химической, пищевой промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществам должны быть едиными. Многие вспомогательные вещества включены в Государственный реестр лекарственных средств (документ, в который вносятся сведения о разрешенных к применению и производству в стране средств), фармакопейпые статьи, регламентирующие качество вспомогательных веществ, ГОСТы.

1.2 Требования предъявляемые к вспомогательным веществам

К вспомогательным веществам должны предъявляться следующие требования:

· соответствие медицинскому назначению лекарственного препарата, т. е. обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармококинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменять биологическую доступность лекарственного средства;

· используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий;

· соответствие формообразующих свойств изготовляемой лекарственной форме. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-мехаиические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.;

· отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата;

· соответствие в зависимости от степепн микробиологической чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации;

· возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов;

· экономическая доступность и обеспечение отечественной промышленностью. Необходимо сокращать список веществ, используемых в пищевой промышленности и других отраслях народного хозяйства.

Номенклатура вспомогательных веществ, используемых в технологии лекарственных форм, весьма многочисленна, поэтому с целью систематизации и облегчения дальнейшего их изучения и правильного подбора целесообразна их классификация. Однако по ряду причин: разнообразно химической природы, влияние на лекарственные формы (стабильность, пролонгирование, исправление вкуса и т. д.) и их терапевтическую эффективность, предлагаемая нами классификация не может считаться совершенной, хотя является весьма удобной.

В основе классификации вспомогательных веществ лежит ряд признаков: природа (в том числе химическая структура), влияние на технологические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм.

1.3 Классификация вспомогательных веществ по природе

По своей природе вспомогательные вещества можно разделить на природные, синтетические и полусинтетические. Природные вспомогательные вещества целесообразно подразделить на соединения органические и неорганические.

Вспомогательные вещества природного происхождения получают путем переработки растительного и животного сырья, сырья микробного происхождения и минералов. Природные вспомогательные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности. Поэтому поиск природных вспомогательных веществ, по-видимому, будет продолжаться и в дальнейшем. В настоящее время из используемых вспомогательных веществ Примерно 1/3 приходится на природные. Растительные биополимеры используют в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, пролонгаторов и для других целей при производстве лекарственных форм.

Природные вспомогательные вещества имеют существенный недостаток — они подвержены высокой микробной контаминации, в связи с чем растворы полисахаридов и белков быстро портятся. Кроме того, в составе микрофлоры неорганических соединений могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации и добавление антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ.

Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества находят широкое применение в технологии лекарственных форм. Этому способствует их доступность, т. Е. возможность синтеза веществ с заданными свойствами, более эффективных и менее токсичных, При получении полусинтетических вспомогательных веществ имеется возможность совершенствования свойств природных веществ. Например, производные метилцеллюлозы: натриевая соль метилцеллюлозы растворима в воде, а оксипропилцеллюлоза не растворима, поэтому она используется для покрытия оболочками таблеток и драже с целью защиты лекарственных веществ от кислой среды желудочного сока и т, д. Производные ланолина (ацетилированные, оксиэтилированные и др.) в отличие от ланолина по составу тождественны кожному жиру человека, не вызывают аллергических реакций и ввиду меньшей вязкости по сравнению с ланолином удобнее при изготовлении мазей.

Необходимо также учитывать, что синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества могут заменить ряд пищевых продуктов.

Широкое использование синтетических и полусинтетических вспомогательных веществ освещено в технологии каждой лекарственной формы.

1.4 Классификация вспомогательных веществ по химической структуре

По химической структуре вспомогательные вещества являются высокомолекулярными соединениями (ВМС), образующими растворы различной вязкости в зависимости от концентрации. С этим свойством связано и основное их использование в различных лекарственных формах: жидких, вязко-пластичных и твердых, т. е. в растворах, мазях, таблетках и др. К ВМС относятся природные и синтетические вещества, имеющие молекулярную массу не менее 10 000. Их молекулы (макромолекулы) представляют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свернутые в клубки. От строения молекул часто зависит специфика изготовления растворов (в основном ВМС в технологии лекарственных форм используется в виде растворов).

Свойства ВМС и их растворов рассматриваются в курсах органической, физической и коллоидной химии. При использовании ВМС в технологии лекарственных форм необходимо базироваться на ранее полученных знаниях.

