Жировая ткань

Жировая ткань Жировая ткань играет очень важную роль в здоровье человека. Она начинает формироваться уже на четвертом месяце развития эмбриона. Состоит в основном из адипоцитов (жировые клетки), основная часть которых находится в подкожной клетчатке и вокруг жизненно важных органов. В первые годы жизни происходит активный рост количества и размеров жировых клеток. Затем появление новых клеток начинает сокращаться и к 10 — 12 годам окончательно формируется их количество, которое индивидуально для каждого человека.

Жировые клетки до 85% состоят из триглицеридов, это специальное вещество, которое синтезируется из продуктов расщепления пищевых жиров и в такой форме жиры сохраняются в организме (рис.1).

Триглицерид при расщеплении является источником энергии, на его долю приходится 90% всех запасов энергии организма. Этот резерв необходим для роста, для репродуктивной функции и других физиологических процессов. По сравнению с триглицеридом энергетический запас белка и гликогена составляет незначительную часть, и служит для быстрого получения энергии, например при физической нагрузке, или кратковременном голодании. Энергию жировой ткани организм не тратит по мелочам, на котором организм может прожить без еды не один месяц.

Функции жировой ткани

1. Накапливает жир и сохраняет энергетический запас (в одном килограмме жира содержится 8750 ккал), который необходим для роста и нормальной работы организма.

2. Окружает внутренние органы и желудочно-кишечный тракт, защищая их от механических сотрясений и травм.

3. Поддерживает оптимальную температуру организма, выполняя функцию теплоизоляционного слоя.

4. Накапливает жирорастворимые витамины (A, D, E, K).

5. Выполняет эндокринную функцию, выделяя в кровь ряд необходимых веществ.

Разделяют три слоя жировой ткани: первый — под кожей, второй — под мышечной тканью (стратегический запас), третий — внутри брюшной полости (вокруг внутренних органов). Т. е. жировая ткань распределена по всему организму, с некоторым отличием у мужчин и женщин. У мужчин жировая ткань распределена более равномерно и составляет 15 — 20% массы тела, при чем структура жировой ткани более плотная, поэтому у мужчин целлюлита практически не бывает. У женщин жировая ткань составляет 20 — 25% массы тела, подкожно-жировой слой толще, а жиры откладываются в молочных железах, тазовой области и области бедер. (рис.2)

Жировая ткань состоит из белых и бурых клеток.

Белые клетки имеют один большой жировой пузырек, который занимает всю клетку, окружен кольцом цитоплазмы и оттесняет ядро на периферию.

Бурые клетки состоят из небольших капель жира, рассеянных по цитоплазме, ядро расположено эксцентрично.

Цитоплазма — внутренняя среда клетки, представляет собой водянистое вещество — цитозоль (на 90% состоит из воды). В состав цитоплазмы входят все органические и неорганические вещества, а так же нерастворимые отходы метаболических процессов и запасные питательные вещества. Перетекая внутри клетки, цитоплазма перемещает с собой все вещества и в ней происходит синтез жирных кислот, нуклеотидов и других веществ.

Из клеток строятся соответственно белая, бурая и смешанная жировая ткань.

Белая жировая ткань преобладает в организме человека и выполняет все вышеперечисленные функции.

Бурая жировая ткань служит для согревания организма, вырабатывая тепло, и рассеивает избыток потребляемой с пищей энергии. Ее много у животных, которые впадают в зимнюю спячку и у младенцев, которым она помогает адаптироваться к новым условиям. У взрослого человека бурой жировой ткани очень мало. В чистом виде она есть только около почек и щитовидной железы.

Смешанная жировая ткань расположена между лопатками, на грудной клетке и на плечах.

Белая и бурая жировая ткань Существует два типа жировой ткани, отличающиеся по своим основным характеристикам, микроскопическим и метаболическим особенностям — бурая и белая жировая ткань (рис. 3;4).

(рис.3)

(рис. 4)

Бурая жировая ткань обязана своим цветом присутствию большого количества митихондрий в цитоплазме. Под микроскопом отличия между тканями видны в особенностях запасания триацилглицеридов. В адипоцитах бурого жира запасенные липиды присутствуют в виде множества мелких капель, в адипоцитах белого жира — в виде единой капли, обычно заполняющей собой всю клетку; цитоплазма, митохондрии и ядро смещены к периферии и сжаты в тонкий ободок. Обе ткани накапливают триацилглицериды и могут высвобождать жирные кислоты. Различия заключаются в том, что бурая жировая ткань обладает гораздо большей окислительной способностью и может окислять гораздо больше жирных кислот после высвобождения.

Бурая жировая ткань и концепция разобщения Бурая жировая ткань обладает уникальными метаболическими свойствами. Как большинство других тканей, она способна окислять субстраты в своих митохондриях посредством цикла трикарбоновых кислот, в отличие от других тканей, этот процесс отделен от образования АТФ при стимуляции ткани симпатической нервной системой.

