Заболевания крови

Анемии и агранулоцитоз

Железодефицитные анемии

Определение.

Железодефицитные анемии (ЖДА) — заболевания, обусловленные нарушением синтеза гемоглобина и продукции эритроцитов, в связи с недостаточным содержанием в организме больного железа.

МКБ-10: D50 — Железодефицитная анемия.

Этиология.

Взрослому человеку ежедневно требуется 20−30 мг железа, значительная часть которого используется для гемопоэза. Дисбаланс между поступлением железа и его выведением создает условия для нарушения процессов кроветворения и формирования клинической картины железодефицитной анемии.

С пищей поступает не более 10% суточной потребности этого элемента. Основная же доля необходимого железа имеет эндогенное происхождение. Эндогенное железо появляется в результате реутилизации этого элемента из разрушающихся клеток, в первую очередь из эритроцитов.

Сбалансированный рацион питания человека содержит 15−20 мг железа, из которых всасывается в кишечнике не более 5−10%. Лишь при дефиците железа в организме его поступление в кровь возрастает до 25% от принятого с пищей. Железо гема в мясных и рыбных блюдах, усваивается на 20−50%. Продукты не содержащие гем, — молочные, растительного происхождения — отдают не более 5% находящегося в них железа.

Ежесуточные физиологические потери железа с калом, мочой, потом у мужчины достигают 1 мг, у женщин с учетом месячных — 2 мг. При беременности ежедневно дополнительно расходуется до 3−4 мг железа. Тело взрослого человека содержит 3−4 грамма железа. Поэтому, даже если полностью исключить поступлением железа с пищей, что маловероятно, нужно 2−3 года для того чтобы развилась ЖДА. У женщин, особенно беременных, депо железа истощается гораздо быстрее и вероятность возникновения железодефицитной анемии выше. Дефицит железа в организме, возникающий после родов, компенсируется через 2−2,5 года.

Основная часть поступающего в организм железа всасывается в двенадцатиперстной и начальных отделах тонкой кишки. Усвоению железа способствует присутствие в пище аскорбиновой кислоты. Бродильно-гнилостные процессы в пищеварительной системе нарушают абсорбцию железа в кишечнике. Всасыванию железа препятствуют некоторые лекарства (тетрациклин).

У взрослых недостаточное поступление железа с пищей редко является самостоятельной причиной ЖДА, но способствует ее появлению при наличии других факторов риска. Такими причинами являются:

· хронические кровопотери при дисменорреи, пептических язвах двенадцатиперстной кишки, желудка, грыжах пищеводного отверстия диафрагмы, язвенном колите, дивертикулах кишечника, геморрое, гематурическом нефрите, кровохаркании при некоторых заболеваниях легких;

· повышенный расход железа при беременности, лактации;

· врожденный дефицит железа (ювенильный хлороз у девушек, матери которых во время беременности страдали дефицитом железа);

· недостаточное поступление железа в организм в связи с нарушением его всасывания при хронических заболеваниях кишечника с синдромом мальабсорбции, после обширных резекций кишечника, резекции желудка с выключением двенадцатиперстной кишки;

· уменьшение поступления железа с пищей при строгом вегетарианстве, при длительном голодании.

Патогенез.

В патогенезе ЖДА ключевым моментом является уменьшение количества гемоглобина и эритроцитов в крови ниже уровня, необходимого для обеспечения кислородтранспортной функции крови. В этих условиях с целью поддержания тканевого дыхания на достаточном уровне организм пытается увеличить скорость кругооборота эритроцитов в кровеносном русле. Возникает компенсаторная гиперфункция системы кровообращения в виде увеличения ударного и минутного сердечного выброса, тахикардии, срыв которой способен привести к сердечной недостаточности.

Дефицит железа кроме негативного влияния на гемопоэз вызывает дистрофические изменения практически во всех органах, особенно выраженные и заметные в тканевых структурах, требующих интенсивной клеточной регенерации — эпителиальные покровы и их производные (кожа, волосы, ногти, слизистые желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей), эндокриные и, особенно, экзокринные железы (секреторный аппарат желудка, поджелудочной железы и др.).

Клиническая картина.

Клиническая картина железодефицитной анемии складывается из двух синдромов — анемического и сидеропенического.