ВМС используются в технологии практически всех лекарственных форм:

· как основы для мазей, суппозиториев, пилюль и др.;

· как стабилизаторы;

· как пролонгирующие компоненты;

· как вещества, исправляющие вкус;

· кроме того, как упаковочные и укупорочные материалы.

Введение

в технологию новых ВМС позволило создать новые лекарственные формы:

· многослойные таблетки длительного действия;

· спансулы (гранулы, пропитанные растворами ВМС);

· микрокапсулы;

· глазные лекарственные пленки;

· детские лекарственные формы и др.

Широкое применение ВМС в технологии лекарственных форм основано также и на их поверхностноактивных свойствах. В зависимости от химической структуры различают тип поверхностно-активных веществ (ПАВ):

· катионные,

· анионные,

· неионогенные.

Все типы в той или иной степени используются в фармацевтической технологии как гидрофилизаторы, солюбилизаторы, эмульгаторы, стабилизаторы и др. Это обусловлено свойством их молекул: дифильность, определенная величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) и поверхностная активность.

Однако наибольшее применение в последнее время находят неионогенные ПАВ (НПАВ), прежде всего как соединения, обладающие наименьшей токсичностью и не оказывающие раздражающего действия на слизистые оболочки и ткани, а также имеющие ряд других преимуществ. Группу НПАВ составляют оксиэтильные производные ряда органических соединений, моноэфиры сахарозы, глицериды высокомолекулярных жирных кислот, эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов и их оксиэтильные производные, получившие название спенов и др.

Среди различных групп ПАВ катионоактивиые ПАВ — наиболее сильные бактерицидные средства. Благодаря сочетанию поверхностно-активных и бактерицидных свойств они перспективны для применения в фармацевтической технологии. Это соли моночетвертичных аммониевых соединений (этония хлорид, тиония хлорид).

Ухудшение бактериостатических свойств катионных ПАВ при добавке к ним неионогенных ПАВ, видимо, связано с их совместным мицеллообразованнем. Включение в лекарственные формы представителей этих 2 классов ПАВ одновременно нерационально, так как требует повышения концентрации четвертичных аммониевых соединений, что будет приводить к увеличению токсических свойств лекарственной формы.

Под действием ПАВ (в силу дифилыюго строения молекул) резко меняются молекулярные свойства той поверхности, на которой они адсорбируются. Положительная адсорбция молекул ведет к понижению поверхностного или межфазного поверхностного натяжения. С адсорбционной способностью ПАВ связаны их технологические свойства. В разбавленных растворах молекулы ПАВ подвергаются максимальной гидратации, что способствует образованию истинного раствора. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде. Неполярные группы молекул ПАВ при повышенной критической концентрации мицеллообразования (ККМ) дегидратируются, соединяются друг с другом под действием межмолекулярного притяжения и образуют мицеллы. Увеличение длины алифатической цепи способствует мицеллообразованию (с этим связана солюбилизация олеофильных соединений). Сильно разбавленные растворы неионогенных ПАВ подобны обычным электролитам. Однако при повышении концентрации до ККМ резко изменяются многие их физико-химические свойства: электропроводность, осмотическое давление, поверхностное натяжение, солюбилизирующее действие, вязкость и др.

Биофармацевтические исследования показали, что ПАВ, изменяя физико-химические свойства лекарственных форм, могут оказывать также заметное влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание сульфаниламидов, барбитуратов, некоторых эфиров кислоты салициловой, гидрокортизона, и, наоборот, высокие концентрации многих ПАВ понижают резорбцию лекарственных веществ из растворов. Наблюдаемую зависимость объясняют изменением под действием ПАВ проницаемости клеточных мембран и повышением растворимости лекарственных веществ, мицеллообразованием, понижением поверхностного натяжения и коэффициента распределения на границе раздела фаз.

Таким образом, использование ПАВ в фармацевтической технологии позволяет разрабатывать лекарственные формы с необходимыми физико-химическими свойствами, повышать агрегативную устойчивость различных дисперсных систем и предотвращать разложение лекарственных веществ, регулировать процессы их высвобождения, распределения и всасывания при различных путях введения.

Классификация вспомогательных веществ по природе и химической структуре целесообразна для знания и дальнейшего использования их физических, физико-химических и физико-механических свойств.

Развитие синтетической химии, особенно химии полимеров, в последние десятилетия создало возможность для направленного поиска новых вспомогательных веществ, К ним относят метилцеллюлозу и ее производные, поливинол, полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, полиакриламид, силиконы, различные эмульгаторы и др.