Во всех тканях, содержащих митохондрии, электронная транспортная цепь переносит протоны на наружную сторону внутренней мембраны, создавая протонный градиент между двумя сторонами внутренней мембраны митохондрий. Это способ временного запасания энергии, выделяющейся при окислении субстрата. Протонный градиент снижается за счет пассивного транспорта протонов обратно в матрикс через ферментный комплекс АТФ-синтазы, что приводит к образованию АТФ из АДФ и неорганического фосфата. В митохондриях бурой жировой ткани этот процесс разделен специфическим разобщающим протеином (UCP, более известнен как термогенин), за счет которого протонный градиент снижается без синтеза АТФ — при этом энергия, высвобождающаяся при окислении субстрата, переходит в тепло, а также возвращение свободных протонов в матрикс повышает высвобождение жирных кислот из запасенных триацилглицеридов и увеличивает их уровень в оттекающей от ткани крови. Бурая жировая ткань очень хорошо кровоснабжается.

Бурая жировая ткань важна у животных, которым периодически необходима продукция тепла, например млекопитающим, впадающим в спячку. Во время зимней спячки температура тела и скорость метаболизма падают, сохраняя запасы пищи. Пробуждение от спячки осуществляется генерацией тепла бурой жировой тканью. Крупные взрослые млекопитающие, в том числе люди, обычно не имеют проблем с производством тепла, поскольку отношение массы тела (генерирующей тепло) к площади его поверхности (теряющей тепло) приводит к выработке лишнего тепла, поэтому у взрослых людей наоборот развиваются механизмы предохранения от перегревания — потоотделение, расширение капилляров кожи. Нет данных о том, что у взрослых людей имеется достаточное количество бурой жировой ткани. Напротив, у детей соотношение массы к площади поверхности совсем другое и им необходимы дополнительные механизмы теплопродукции, у новорожденных бурый жир играет важную роль. Затем он исчезает в процессе развития. Имеются противоречивые сведения о том, может ли он регенерировать и возобновить свою работу у взрослых, или же белая жировая ткань не может превратиться в бурую.

Процесс разобщения приводит к потере метаболической энергии, высвобождающейся при окислении триацилглицеридов, т. е. генерализованная стимуляция этого процесса рассматривается как прекрасный способ регуляции массы тела. Этот интерес привел в 1997 г к открытию белка, сходного с UCP бурой жировой ткани. UCP был переименован в UCP1, а новый белок назван UCP2. Этот белок экспрессируется многими видами тканей, не только бурым жиром.

Существует семейство сходных протеинов:

UCP1 (термогенин) — бурая жировая ткань (продукция тепла)

UCP2 — широко распространен

UCP3 — в основном, скелетные мышцы. Вместе с предыдущим, уровень этого белка повышается во время голодания.

UCP4 — головной мозг. Функция неизвестна.

Существуют также разобщающие протеины растений, функция которых заключается в согревании тканей перед прорастанием семян.

Новые варианты белков могут индуцировать разобщение, но их истинная роль заключается в транспортировке жирных кислот (в виде их ионизированных форм) из митохондриального матрикса на наружную сторону внутренней мембраны. Внутри матрикса жирные кислоты накапливаются, когда их окисление повышено (голодание) — это является стимулирующим стимулом для механизма, экспортирующего их наружу. Транспорт жирных кислот наружу эквивалентен транспорту протонов внутрь, т. е. разобщение регулируется за счет обратной связи.

Метаболизм белой жировой ткани У взрослых людей жировая ткань вся относится к типу белой. Ее основная метаболическая роль заключается в контролировании процесса запасания и высвобождения жира, запасания в форме триацилглицеридов и высвобождения в виде неэтерифицированных жирных кислот. Жировую ткань иногда описывают как метаболически инертную. Это справедливо только в одном ограниченном значении слова: она потребляет мало кислорода. Но транспорт жирных кислот внутрь и наружу из белой жировой ткани представляет собой большую часть энергетического метаболизма. Необходимо напомнить, что жиры — триацилглицериды и неэтерифицированные жирные кислоты — нерастворимы в воде и их присутствие в плазме подчиняется специфическим транспортным механизмам. Избыточная концентрация липидов в плазме может оказывать побочные эффекты (рис. 5)

Т.е., регуляторная роль белой жировой ткани необходима для нормального здоровья.

Длительное присутствие высокой концентрации холестерина или триацилглицеридов в кровеносных сосудах может приводить к образованию отложений жира в артериальной стенке — атером; процесс — атеросклероз.