Анемический синдром.

Анемический синдром не является специфичным для железодефицитных состояний. Это обязательный и обычно ведущий компонент клинической картины всех анемий. Он возникает при уменьшении количества эритроцитов и гемоглобина в крови как результат компенсаторного перенапряжения системы кровообращения в условиях кислородтранспортной недостаточности. По этой причине у больных учащается пульс, увеличиваются ударный и минутный объемы крови, гипертрофируется миокард левого желудочка. Однако такие сдвиги не всегда компенсируют дефицит кислородного снабжения. Возникают ишемические, дистрофические изменения во внутренних органах, проявляющиеся разнообразными функциональными нарушениями. Поэтому для больных с анемией типичны жалобы на сердцебиения, шум в ушах, одышку при умеренной физической нагрузке, мышечную слабость, головокружения, мелькание темных «мушек» в глазах. Характерна склонность к артериальной гипотонии. Кислородтранспортная недостаточность вызывает функциональные нарушения в работе центральной нервной системы. Больные жалуются на немотивированную слабость, сниженную физическую и умственную трудоспособность, потерю интереса к учебе, трудности волевой концентрации.

Объективно анемический синдром проявляются бледностью кожных покровов и слизистых, тахикардией, функциональным систолическим шумом над всеми точками аускультации сердца.

Сидеропенический синдром.

Сидеропенический синдром специфичен для железодефицитных анемий. Недостаток железа ведет к дефициту железосодержащих ферментов (цитохромоксидазы и др.), необходимых для жизнедеятельности абсолютно всех клеток организма. Но в первую очередь нарушается деятельность интенсивно пролиферирующих тканевых структур — эпителиальных покровов, кроветворной ткани, экзокринных и эндокринных желез. Именно по этой причине возникают атрофические изменения кожи и ее производных (волосы, ногти), слизистых оболочек, дистрофия и функциональная недостаточность желез внутренней и внешней секреции. Клинически эти сдвиги проявляется истончением, вялостью, сухостью кожи, ломкостью и выпадением волос. Ногти искривляются, приобретают ложкообразную форму (койлонихии), истончаются, становятся ломкими. Вследствие атрофии слизистой язык гладкий, блестящий, малинового цвета. Больные жалуются на жжение, покалывание в языке. Возникает ангулярный стоматит — изъязвления, трещины в углах рта. Поражение эпителия и глотки вызывает поперхивание, затруднение глотания сухой пищи, болезненный спазм верхней трети пищевода — сидеропеническая дисфагия Пламмера-Винсона.

Атрофия секреторного эпителия желудка, вызванная сидеропенией, обусловливает понижение секреторной способности органа вплоть до гистаминрезистентной ахлоргидрии. Уменьшается секреторная активность слюнных желез, поджелудочной железы. Дистрофические изменения слизистой приводят к нарушениям процессов пристеночного пищеварения, всасывания, поддержания адекватной микрофлоры в кишечнике. В связи поражением эпителия и сфинктеров мочевыводящей системы больные часто жалуются на императивные позывы на мочеиспускание, ночной энурез, непроизвольное мочеиспускание при кашле, смехе. Для сидеропенического синдрома характерны извращенные вкусовые и обонятельные ощущения, стремление есть мел, глину, известь.

Классификация.

По величине содержания гемоглобина в крови выделяют 3 степени тяжести ЖДА:

· легкую (гемоглобин 110−90 г./л);

· средней тяжести (гемоглобин 90−70 г./л);

· тяжелую (гемоглобин ниже 70 г./л).

Однако эти градации условны, так как клинические проявления ЖДА не всегда тождественны уровню снижения концентрации гемоглобина в крови.

Диагностика.

Проводится диагностика с определением одного из трех этапов формирования железодефицитной анемии: прелатентного, латентного дефицитов железа и собственно железодефицитной анемии.