1.5 Классификация вспомогательных веществ по влиянию на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм

Вспомогательные вещества в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм можно разделить па следующие группы:

· формообразующие,

· стабилизирующие (стабилизаторы),

· пролонгирующие (пролонгаторы),

· солюбилизирующие (солюбилизаторы),

· корригирующие (корригенты).

Формообразующие вещества Эта группа вспомогательных веществ используется в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких лекарственных форм, наполнителей для твердых лекарственных форм (порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей, основ для суппозиториев. Формообразующие вещества дают возможность изготовить лекарственные формы исходя из агрегатного состояния, создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму и обеспечивать другие физические требования, предъявляемые к лекарственным формам. Применяется весьма обширная группа веществ природного и синтетического происхождения.

Среди дисперсионных сред для приготовления жидких лекарственных форм наиболее часто используется вода (дистиллированная или для инъекций), в качестве неводных растворителей — этанол, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтиленоксид (чаще с м.м. — 400), пропиленгликоль, этилолеат, силиконовые жидкости (эсилоны), бензил-бензоат и др. Для изготовления твердых лекарственных форм в качестве вспомогательных веществ (нередко их называют наполнителями) используют сахар молочный или белый, крахмал, тальк, порошки лекарственных растений и их экстракты (сухие) и многие другие компоненты в зависимости от вида лекарственной формы. В технологии мазей в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные вещества и их сочетания: липофильные (вазелин, жиры, силиконовые основы и др.). гидрофильные (полиэтиленоксидные, крахмально-глицериновые, растворы МЦ и ее производных и др.); дифильные (чаще всего эмульсионные основы). Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нерастворимые в воде (масло какао, бутирол, масла гидрогенизированные), так и растворимые (желатин, полиэтиленоксиды и др.).

Стабилизирующие вещества (стабилизаторы) Стабильность — свойство лекарственных средств сохранять физико-химические и микробиологические свойства в течение определенного времени с момента выпуска. Стабилизацию лекарственных препаратов в настоящее время следует рассматривать как весьма актуальную комплексную проблему в целом: устойчивость лекарственных форм, представляющих собой дисперсные системы (растворы, суспензии, эмульсии), устойчивость лекарственных веществ (химических соединений различной природы) и устойчивость лекарственных препаратов к микробной контаминации.

Стабилизаторы физико-химических (дисперсных) систем в основном имеют большое значение для гетерогенных (неоднородных) систем (суспензий и эмульсий), довольно часто используемых в медицинской практике благодаря ценным фармакокинетическим, терапевтическим свойствам: возможность изготовления и использования лекарственных препаратов из труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных средств; продленность действия лекарственных веществ; осуществимость различных способов введения, в том числе и инъекционного; снижение раздражающих свойств и неприятного вкуса; точность дозирования этих лекарственных форм. Так, стабильные суспензии бария сульфата, широко используемые при исследованиях, позволяют своевременно диагностировать изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; эмульсии масла вазелинового, необходимые для больных с атонией кишечника, для стимуляции его функции. Получены эмульсии и для внутривенного введения с некоторыми жирорастворимыми цнтостатиками и многие другие эффективные лекарственные препараты.

К стабилизаторам лекарственных форм — гетерогенных дисперсных систем — можно отнести производные МЦ, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, аэросил, твины и спены и ряд других веществ. Нередко с целью снижения количества этих веществ и повышения их активности используют различное сочетание стабилизаторов.

Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для лекарственных форм, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. В данном случае используется химический метод стабилизации, который особенно необходим для жидких лекарственных форм. Применение стабилизаторов основано на угнетении процессов гидролитического или окислительно-восстановительного разложения лекарственных веществ. Для предотвращения гидролитических процессов используют кислоты (хлороводородную и др.) или щелочные компоненты (натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат) в зависимости от свойств раствора лекарственного вещества. Иногда наиболее эффективно в этом случае использовать буферные системы: боратно-ацетатные, боратные, фосфатные и др. Одним из основных способов повышения устойчивости лекарственных веществ является применение ПАВ и ВМС. При этом стабилизирующее действие осуществляется путем мицеллообразованин и связывания молекул лекарственных веществ с мицеллами. Например, анионогенные ПАВ уменьшают скорость гидролиза дикаина в 10 раз, новокаина — в 4 раза.