Избыточное высвобождение неэтерифицированных жирных кислот, которое может происходить при стрессовых ситуациях, также может оказывать отрицательные побочные влияния на сердце и предрасполагать к нарушению его сократимости, в тяжелых случаях — к развитию фибрилляции желудочков — нескоординированному сокращению волокон, делающему невозможным адекватный сердечный выброс. Имеется возможная связь между острой стрессовой ситуацией и сердечным приступом. Повышенный уровень неэтерифицированных жирных кислот приводит к повышению печеночной выработки триацилглицеридов в составе липопротеинов очень низкой плотности, что повышает вероятность развития атеросклероза. Длительно существующий повышенный уровень неэтерифицированных жирных кислот нарушает чувствительность тканей к инсулину и может нарушать процесс секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Некоторые проспективные исследования с периодом наблюдения несколько лет показали, что повышенный плазменный уровень неэтерифицированных жирных кислот связан с повышенным риском развития сахарного диабета второго типа, а также с повышением вероятности внезапной смерти от сердечного приступа (вероятно, это связано с нарушениями сердечного ритма).

Одним из серьезных (хотя и редких) осложнений избыточной концентрации липидов в плазме крови является жировая эмболия. Это может произойти после переломов, в частности, длинных трубчатых костей — при этом в кровоток выходят жировые клетки из желтого костного мозга. Капли жира могут заблокировать кровеносные сосуды, в частности, легких.

Осложнения, связанные с избыточной концентрацией липидов в крови, требуют регуляции их поступления и удаления из кровотока. Важную роль в этой регуляции играет белая жировая ткань. Далее будут рассмотрены два различных аспекта метаболизма белой жировой ткани — накопление триацилглицеридов при избытке питательных веществ в крови (после еды) и высвобождение жирных кислот — мобилизация жира — когда в нем возникает потребность у других органов (во время физической нагрузки, после ночного голодания). Оба процесса происходят и регулируются одновременно (при запасании жира подавляется его мобилизация и наоборот).

Запасание жира Капли триглицеридов в адипоцитах представляют собой очень концентрированную форму запасания энергии, обычно рассчитанной на несколько лет. Существует два механизма запасания: захват триацилглицеридов из плазмы и липогенез — синтез триацилглицеридов из других источников, в частности, глюкозы. При типичной европейской диете первый механизм — более значимый.

Триацилглицериды в плазме присутствуют в составе липопротеидных частиц. Наибольшие из этих частиц, содержащие наибольшее количество триацилглицеридов, слишком велики чтобы проникать из капилляров в межклеточную жидкость, т.о. адипоциты не могут захватить их напрямую. Имеется интересный механизм преодоления этой трудности. Адипоциты продуцируют фермент липопротеинлипазу, которая гидролизует триацилглицериды в липопротеидных частицах до свободных жирных кислот, которые могут проникать в межклеточную жидкость и достигать адипоцитов. Поскольку липопротеинлипаза необходима в капиллярах, она экспортируется из адипоцитов в эндотелиальную выстилку капилляров жировой ткани. Здесь она захватывается гепарансульфатом — углеводом, содержащим отрицательно заряженные сульфатные группы, к которым молекулы фермента притягиваются за счет ионных взаимодействий. Затем липопротеинлипаза, содержащаяся в эндотелиоцитах жировой ткани, может взаимодействовать липопротеидными частицами. Гидролизуя их триацилглицериды, она способствует высвобождению жирных кислот, которые диффундируют в сторону адипоцитов и захватываются ими — этот процесс происходит с участием специфического переносчика и FAT/CD36. Диффузия жирных кислот из липопротеидов в адипоциты подчиняется законам пассивного транспорта — градиенту концентрации. Градиент концентрации поддерживается после еды активностью липопротеинлипазы, стимуляцией инсулином этерификационного пути и подавлением высвобождения жирных кислот из триацилглицеридов, запасенных в клетках. Попадая в адипоциты, жирные кислоты этерифицируются в триацилглицериды, которые собираются в липидные капли для накопления в клетке. Путь этерификации: активация жирных кислот коэнзимом КоА и связывание с глицерол-трифосфатом (рис. 3.18). Глицерол-трифосфат образуется в процессе гликолиза.

Активность липопротеинлипазы в жировой ткани регулируется инсулином, выделяющимся в ответ на подъем концентрации глюкозы в крови. Поскольку мы редко едим чистый жир, после обычной еды, содержащей и жиры и углеводы, захват жиров в жировую ткань стимулируется инсулином. Влияние инсулина на активность фермента заключается в усилении транскрипции, затем процессинга фермента адипоцитами и его экспорте в эндотелий. Это медленный процесс, он занимает 3−4 часа. В жировой ткани этерификация жирных кислот также стимулируется продукцией глицерол-трифосфата путем гликолиза, что также регулируется инсулином. Т. е., инсулин стимулирует и захват и накопление циркулирующих жиров в жировой ткани. Другой возможный механизм отложения жиров в жировой ткани — липогенез. Этот процесс аналогичен таковому в печени, стимулируется также инсулином.