Прелатентный дефицит железа характеризуется отсутствием анемического и сидеропенического синдромов, нормальным содержанием гемоглобина и эритроцитов в крови, нормальным содержанием сывороточного железа (норма — 9−28 мкмоль/л у мужчин и 7−26 мкмоль/л у женщин). Однако в организме уже недостаточно запасов железа, о чем можно судить по уменьшению содержания ферритина в сыворотке крови ниже уровня 12 мкг/л (норма 85−100 мкг/л у мужчин и 85−150 мкг/л у женщин). Общая железосвязывающая способность сыворотки крови в норме (44,8−70 мкмол/л). В костном мозге железо депонируется в виде гемосидериновых включений в плазме макрофагов — сидеробластов, которых в норме 20−50%. При дефиците железа такие клетки отсутствуют, а при избыточном накоплении железа в организме содержание сидеробластов в костном мозге увеличивается. В прелатентную стадию железодефицита сидеробласты в костном мозге присутствуют, но их количество уменьшено (менее 20%). При выполнении теста с введением десфераля — комплексона способного соединяться с железом и выводить его из организма — у лиц с прелатентным железодефицитом с мочой в сутки выводится не более 0,6 мг железа, тогда как в норме должно выводиться 0,6−1,6 мг.

Латентный дефицит железа диагностируется в тех случаях, когда отсутствует анемический синдром, содержание гемоглобина и этиртроцитов в крови нормальное, но имеются клинические проявления сидеропенического синдрома. В выявляется снижение содержания запасов железа в организма — содержание ферритина в крови менее 12 мкг/л, общая железосвязывающая способность сыворотки крови увеличена (превышает 70 мкмоль/л), десфералевый тест — менее 0,4 мг железа в сутки, сидеробластов в костном мозге менее 15%.

Собственно железодефицтная анемия проявляется клинически анемическим и сидеропеническим синдромами.

Общий анализ крови: в мазке видны гипохромные нормоциты и микроциты. При тяжелой анемии — пойкилоцитоз и анизоцитоз. Выявляется снижение концентрации гемоглобина и количества эритроцитов. Причем, концентрация гемоглобина обычно снижается в большей степени, чем количество эритроцитов. Цветовой показатель, отражающий содержание гемоглобина в каждом эритроците может опускаться ниже 0.5.

Биохимическое исследование крови: определяется снижение концентрации сывороточного железа менее 13−12 мкмоль/л, а в тяжелых случаях — до 2−2,5 мкмоль/л. Обнаруживается повышенная общая железосвязывающая способность сыворотки (свыше 70 мкмоль/л). У здоровых людей сывороточное железо составляет 20−45% общей железосвязывающей способности сыворотки крови, при железодефицитной анемии — менее 16%. Концентрация сывороточного ферритина опускается ниже 10 мкг/л. Десфералевый тест — выведение менее 0,4 мг железа в сутке. В костном мозге резко снижено (могут отсутствовать) содержание сидеробластов.

Существует определенная последовательность изменения лабораторных показателей при прогрессировании ЖДА. Сначала уменьшается концентрация сывороточного ферритина, затем повышается ОЖСС, далее снижается уровень сывороточного железа, и только после этого снижается уровень гемоглобина. Вначале анемия нормоцитарная и нормохромная, но затем неизбежно развивается микроцитоз и гипохромия эритроцитов.

ЭКГ: уплощение или инверсия зубца Т.

ЭоКГ: регистрируется дилатация полостей желудочков и предсердий, гипертрофия, гиперкинез миокарда стенок желудочков и межжелудочковой перегородки, пролабирование клапанов.

Дифференциальный диагноз.

Дифференциальная диагностика проводится с другими гипохромными анемиями — железоперераспределительной, сидероахрестической (неусвоение железа) и гемолитической анемией — таласемией. В отличие от железодефицитной для этих анемий характерен нормальный или повышенный уровень сывороточного железа, отсутствует сидеропенический синдром. При таласемии выявляются признаки гемолиза. При сидероахрестических анемиях кроме высокого уровня сывороточного железа выявляются аномально высокое содержание сидеробластов в костном мозге.

Для дифференциальной диагностики ЖДА от других анемий в первую очередь следует контролировать такие показатели, как уровень ферритина в плазме, коэффициент вариации объема эритроцитов, количество сидеробластов в пунктате костного мозга. Определение только концентрации сывороточного железа, ОЖСС могут привести к ошибочному диагнозу ЖДА у больных с хроническим воспалительным процессом (перераспределение железа в организме), не выявлению смешанной формы ЖДА с недостатком витамина В₁₂ и фолиевой кислоты. Использование в качестве диагностического критерия только цветного показателя совершенно недопустимо, так как ЖДА проявляется не только гипохромией, но и уменьшением размеров эритроцитов. Только сочетание гипохромии с анизоцитозом, пойкилоцитозом, микроцитозом может являться достаточно веским свидетельством в пользу ЖДА.