В технологии лекарственных форм используют добавление стабилизаторов, тормозящих окислительно-восстановительные процессы в растворах лекарственных веществ и ряда вспомогательных компонентов (мазевых и суппозиторных основ и др.), так как окисление физиологически активных веществ происходит довольно часто. Особенно чувствительны к окислению ненасыщенные жиры и масла, соединения с альдегидными и феиольными группами, а также полимерные упаковочные материалы. Реакции окисления могут быть ингибированы путем добавления небольших количеств вспомогательных веществ, называемых антиоксидантами (противоокислителями). Известно множество антиоксидангов (АО) как природного, так и синтетического происхождения. В качестве АО предложены производные фенола, ароматические амины, производные серы (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевина и др.), а также трилоп Б, кислота аскорбиновая, токоферолы и многие другие соединения.

В технологии лекарственных форм в последние годы довольно часто используют комплекс стабилизаторов, обладающих синергическим эффектом.

Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Консервирование не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты являются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты в процессе их многократного использования. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. К консервантам предъявляются те же требования, что и к другим вспомогательным веществам, но обращается внимание на наличие широкого спектра их антимикробного действия.

В ГФ XI в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм, сывороток и вакцин включены: хлорбутанолгидрат (0,05—0,5%); фенол (0,25—0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолат (0,01%); нипагин (0,1%); нипазол; кислота сорбиновая (0,1—0,2%) и другие вещества, разрешенные к медицинскому применению. В ГФ XI в отличие от предыдущих фармакопей приведены консерванты, предназначенные для всех неинъекционных лекарственных форм.

Солюбилизирующие вещества (солюбилизаторы) С целью увеличения растворимости труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных веществ применяют ПАВ, имеющие высокое значение ГЛБ, например твин-80, желчные кислоты. Эти вещества часто называют солюбилизаторами. Солюбилизация — процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в разведенный водный раствор ПАВ с образованием термодинамически устойчивой системы. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде.

Физико-химические свойства ПАВ: поверхностная активность, величина ККМ и ГЛБ, являются определяющими для их солюбилизирующих свойств.

В фармацевтической практике давно используют солюбилизированные растворы. Ихтиол представляет собой ихтиоловое масло, солюбилизированное аммониевой солью сульфаихтиоловой кислоты; мыльно-крезоловые препараты и др. Солюбилизаторы используют для изготовления лекарственных форм (чаще растворов) для наружного, внутреннего и инъекционного введения. Применение солюбилизатора позволяет готовить лекарственные формы с новыми практически нерастворимыми высокоэффективными лекарственными веществами. Это группы новых антибиотиков, цитостатиков, гормональных препаратов и других соединений. Так, например, при использовании твина-80 получены инъекционные лекарственные формы нового высокоэффективного цитостатика фенестерина, гормонов (синестрола, октэстрола) для инъекций (ранее таблетки), эфирных масел (мятного для изготовления воды мятной), водные растворы камфоры (взамен масляных) и др.

Положительным моментом при использовании растворов солюбилизированных веществ, с точки зрения эффективности лечения, является быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что обеспечивается высокой дисперсностью его и влиянием ПАВ на мембранную проницаемость клеток. Это может привести и к снижению дозировки лекарственных веществ. Многие солюбилизированные лекарственные вещества (гидрокортизон, преднизолон, синестрол, барбитураты, антибиотики и др.) не теряют, а нередко благодаря улучшению резорбции повышают свою активность, особенно в водных растворах.

Кроме того, при использовании солюбилизаторов появляется возможность замены растворителя для инъекционных растворов. В частности, это очень важно при изготовлении инъекционных растворов камфоры. Часто назначаемые больным при сердечнососудистых заболеваниях масляные растворы камфоры плохо рассасываются и нередко образуют олеомы — опухоли, что не отмечается при введении водных растворов камфоры.

Использование солюбилизаторов позволяет также заменить один путь введения лекарственного вещества другим, менее опасным и более удобным для больного. Например, таблетки гризеофульвина (противогрибковый антибиотик, нерастворимый в воде), назначаемые больному в течение продолжительного времени при кожных заболеваниях, можно заменить солюбилизированным раствором его, применяемым наружно. В данном случае снижается опасность кандидомикоза, возникающего при длительном пероральном использовании антибиотиков.