Мобилизация жира Мобилизация жира приводит к высвобождению жирных кислот из запасенных триацилглицеридов, эти жирные кислоты попадают в плазму неэтерифицированными, связываются с альбумином и становятся доступными для использования другими тканями. Поскольку мобилизация жира включает в себя гидролиз запасенных липидов, она также называется липолизом. Разрушение трицаилгдицеридов катализируется липазой, этот фермент обязательно присутствует в адипоцитах, в отличие от липопротеинлипазы, экспортируемой из капилляров. Липаза адипоцитов известна своей гормональной зависимостью. Она функционирует на поверхности триацилглицеридной капли и катализирует гидролиз эфирных связей двух жирных кислот. Другой фермент — моноглицеридлипаза — осуществляет отщепление последнего остатка жирной кислоты. Т.о. из каждой молекулы запасенного триацилглицерида образуется молекула глицерина и три молекулы жирных кислот. Жирные кислоты чаще всего покидают клетку и поступают в плазму в неэтерифицированном виде. Глицерин тоже выходит из клетки, он не может быть использован для этерификации жирных кислот, потому что жировая ткань не содержит необходимую для этого процесса глицеринкиназу.

Активность гормон-зависимой липазы регулируется очень четко — она неактивно при высоком уровне инсулина. Гормон-зависимая липаза регулируется путем фосфорилирования — способом, похожим на фосфорилирование гликогена в печени. Фосфорилирование происходит при повышении клеточного уровня цАМФ, в ответ на множество регуляторных стимулов. Возможно у людей самым главным стимулом является повышение уровня адреналина в плазме и норадреналина (выделяемых симпатической нервной системой). Глюкагон оказывает влияние на изолированные жировые клетки в лаборатории, но не влияет на мобилизацию жира. Также важна инактивация гормон-чувствительной липазы путем дефосфорилирования под действием инсулина. Этот эффект очень чувствительный — развивается при сравнительно невысоких концентрациях инсулина — и очень быстрый — за минуты подъема концентрации инсулина. Т.о., инсулин не только активирует запас жира, но и блокирует его мобилизацию.

Фосфорилирование гормон-чувствительной липазы — это не просто изменение ее конформации. В своей дефосфорилированной, неактивной форме гормон-чувствительная липаза присутствует в цитозоле клетки. При фосфорилировании она переносится на поверхность липидной капли и начинает катализировать гидролиз. Другой белок, вовлеченный в этот процесс, — перилипин. Это белок адипоцитов белой жировой ткани, покрывает поверхность жировой капли. Также он является субстратом для фосфорилирования с сигнальной цепью, похожей на таковую гормон-чувствительной липазы. После фосфорилирования он уходит с поверхности жировой капли, позволяя гормон-чувствительной липазе осуществлять свою функцию.

Инсулин оказывает дополнительный эффект на блокирование мобилизации жира. Жирные кислоты, высвобождаемые под действием гормон-чувствительной липазы, способны к этерификации. Инсулин, как мы уже показали, стимулирует этот механизм, повышая продукцию глицерол-трифосфата. Т.о., инсулин и блокирует активность гормон-чувствительной липазы и связывает высвобожденные жирные кислоты, стимулируя их ре-этерификацию.

Дифференцировка адипоцитов и регуляция продолжительного запасания жира Нормальный захват жирных кислот после еды сбалансирован процессом мобилизации жира в постабсорбционной стадии (например, во время ночного голодания) и во время выполнения физических упражнений, т. е. у многих людей количество запасенного жира остается постоянным в течение длительного периода времени. Однако всем известны ситуации, в которых откладывание жира преобладает над его мобилизацией и наоборот. Жировая ткань имеет хорошо развитые регуляторные механизмы для реализации этих ситуаций. При длительном положительном балансе энергии инсулин повышает экспрессию SREBP-1 и активируется система PPAR-гамма за счет избытка жирных кислот. Эти две системы увеличивают экспрессию ключевых ферментов, вовлеченных в запасание жира. Каждая жировая клетка увеличивается в размере и запасает больше жира. Активация этих систем имеет другой важный эффект: это стимул для дифференцировки предшественниц жировых клеток, преадипоцитов, в новые адипоциты. SREBP-1c был открыт независимо в адипоцитах как фактор, вызывающий их дифференцировку, и назван фактором детерминации и дифференцировки адипоцитов (ADD-1). SREBP-1с сам является стимулом для повышения экспрессии PPAR-гамма, который является другим фактором дифференцировки адипоцитов. Т. е., длительно существующий положительный баланс энергии может приводить как к увеличение размеров адипоцитов (гипертрофия), так и к увеличению их количества (гиперплазия).