План обследования.

· Общий анализ крови.

· Общий анализ мочи.

· Копрограмма (с обязательным исследованием на скрытую кровь).

· Биохимическое исследование: сывороточное железо, ферритин, железосвязывающая способность сыворотки крови.

· Стернальная пункция с исследованием содержания сидеробластов в миелограмме.

· ФГДС.

· Ректороманоскопия.

· ЭКГ.

· Эхокардиография.

Лечение.

Назначается с учетом этиологических обстоятельств заболевания. Ликвидируются пути потери железа, проводится заместительная терапия препаратами железа, назначаются метаболически активные средства, витамины. Устанавливается диета, способствующая поступлению и усвоению железа, активизации восстановительных процессов в системе кроветворения. Проводится симптоматическое лечение поражений внутренних органов, развившихся в рамках анемического и сидеропенического синдромов.

В тяжелых случаях с преобладанием в клинической картине анемического синдрома лечение начинают с переливания эритроцитарной массы.

Всем больным с ЖДА рекомендуется диета из продуктов, богатых легко усвояемым железом. Это в первую очередь блюда из мяса, печени, яиц. Железо, входящее в состав молочных продуктов и блюд растительного происхождения всасывается плохо. Однако аскорбиновая кислота, другие витамины (фолиевая кислота, токоферол) из растительной пищи обладают метаболическим эффектом, способствующим усвоению железа и включению его в гемоглобин.

Следует помнить, что железодефицитную анемию невозможно купировать без препаратов железа, назначая одну лишь диету из богатых железом продуктов. Для лечения ЖДА применяются препараты железа для перорального и парентерального введения. Они содержат как двухвалентное, так и трехвалентное железо. До недавнего времени считали, что при лечении ЖДА более эффективно двухвалентное железо. Исследованиями последних лет установлена практически одинаковая биодоступность и клиническая эффективность препаратов двухи трехвалентного железа.

По химическому строению препараты для заместительной терапии ЖДА разделяются на 4 группы:

· простые, легко диссоциирующие соли: сульфаты (ферроплекс), фумараты (ферро-фумарат), глюконаты (ферронал), дихлорникотинамиды (ферамид);

· ферроцены (металлорганика) — ферроцерон;

· хелатные соединения железа — фербитол, феррицит, ферковен;

· сложные полинуклеарные гидроксидные комплексы железа — ферум-фоль и ферум-лек.

Простые соли и ферроцены предназначены только для перорального употребления. Хелаты и полинуклеарные гидроксидные комплексы железа можно применять как внутрь, так и парентерально — внутривенно и / или внутримышечно.

В клинической практике чаще всего используются препараты простых солей — сульфата, лактата, карбоната, фумарата железа.

· Фероплекс, содержащий 50 мг сульфата железа в комплексе с аскорбиновой кислотой назначают в начале лечения по 1−2 таблетки 3−4 раза в день.

· Конферон, состоящий из 200 мг сульфата железа в комплексе с янтарной кислотой, назначают на начальном этапе лечения по 1 капсуле 3−4 раза в день.

· Тардиферон-ретард, препарат сульфата железа пролонгированного действия. Содержит 80 мг элементарного железа. Назначается по 1−2 таблетке 1 раз в день.

· Ферро-градумет — пролонгированная форма, содержащая 105 мг элементарного железа в виде сульфата. Назначается по 1−2 таблетке 1 раз в день утром, за 30 минут до завтрака.

У 15−20% больных препараты простых солей железа вызывают диспепсические расстройства. Могут возникать запоры, так как препараты железа связывают сероводород, являющийся физиологическим стимулятором перистальтики. Для уменьшения токсического действия простых солей железа можно назначать витамины Е, С, фруктозодифосфат, янтарную кислоту.