Таким образом, применение солюбилизаторов открывает широкие технологические возможности получения высокоэффективных лекарственных препаратов с более удобным для больного способом введения, Пролонгирующие вещества (пролонгаторы) Вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме, называются пролонгаторами. Лекарственные средства пролонгированного действия — это лекарственные вещества в специальной лекарственной форме, обеспечивающей увеличение продолжительности действия.

Использование пролонгированных лекарственных форм известно более 20 лет и вызвано отрицательными явлениями, возникающими при быстром выведении лекарственных веществ из организма или быстрым разрушением в нем, например, антибиотиков, гормонов, витаминов и др. При этом возникает необходимость частого введения лекарственных веществ, что нередко приводит к резкому колебанию концентрации в организме и в свою очередь обусловливает токсичность, побочные нежелательные явления (аллергические реакции, раздражение и т. П.). Многократная инсталляция глазных капель вызывает мацерацию слизистой оболочки глаза и тем самым способствует возникновению инфекционных процессов. Быстрое выведение лекарственных веществ из организма вызывает появление устойчивых форм микроорганизмов. Частое применение лекарственных препаратов неудобно и для больного. Необходимо создание лекарственных препаратов, однократный прием которых сохранял бы в организме в течение длительного или заданного времени терапевтически активную концентрацию лекарственного вещества, в том числе поступление лекарственного вещества с заданной скоростью.

К пролонгирующим компонентам, помимо требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести и поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации.

В настоящее время установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ зависит от уменьшения скорости высвобождения их из лекарственной формы, депонирования лекарственного вещества в органах и тканях, инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из организма. Известно, что максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма. Для создания лекарственных препаратов с пролонгированным действием можно использовать химические, физиологические и технологические методы. К химическим методам относятся синтез труднорастворимых солей сложных эфиров, т. Е. создание новых лекарственных веществ, что не всегда возможно. Физиологические методы пролонгирования заключаются в воздействии различных факторов (чаще всего веществ) на организм с целью задержки выведения лекарственного вещества. Этот метод часто не безопасен для больного, в связи с чем мало используется, Наибольшее распространение получили технологические методы пролонгирования: повышение вязкости дисперсионной среды (заключение лекарственного вещества в гель); создание соединений лекарственных и вспомогательных веществ за счет физико-химических или химических (ковалентных или ионных) связей; иммобилизация лекарственных веществ на биодеградирующих системах; заключение лекарственных веществ в пленочные оболочки; суспендирование растворимых лекарственных веществ; создание других лекарственных форм, например глазных лекарственных пленок вместо растворов и другие методы.

Корригирующие вещества (корригекты) К корригентам относится группа вспомогательных веществ, применение которых дает возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Корригирующие вещества имеют большое значение в детской практике. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, у детей оказывает во много раз меньший эффект или вообще не оказывает лечебного воздействия. Корригирующие вспомогательные вещества имеют давнюю историю, однако в настоящее время они используются еще недостаточно, что связано с решением ряда проблем. Так, учитывая сложное восприятие вкуса, трудно осуществлять подбор корригентов для лекарственных веществ, обладающих горьким, соленым, кислым вкусом или сложными их сочетаниями. Необходимо также учитывать возможность изменения всасываемости лекарственных веществ из корригированных лекарственных форм. Известно, например, что сахарный сироп и некоторые фруктовые сиропы снижают резорбцию амидопирина, сульфаниламидов, антибиотиков из корригируемых ими форм.

При подборе корригирующих веществ следует учитывать основные положения теории вкуса. Если все вкусовые ощущения разделяют на четыре основные группы (ощущения кислого, сладкого, горького, соленого), то лекарственные вещества имеют более сложные сочетания ощущений (например, горько-соленый, сладко-кислый и др.). Отсюда сложность в подборе корригентов для лекарственных веществ.

В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества обычно в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов особенно распространены сзхарный, вишневый, малиновый, солодковый, из подслащивающих веществ — сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит — Заменитель сахарозы, образуя вязкие растворы, он также стабилизирует многие лекарственные вещества. Помимо указанных веществ, для исправления вкуса используют различные ВМС, макромолекулы которых как бы обволакивают молекулы лекарственных веществ и вкусовые рецепторы языка. К ним относятся агар, альгииаты, МЦ, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.

Таким образом, применение вспомогательных веществ представляет актуальную проблему современной технологии лекарственных форм. Рациональное использование вспомогательных веществ позволяет значительно повышать эффективность фармакотерапии.