Гены, чья экспрессия в жировой ткани повышается во время длительного избыточного поступления энергии:

SREBP-1c:

— Ацетил КоА-карбоксилаза

— Синтетаза жирных кислот

— Глицеро-фосфатацил-трансфераза

— Липопротеинлипаза

— PPAR-гамма

PPAR-гамма:

— Липопротеинлипаза

— Транспортный белок жирных кислот

— Ацил-КоА-синтетаза

— GLUT4

Маленькие жировые клетки являются более метаболически активными, чем большие, и тоже задействованы в захвате жирных кислот. Это может помочь в понимании механизма действия новых противодиабетических препаратов, тиазолидинедионов, которые являются активаторами PPRAY-гамма. Если тиахолидинедионы стимулируют пролиферацию новых жировых клеток, которые являются очень активными в захвате жирных кислот, то концентрация циркулирующих жирных кислот снижается, и удаление метаболических конкурентов повышает утилизацию глюкозы другими тканями — но это является механизмом запасания дополнительного жира. Действительно, основными проявлениями действия этих препаратов является снижение уровня неэтерифицированных жирных кислот в кровотоке, повышение массы тела и улучшение способности других тканей утилизировать глюкозу.

Жировая ткань как эндокринный орган Несколько десятилетий назад было обнаружено, что жировая тань может продуцировать некоторые стероидные гормоны, включая эстрогены. Это возможно благодаря экспрессии особыми клетками жировой ткани (не адипоцитами) ферментов стероидогенеза. Эстрогены (эстрадиол) могут образовываться из андрогенов (андростендион), синтезируемых корой надпочечников. При ожирении, т. е. избытке жировой ткани, может образовываться избыток эстрогенов. Это имеет некоторые благоприятные эффекты: женщины в постменопаузе с ожирением более защищены от остеопороза, чем худые. Кортизол также образуется в жировой ткани из неактивного кортизона — это может оказывать неблагоприятный эффект у мужчин, усиливая стрессовый статус. Однако настоящее открытие в этой области произошло в 1994 г, когда стало известно, что жировая ткань секретирует пептидный гормон лептин.

Кроме лептина, являющегося истинным гормоном, сегодня известно, что жировая ткань продуцирует большое количество других регуляторных белков, многие из которых вовлечены в энергетический обмен. Одним, несомненно, является липопротеинлипаза. Другие включают в себя аполипопротеин Е и холестерол-эфир — транспортный белок, многие цитокины (пептиды сигнального взаимодействия между клетками, могущие играть роль в реализации воспалительного процесса), компоненты свертывающей системы крови, системы комплемента, а также ASP — белок, стимулирующий этерификацию жирных кислот в адипоцитах. Т.о. адипоциты принимают участие в местном регулировании собственного запасания жира.

жировой ткань энергия метаболизм Лептин В 50-х годах была обнаружена мутация у мышей, которая вызывала резкое ожирение у пораженных животных. Эта мутация была результатом изменения в одном гене, который назвали геном ожирения. Гетерозиготы содержащие дефектный ген ob, были нормальными. Только у гомозиготных мутантов ob/ob развивалось спонтанное ожирение. В 1994 г. J. Friedman и коллеги из Rockefeller University (New York) показали, что единичная мутация, приводящая к развитию резкого ожирения у мышей, происходит в гене, кодирующем ранее неизвестный белок, сегодня носящий название лептин, экспрессирующийся только в белой жировой ткани. Чем крупнее адипоциты, тем больше они продуцируют лептина. Лептин действует через свои рецепторы в гипотламусе, ограничивая потребление энергии (снижая чувство голода). У небольших животных он также стимулирует расход энергии за счет стимуляции симпатической нервной системы. Лепитн может продуцироваться бактериями, полученными в результате рекомбинантных ДНК-технологий. Когда рекомбинатный лептин вводили мышам ob/ob, они становились здоровыми (ограничивали потребление пищи и повышали расход энергии).

На сегодняшний день известно, что лептин продуцируется в небольшом количестве другими тканями, включая желудок и плаценту, рецепторы к лептину также обнаружены во многих тканях. При введении лептина животному, происходит повышение метаболизма глюкозы. Лептин также важен как сигнальный фактор репродуктивной системы. Мыши ob/ob — бесплодны, но фертильность возвращается к ним после введения лептина. Низкий уровень лептина, вызванный небольшим запасом жира, сигнализирует половой системе о том, что организм не имеет достаточных энергетических запасов для вынашивания.

Лептин — это одноцепочечный полипептидный гормон (16 кДа, 167 аминокислотных остатков — у людей). Имеются различные изоформы рецептора лептина, одна, известная как OB-Rb или длинная форма рецептора лептина, является активной формой с внеклеточным гормон-связывающим участком и внутриклеточным сигнальным доменом. Другие, короткие формы рецептора лептина могут быть вовлечены в его транспорт. Лептин может проникать через гематоэнцефалический барьер и взаимодействовать с длинной формой рецепторов в гипоталамусе, короткие формы рецепторов, экспрессирующиеся в хороидном сплетении, могут облегчать этот процесс.