Препарат из группы ферроценов — ферроцерон (таблетки по 300 мг) очень хорошо усваиваются в кишечнике, практически не вызывает побочных эффектов. Ферроцерон обладает способностью избирательно депонироваться в жировой ткани. Это недостаток препарата, ограничивающий его клиническое применение.

Минимальной токсичностью обладают хелатные соединения железа. К этой группе относятся применяемые парентерельно фербитол, ферковен, и пероральный препарат феррицит. Единственным недостатком этой группы лекарственных средств является быстрое выведение их из организма.

Из сложных полинуклеарных гидроксидных соединений железа на практике применяются: феррум-фоль (жевательные таблетки 350 мг, назначаются 2 раза в день) и феррум-лек (ампулы по 2 мл для внутримышечного и 5 мл для внутривенного введения, содержащие 100 мг элементарного железа).

При отсутствии нарушений всасывания железа в кишечнике лечение железодефицитной анемии проводят только пероральными средствами.

Больной железодефицитной анемией должен получать в сутки не менее 100 железа (минимально эффективная суточная доза). Лечение начинают с небольших доз. Минимально эффективная лечебная доза составляет 100 мг железа в сутки. При хорошей переносимости дозировку постепенно повышают до 300−400 мг в сутки. Препараты железа дают в 3−4 приема с интервалом между ними не менее 4 часов. Они должны приниматься внутрь за 1 час до еды, но не ранее чем через 2 часа после последнего приема пищи. При плохой переносимости, большие суточные дозы следует делить на 6−8 приемов.

В неосложненных случаях после недельного курса такого лечения улучшается самочувствие больных. Через 8−10 дней от начала лечения в крови появляются ретикулоциты, через 20−30 дней повышается уровень гемоглобина.

После возрастания концентрации гемоглобина до 120 г./л прием препаратов железа продолжают в течение 1,5−2 месяцев. Общая продолжительность лечения может достигать 6 месяцев.

После достижения устойчивого терапевтического эффекта дозы препаратов снижают до поддерживающего уровня — 30−60 мг железа в сутки. Лечение продолжают 2−3 месяца до устойчивой стабилизации нормальных показателей гемоглобина. При продолжающихся кровопотерях (менструальных, геморроидальных, донорство и др.) профилактический прием железосодержащих препаратов необходим в течение не менее 6 месяцев после нормализации содержания гемоглобина в крови. В последующие 1−1,5 года у женщин в течение недели после каждой менструации назначают препараты в поддерживающих дозировках.

Парентеральное введение препаратов железа оказывается необходимым при лечении больных с нарушениями процессов всасывания в кишечнике, перенесших операцию резекции желудка, при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, у больных страдающих неспецифическим язвенным колитом, при необходимости быстрого насыщения организма железом в случаях предстоящих операций по поводу миомы матки, геморроя. Для парентерального лечения можно использовать феррум-лек, фербитол, ферковен, глюконат железа.

За 2−3 дня перед началом парентеральной терапии необходимо прекратить пероральный прием железосодержащих препаратов. Начинают с введения минимальной дозы — 25 мг железа. Нельзя вводить более 100 мг железа в сутки и чаще 3 раз в неделю. В противном случае, в связи с неспособностью пересыщенного железом трансферина связывать поступающие парентеральным путем его избыточное количество, у больного могут возникать токсические повреждения внутренних органов.

Необходимо помнить, что при парентеральном введении железа часто возникают серьезные побочные эффекты: аллергические реакции вплоть до анафилаксии, инфильтраты и абсцессы в местах внутримышечного введения.

При непереносимости парентерального и перорального введения препаратов железа лечение проводят внутривенными трансфузиями эритроцитарной массы.

При длительном назначении железосодержащих препаратов больным с ЖДА следует напомнить о возможности избыточного накопления железа в тканях с формированием вторичных гемосидероза и гемохроматоза. Частота распространения гемохроматоза в мире составляет 0,5%, что значительно выше уровня заболеваемости ЖДА у мужчин (0,2%). Поэтому профилактическое назначение лечебных препаратов железа оправданно лишь беременным и детям.

Прогноз.

Прогноз у больных железодефицитной анемией благоприятный при условии своевременной и точной диагностики причин недостаточного поступления в организм железа и его избыточной потери. Такие больные нуждаются в полноценном питании с обязательным употреблением блюд из мяса животных, птицы в сочетании со свежими овощами и фруктами.