Получение же новых вспомогательных веществ позволит создавать принципиально новые высокоэффективные лекарственные формы, удобные для применения и имеющие достаточно длительные сроки годности.

вспомогательное вещество лекарственное таблетка капсула

Глава 2. Вспомогательные вещества в технологии производства таблеток

2.1 Определение таблеток как лекарственной формы

Таблетки (Tabulettae, от лат. tabula — доска, tabella — дощечка, плитка) — дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения.

В зависимости от назначения и дозировки таблетки классифицируют как дозированные формы для непосредственного применения и недозированные — для хранения и последующего применения.

Первые сведения о таблетках относятся к середине XIX в. В 1844 г. в Англии Брокедон получил патент на приготовление таблеток калия гидрокарбоната методом прессования. В 1846—1897 гг. производство таблеток освоено в США, Франции, Швейцарии. В 1872 г. в Германии таблетки впервые предложил Розенталь.

В России первая крупная таблеточная мастерская открылась в 1895 г. на заводе Военно-врачебных заготовлений в Петербурге (ныне Санкт-Петербургский химико-фармацевтический завод № 1).

В 1900 г. член комиссии «По спрессованию медикаментов запаса полевой аптеки при аптечном отделе завода военно-врачебных заготовлений» проф. JI. Ф. Ильин написал первую диссертационную работу «О спрессованных медикаментах, или таблетках». В 1901 г. впервые таблетки как дозированная лекарственная форма включены в Шведскую фармакопею.

Таблетки, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью, составляют примерно 40% производства готовых лекарственных средств. Производство таблеток во всем мире ежегодно возрастает на 10—15%. По данным ВОЗ, такие темпы сохранятся и в XXI ст.

2.2 Классификация таблеток

По способу получения различают два класса таблеток:

· Прессованные, получаемые путем прессования лекарственных порошков на таблеточных машинах с различной производительностью. Этот способ является основным.

· Формованные, или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Они составляют примерно 1—2% от всего объема производства таблеток. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.

Классификация таблеток по конструктивному признаку:

· По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).

· По структуре строения: каркасные, однослойные и многослойные (не менее 2-х слоев), с покрытием или без него.

Каркасные, или скелетные таблетки (дурулы), имеют нерастворимый каркас, пустоты которого заполнены лекарственным веществом. Таблетка представляет собой как бы губку, пропитанную лекарством. При приеме каркас ее не растворяется, сохраняя геометрическую форму, а лекарственное вещество диффундирует в желудочно-кишечный тракт.

Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси лекарственных и вспомогательных веществ и однородны по всему объему лекарственной формы.

В многослойных таблетках лекарственные вещества располагаются послойно. Применение химически несовместимых веществ обусловливает их минимальное взаимодействие.

Покрытие таблеток классифицируют на: дражированное, пленочное и прессованное сухое.

Формы таблеток, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью — самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой распространенной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, пуансоны и матрицы для производства таблеток более просты в изготовлении и не вызывают особых затруднений при их установке на таблеточные машины.

Большинство фасовочных и упаковочных автоматов приспособлено для работы с плоскоцилиндрическими и двояковыпуклыми таблетками.

Плоскоцилиндрическая без фаски форма таблеток для производства не рекомендуется, так как при расфасовке и транспортировке разрушаются острые края таблеток и они теряют товарный вид.

Размер таблеток колеблется от 4 до 25 мм в диаметре, наиболее распространенные — от 4 до 12 мм, таблетки диаметром свыше 25 мм называются брикетами. Таблетки диаметром более 9 мм имеют одну или две риски, нанесенные перпендикулярно, позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного вещества.

Масса таблеток в основном составляет 0,05—0,8 г, что определяется дозировкой лекарственного вещества и количеством входящих в их состав вспомогательных веществ.

2.3 Основные группы вспомогательных веществ в производстве таблеток

Вспомогательные вещества в таблеточном производстве предназначены придать таблеточной массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность таблеток в процессе хранения.

Вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, подразделяются на группы в зависимости от назначения. Основные группы и номенклатура вспомогательных веществ приведены в табл. 1.

Таблица 1.

Вспомогательные вещества, применяемые в производстве таблеток

Требования к вспомогательным веществам:

· они должны быть химически индифферентными;

· не должны оказывать отрицательного воздействия на организм больного, а также на качество таблеток при их приготовлении, транспортировке и хранении.