Возрастная микроморфология и её роль В течение длительного времени жировая ткань рассматривалась как пассивное депо энергетических субстратов, в котором аккумулируются триглицериды (ТГ) и из которого в ответ на воздействие различных гормонов высвобождаются в кровоток свободные жирные кислоты (СЖК). Однако к настоящему моменту жировая ткань получила статус эндокринного органа с разнообразными функциями. Жировая ткань вырабатывает факторы, регулирующие прием пищи и поддерживающие гомеостаз энергии, участвующие в регуляции чувствительности к инсулину, иммунного ответа, в развитии васкулярных патологий. К факторам, секретируемым жировой тканью, относятся лептин, адипсин, белок, стимулирующий ацилирование, ангиотензин II, простагландины, адипонектин, резистин, фактор некроза опухолей (TNF-?), фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, остеонектин, рецепторы семейства PPAR, ангиопоэтин, фактор, вызывающий чувство голода, интерлейкин-6.

Два состояния белой жировой ткани — ее разрастание (ожирение) и ее отсутствие (липоатрофия) — ассоциированы с развитием диабета 2 типа, что указывает на важное значение этой ткани для нормального течения физиологических процессов в нежировых тканях и в организме в целом. Частота встречаемости липоатрофии у человека значительно уступает количеству случаев ожирения, поэтому именно такая патология, как ожирение, привлекает большое внимание исследователей.

Остается открытым вопрос, является ли разрастание жировой ткани следствием гиперплазии. Предшественники жировых клеток, взятые у взрослого человека, дифференцируются в зрелые адипоциты, т. е. эти клетки не утрачивают способность к нормальной дифференциации в репродуктивном периоде. Однако жировая ткань демонстрирует известную пластичность, так как найденные в ней недавно стромальные клетки могут дифференцироваться в адипогенные, хондрогенные, миогенные и остеогенные клетки. Это означает, что помимо фибробластоподобных клеток, дающих зрелые адипоциты, жировая ткань взрослого человека содержит также полипотентные клетки-предшественники. Подобные данные свидетельствуют о возможности увеличения массы жировой ткани засчет роста числа клеток. Но если это так, то вызывает затруднение попытка объяснить снижение массы жировой ткани в процессе голодания. Пришлось бы допустить, что в таком случае число актов апоптоза превышает скорость пролиферации стромальных клеток. Адипоциты обновляются в течение всей жизни человека, но их число поддерживается на постоянном уровне и лишь немного возрастает у пожилых людей, и это несмотря на то, что к концу репродуктивного периода масса жировой ткани человека достигает максимального значения (возрастное ожирение). Таким образом, с большей долей вероятности можно утверждать, что разрастание жировой ткани осуществляется благодаря увеличению размера адипоцита, в котором аккумулируются все возрастающие количества ТГ.

Первый этап адипогенеза — это изменение морфологии клетки, которая принимает сферическую форму. Начинается экспрессия генов, характеризующих фенотип адипоцита. В течение терминальной фазы дифференциации активируется транскрипционный каскад, что способствует увеличению количества ферментов, ответственных за аккумуляцию ТГ, числа белков-транспортеров глюкозы и белков инсулинового рецептора. Только зрелый адипоцит способен отвечать на сигналы инсулина, поглощать глюкозу, синтезировать и депонировать ТГ, производить гидролиз ТГ с высвобождением СЖК. Факторы, регулирующие адипогенез, делятся на позитивные и негативные эффекторы. К позитивным эффекторам относятся инсулин, инсулино-подобный ростовой фактор-1, глюкокортикоиды, к негативным — цитокины, ростовые факторы семейства TGF-?, ингибиторы протеинкиназ.

Большую роль в метаболизме жиров и углеводов играет абдоминальная жировая ткань. Она имеет несколько анатомически четко выраженных депо: подкожную жировую клетчатку, разделенную на внешнюю и внутреннюю области, и интраабдоминальную жировую ткань, которая подразделяется на интраперитонеальную и ретроперитонеальную. Интраперитонеальная жировая ткань известна также под названием «белая висцеральная жировая ткань». Несмотря на то, что в абсолютном выражении каждое из этих депо у полных людей имеет большую массу, чем у худых, относительное количество абдоминального жира у тех и у других одинаково. Например, у здоровых людей висцеральный жир составляет всего 10% от общей массы жировой ткани.

Белая висцеральная жировая ткань имеет решающее значение в создании пула свободных ЖК в крови и, следовательно, в поддержании стабильного уровня потребления энергии в организме. Висцеральная жировая ткань секретирует СЖК в портальную вену, которая омывает печень. Величина пула свободных ЖК возрастает при увеличении массы абдоминального жира. Повышение удельного веса висцеральной жировой ткани и уровня свободных ЖК в крови является причиной целого комплекса метаболических расстройств, влекущих за собой развитие ряда патологических осложнений.