2. Мегалобластные анемии

Определение.

Мегалобластные анемии — группа заболеваний системы кроветворения, общим признаком которых является подавление нормального кроветворения с переходом на эмбриональный мегалобластный тип эритропоэза, что обусловлено дефицитом в организме цианкобаламина (витамин В₁₂) и / или фолиевой кислоты.

МКБ-10: D51. — Витамин-В₁₂-дефицитная анемия.

D52. — Фолиеводефицитная анемия.

Этиология.

Причиной мегалобластных анемий являются недостаточное содержание в организме больного витамина В₁₂ (цианкобаламина) и / или фолиевой кислоты.

Витамин В-12 и фолиевая кислота эндогенно не продуцируются и поступают в организм с мясными продуктами, дрожжами. Фолиевая кислоты присутствует практически во всех зеленых овощах и фруктах, мясных продуктах, не подвергавшихся длительной и интенсивной термической обработке.

Поступающий с пищей витамин В-12 связывается с гастромукопротеином и всасывается в кровь в подвздошной кишке. Депонируется главным образом в печени.

Фолиевая кислота всасывается в кишечнике без посредников. Она лучше всасывается в присутствии аскорбиновой кислоты.

Имеющиеся в организме запасы витамина В₁₂ могут обеспечить нормальное кроветворение в течение 3−4 лет, запасы фолиевой кислоты — 4−5 месяцев.

Дефицит витамина В₁₂ вызывают следующие обстоятельства:

· Длительное недостаточное поступление с пищей. Встречается у строгих вегетарианцев, пожилых малообеспеченных людей

· Нарушение усвоения витамина при отсутствии его переносчика — гастромукопротеина, секретируемого слизистой желудка. Причиной такой патологии чаще всего является атрофический гастрит типа А, при котором имеет место гистаминрезистентная ахлоргидрия, аутоиммунная реактивность к обкладочным клеткам. Наблюдается также при опухолях желудка, после операций гастрэктомии.

· Нарушение всасывания витамина в тонком кишечнике. Встречается при хронических заболеваниях кишечника (терминальный илеит, дивертикулез, опухоли, состояние после резекций тонкой кишки).

· Избыточный расход поступающего с пищей витамина на этапах его транспортировки. Встречается при инвазии кишечника широким лентецом, при гемобластозах.

· Недостаточная способность накапливать и сохранять витамин в его основном депонирующем органе — печени. Встречается у больных с циррозом, фиброзом печени.

· Врожденные дефекты механизмов транспорта и утилизации витамина В₁₂.

К дефициту фолиевой кислоты ведут следующие причины:

· Алиментарная недостаточность (однообразная консервированная животная пища — у моряков, участников длительных экспедиций).

· Алкоголизм.

· Беременность.

· Побочные эффекты фармакотерапии (при лечении антагонистами фолиевой кислоты, противосудорожными препаратами, сульфаниламидами и др.).

· Хронические воспалительные заболевания тонкого кишечника, резекции тонкой кишки.

Патогенез.

Витамин В₁₂ является предшественником двух коферментов: метилкобаламина и дезоксиаденозилкобаламина.

Метилкобаламин необходим для синтеза ДНК. При его недостатке нарушается цикл преобразования фолиевой кислоты, обеспечивающий переход уридинмонофосфата в тимидинмонофосфат. Возникающие в связи с этим нарушения структуры ДНК аналогичны таковым при дефиците фолиевой кислоты. Происходит торможение деления клеток быстро пролиферирующих тканей, в первую очередь клеток кроветворной системы.

Дезоксиаденозилкобаламин участвует в обмене жирных кислот. При его недостатке не происходит переход метилмалоновой кислоты в янтарную. Метилмалоновая кислота токсична для нервной системы. При ее избытке возникает дегенерация заднебоковых столбов спинного мозга — фуникулярный миелоз. Дефицит фолиевой кислоты таких сдвигов не вызывает.

Клиническая картина.