Наполнители (разбавители) добавляют для получения определенной массы таблеток. При небольшой дозировке лекарственного вещества (обычно 0,01 — 0,001 г) или при таблетировании сильнодействующих, ядовитых и других веществ их можно использовать с целью регулирования некоторых технологических показателей (прочности, распадаемости и т. д.). Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и физико-механические свойства готовых таблеток.

Связывающие вещества. Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэтому их таблетирование требует высокого давления, которое часто является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента таблеточных машин и получения некачественных таблеток. Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к таблетируемым веществам прибавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную способность.

Особое значение имеют связывающие вещества при прессовании сложных порошков. В процессе работы таблеточной машины они могут расслаиваться, что приводит к получению таблеток с разным содержанием входящих ингредиентов. Применение вида связывающих веществ, их количество зависит от физикохимических свойств прессуемых веществ.

Функции связывающих веществ могут выполнять различные вещества.

Воду применяют во всех случаях, когда простое овлажнение обеспечивает нормальное гранулирование порошкообразной массы.

Спирт этиловый используют для гранулирования гигроскопичных порошков, чаще всего тогда, когда в состав массы для таблетирования входят сухие экстракты из растительного сырья — эти вещества с водой и водными растворами образуют клейкую, оплывающую, плохо гранулируемую массу. Концентрация применяемого спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.

Для порошков, образующих с водой и спиртом рассыпающиеся, не гранулируемые массы, применяют растворы ВМС, механизм действия которых установлен и теоретически решен Е. Е. Борзунозым. В данном случае связывающая способность высокомолекулярных соединений определяется не только их концентрацией и вязкостью, но и величиной молекулы. I Разрыхляющие вещества. При прессовании лекарственных веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлители добавляют в состав таблеток также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если таблетка способна цементироваться при хранении. В случае использования в качестве разрыхлителя смеси натрия гидрокарбоната с лимонной или винной кислотами необходимо учитывать их взаимодействие во влажной среде, а следовательно, правильно выбирать порядок их введения при влажной грануляции в таблеточную массу. Эффективность действия разрыхляющих веществ определяется тремя способами:

· путем определения скорости поглощения и количества поглощенной воды порошкообразной массой;

· временем распадаемости таблеток, содержащих различные концентрации разрыхляющих веществ;

· путем определения скорости набухания и максимальной водной емкости разрыхлителей, путем высокоскоростной фотосъемки под микроскопом.

В целом все разрыхляющие вещества обеспечивают разрушение таблеток на мелкие частички при их контакте с жидкостью, в результате чего происходит резкое увеличение суммарной поверхности частиц, способствующей высвобождению и всасыванию действующих веществ.

Антифрикционные вещества. Одной из проблем таблеточного производства является получение хорошей текучести гранулята в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные гранулы или порошки имеют шероховатую поверхность, что затрудняет их всасывание из загрузочной воронки в матричные гнезда. Кроме того, гранулы могут прилипать к стенкам матрицы и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или уменьшения этих нежелательных явлений применяют антифрикционные вещества, представленные группой скользящих и смазывающих.

Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул), устраняют или уменьшают их шероховатость, повышая их текучесть (сыпучесть). Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму.

Смазывающие вещества облегчают выталкивание таблеток из матрицы. Их еще называют антиадгезионными, или противосклеивающими веществами.

Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности за счет проникновения в микрощели. Функция смазывающих средств заключается в преодолении силы трения между гранулами и стенкой матрицы, между спрессованной таблеткой и стенкой матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы.

Тальк — одно из веществ, представляющих тип пластинчатых силикатов, в основе которых лежат слои плотнейшей гексагональной упаковки. Слои связаны друг с другом остаточными ван-дерваальсовыми силами, наислабейшими из всех химических связей. Благодаря этому свойству и высокой дисперсности частиц они способны к деформации и хорошему скольжению.

Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с целью улучшения их вкуса, цвета и запаха.

Красители вводят в состав таблеток прежде всего для придания им товарного вида, а также с целью обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых. Кроме того, некоторые красители являются стабилизаторами светочувствительных лекарственных веществ.

Красители, разрешенные к применению в фармацевтической технологии, классифицируют на группы:

· минеральные пигменты (титана диоксид, железо оксид). Используются в виде тонкоизмельченных порошков;

· красители природного происхождения (хлорофилл, каротиноиды), имеющие следующие недостатки: низкая красящая способность, невысокая устойчивость к свету, окислителям и восстановителям, к изменению рН, температурным воздействиям.