В течение онтогенеза значительно изменяется масса жировой ткани и ее распределение в организме. К концу репродуктивного возраста масса жировой ткани достигает максимума, а затем начинает постепенно и неуклонно снижаться. После 75 лет у человека происходит практически полная потеря подкожной жировой ткани, при этом соотношение между подкожным и интраперитонеальным жиром изменяется в пользу последнего. Однако, несмотря на снижение массы жировой ткани, общее количество жира в организме с годами не только не изменяется, но даже повышается. Это происходит вследствие перераспределения жира в нежировые ткани (печень, костный мозг, скелетную мышцу, тимус и др.), где в итоге наблюдается их жировое перерождение.

Снижение массы жировой ткани не является следствием редукции числа клеток жировой ткани, так как стромальные клетки сохраняют свой пролиферативный потенциал. У людей старшего возраста во всех жировых депо количество преадипоцитов не снижается, так что баланс между пролиферацией и апоптозом не нарушается. Основная причина наблюдаемых возрастных изменений — уменьшение размеров адипоцитов. Адипоциты утрачивают способность к липолизу, а вместе с этим и способность аккумулировать ТГ. Первичным является прекращение секреции СЖК в кровь. Такое наблюдение позволяет предположить, что с возрастом происходит накопление в жировой ткани преадипоцитов, т. е. незрелых клеток, неспособных выполнять нормальную функцию специализированной клетки. Действительно, преадипоциты, изъятые у старых животных и человека, не способны дифференцироваться в зрелые адипоциты и аккумулировать жир, так как в этих клетках отсутствует экспрессия факторов транскрипции, необходимых для прохождения терминальной стадии дифференциации. Именно поэтому с возрастом в жировой ткани увеличивается число преадипоцитов. В результате у старых людей наблюдается явление, характерное для липодистрофии. Таким образом, не столько возрастное снижение уровня факторов, стимулирующих адипогенез, сколько изменение собственных свойств адипоцитов в жировой ткани стареющего организма является причиной возрастной дисфункции жировой ткани. Преадипоцит не способен отвечать на стимуляцию извне. Одним из последствий подобных изменений является развитие необратимой резистентности к инсулину в жировой ткани.

Можно предположить существование двух причин, приводящих к утрате адипоцитом его основных функций — аккумулировать ТГ, осуществлять липолиз ТГ и таким образом обеспечивать необходимый уровень потребления энергии в организме. Первая причина — старение самой клетки, вторая причина — снижение потребления энергетических субстратов другими клетками и появление их избытка в организме. Трудно предположить старение преадипоцита, т. е. клетки, не утратившей способности к репликации. Поэтому более вероятным представляется второй вариант. Возрастное снижение потребления энергетических субстратов клетками вызвано развивающейся в процессе онтогенеза резистентностью к инсулину и резистентностью к лептину.

Инсулин взаимодействует с инсулиновыми рецепторами жировой ткани и активирует систему транспорта глюкозы внутрь клетки. Кроме того, инсулин ингибирует гормон-чувствительную липазу адипоцитов, которая катализирует липолиз, т. е. гидролиз ТГ с высвобождением ЖК. Поэтому инсулин способствует накоплению ТГ в адипоцитах. Избыточное накопление ТГ в жировой ткани приводит к резистентности к инсулину. При резистентности к инсулину жировая ткань перестает депонировать ТГ, активность гормон-чувствительной липазы не снижается, и адипоцит «освобождается» от запасов ТГ. Резистентность к инсулину является адаптивной реакцией, которая в физиологических условиях препятствует разрастанию жировой ткани. При восстановлении нормального распределения СЖК в организме адипоцит вновь становится чувствительным к действию гормона. Лептин — продукт нормально функционирующей жировой ткани. Он активирует АМФ-активируемую протеинкиназу, которая стимулирует фермент карнитин-пальмитоил-трансферазу, способствующую переносу ЖК карнитином через двойную мембрану митохондрий. Таким способом лептин активирует ?-окисление ЖК в митохондриях всех клеток.

При резистентности к лептину клетка перестает утилизировать ЖК в достаточных количествах. Образуется «избыток» этого энергетического субстрата в организме, и уровень СЖК в крови возрастает. Ответной реакцией на увеличение уровня свободных ЖК в крови является прекращение липолиза в жировой ткани и секреции ЖК в кровь. ТГ начинают аккумулироваться в адипоцитах в возрастающих количествах. Разрастание жировой ткани приводит к адаптивной резистентности к инсулину и к потере контроля над активностью гормон-чувствительной липазы. Липолиз восстанавливается, создаются условия для непрерывного потока высвобождающихся ЖК в кровь. Уровень свободных ЖК в крови не снижается до нормального значения, и они начинают накапливаться в нежировых тканях. Именно необратимая резистентность к лептину является характерной особенностью клеток стареющего организма.

Таким образом, при старении организма первично развивается резистентность к лептину, клетка теряет способность утилизировать ЖК в прежних количествах и создается кажущийся переизбыток энергетического субстрата в организме. В жировой ткани начинают постепенно накапливаться ТГ, и в конце концов развивается резистентность к инсулину. Резистентность к инсулину является вторичной, или адаптивной реакцией, направленной на прекращение неконтролируемого разрастания жировой ткани. Но резистентность к инсулину активирует липолиз и СЖК по-прежнему поступают в кровоток. Избыток ЖК аккумулируется в нежировых тканях.

Аналогичная ситуация наблюдается при ожирении, когда избыток энергетического субстрата создается благодаря перееданию и малоподвижному образу жизни. Высокий уровень СЖК в кровотоке и ограниченная «пропускная способность» митохондрий клеток скелетной мышцы способствуют появлению резистентности к инсулину в миоцитах. Мышца получает ЖК из подкожной жировой ткани, поэтому прежде всего липолиз прекращается в этой ткани. Но по-прежнему осуществляется гидролиз ТГ в висцеральной жировой ткани, которая снабжает ЖК печень. Печень секретирует эти ЖК в кровь в виде липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Гидролиз ТГ в ЛПОНП способствует тому, что уровень СЖК в крови остается высоким, и СЖК начинают аккумулироваться в нежировых тканях. При ожирении развивается комплекс патологий, который получил название «метаболический синдром». Тот же комплекс заболеваний, а именно атеросклероз, диабет 2 типа, гипертензия, характерен и для людей старшего возраста. В пострепродуктивном периоде более быстрыми темпами происходит потеря жира из подкожной жировой клетчатки, т. е. из жирового депо, снабжающего энергетическим субстратом скелетную мышцу. По-видимому, можно утверждать, что первичным при возрастной дисфункции жировой ткани, как и при ожирении, является недостаточность процесса окисления ЖК в митохондриях миоцитов. Но при старении эта недостаточность связана с резистентностью к лептину, а не с вынужденным переизбытком энергетического субстрата как при ожирении. При этом функция митохондрий не нарушается, а снижается активность карнитин-пальмитоил трансферазы, т. е. доставка ЖК в эти клеточные органеллы. В связи с тем, что лептин взаимодействует с плазматической мембраной, активируя протеинкиназу, можно предположить, что при старении организма изменяются свойства мембраны, например ее вязкость, которая в свою очередь зависит от ее липидного состава и от количества холестерина. Холестерин накапливается в мембране в ответ на обогащение ее основного фосфолипидного компонента, фосфатидилхолина, насыщенными ЖК. В обычных условиях практически все насыщеные ЖК, поступившие в клетку, окисляются в митохондриях. Но при их внутриклеточном избытке они сначала аккумулируются в фосфолипидах и только затем в ТГ. Изменение свойств и функций плазматических мембран вследствие накопления насыщенных ЖК в фосфолипидах и в ТГ, депонированных внутри клетки, является показателем эффективности использования энергии, т. е. работы всего организма как функциональной системы. Резистентность к лептину развивается постепенно, а вслед за этим разрастается жировая ткань, достигая максимально допустимого физиологического уровня к концу репродуктивного периода. Адаптивная резистентность к инсулину в адипоцитах приводит к потере массы подкожной жировой ткани, увеличению удельного веса висцерального жира и развитию патологий, характерных для метаболического синдрома. Но в связи с тем, что чувствительность к лептину не восстанавливается, в жировой ткани происходят еще более глубокие изменения, препятствующие накоплению в ней ТГ, вплоть до дисдифференциации адипоцитов. В жировой ткани возрастает число незрелых адипоцитов, не имеющих ферментных систем для аккумулирования ТГ и для мобилизации депонированного жира. Создается впечатление, что большую часть ткани стареющего организма составляют молодые клетки, не способные выполнять функции зрелых дифференцированных клеток.

Вместо жировой ткани ЖК поступают в нежировые ткани, где образуют внутриклеточные скопления ТГ. Такие клетки не имеют ферментных систем мобилизации внутриклеточных жировых включений. ЖК начинают окисляться не в митохондриях, а в пероксисомах, в результате чего образуется большое количество продуктов недостаточного окисления ЖК и возрастает угроза липотоксичности. Именно накопление продуктов окисления ЖК в пероксисомах в разных тканях с возрастом, которое обнаружено в многочисленных исследованиях, послужило основанием для создания свободнорадикальной теории старения. Однако, экспериментальные данные, полученные в последние годы, свидетельствуют, что образование большого количества продукты перекисного окисления липидов в стареющем организме является следствием необратимой резистентности к лептину и последующей дисфункции жировой ткани.