Внешне больные выглядят бледными с легкой зеленоватой иктеричностью — кожа цвета слоновой кости. Для пожилых больных характерна яркая, серебристая седина. Иктеричность, а нередко и выраженная желтуха обусловлены неконъюгированной гипербилирубинемией, являющейся результатом внутрикостномозгового гемолиза гемоглобинсодержащих эритрокариоцитов (шунт-гемолиз). В период обострения заболевания может повышаться температура тела от субфебрилитета до 38 градусов и выше.

В клинической картине мегалобластной анемии можно выделить три синдрома: анемический, поражения органов пищеварения, расстройств нервной системы.

Анемический синдром при мегалобластной анемии в основных чертах такой же, как и при других вариантах анемий. Проявляется общей слабостью, сердцебиением, одышкой при небольшой физической нагрузке. Возможны жалобы на шум в ушах, головокружение, колющие боли в сердце, пастозность нижних конечностей. Выраженность клинических проявлений анемического синдрома зависит от степени и быстроты развития анемии. Быстрая анемизация нередко приводит к ишемии головного мозга с возникновением коматозного состояния, декомпенсированной недостаточности кровообращения.

Синдром патологии органов пищеварения проявляется ощущениями жжения в языке, потерей вкусовых ощущений, жалобами на слабый аппетит, чувство тяжести, боли в подложечной области, поносы. Типично поражение языка — глоссит Гунтера. Характеризуется появлением вначале ярких воспалительных участков, афтозных высыпаний, трещин на кончике и на боковых поверхностях языка. Затем язык становится гладким, блестящим («лакированным»), темно-малинового цвета. Дистрофические изменения в слизистой оболочке желудка и кишечника проявляются симптомами атрофического гастрита, энтерита. Печень постоянно умеренно увеличена, безболезненная. Изредка выявляется небольшая спленомегалия. У отдельных больных обнаруживаются выраженная гепатоспленомегалия, симптомы нарушения портальной гемодинамики, другие признаки цирроза печени. В некоторых случаях имеют место диарея, симптомы мальабсорбции, что может являться свидетельством нарушения всасывания витамина В₁₂ в кишечнике.

Синдром неврологических расстройств связан с поражением заднебоковых столбов спинного мозга — фуникулярным миелозом. В некоторых случаях это один из ранних признаков заболевания. Характеризуется парастезиями, нарушениями вибрационной и глубокой чувствительности. Расстройства глубокой чувствительности появляются раньше и более выражены в дистальных отделах нижних конечностей. В связи с расстройствами глубокой чувствительности развивается атаксия. Наблюдаются двигательные расстройства, слабость, парезы нижних конечностей, снижение или исчезновение сухожильных рефлексов. Появляются патологические симптомы Бабинского, Россолимо. Иногда возникают офтальмоплегия, атония мочевого пузыря, ретробульбарные невриты. Очень редко происходят изменения психики с галлюцинациями, маниакальными вспышками, параноидным состоянием, которые быстро исчезают при своевременно начатом лечении.

Диагностика.

Общий анализ крови: отмечается нормохромная или гиперхромная анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Имеет место резко выраженный макроовалоцитоз, анизоцитоз, пойкилоцитоз. Наряду с эритроцитами неправильной формы (шизоциты) выявляются крупные клетки — мегалоциты. В эритроцитах повышено содержание гемоглобина — гиперхромия (цветной показатель больше 1). Видны внутриклеточные включения — тельца Жоли, кольца Кебота, диффузная полихроматофилия клеток. Выявляются гиперсегментированные нейтрофилы. Количество тромбоцитов умеренно снижено.

Биохимическое исследование крови: определяется повышение содержания в плазме крови билирубина за счет неконьюгированной фракции, небольшое увеличение концентрации сывороточного железа.

Иммунологическое исследование: выявляются антитела класса IgG специфичные против антигенов цитоплазмы париетальных клеток желудка и гастромукопротеина.

Анализ мочи: обнаруживается уробилин (свидетельство внутрикостномозгового шунт-гемолиза эритрокариоцитов) Копрограмма: у отдельных больных выявляются яйца и фрагменты стробилы широкого лентеца.

Стернальная пункция: обнаруживается мегалобластный тип эритропоэза. Эритроидный росток преобладает (соотношение лейко / эритро становится большим, чем ½, тогда как в норме — 3/1−4/1). Видны признаки аномального лейкопоэза — необычно большие гранулоциты разных стадий созревания, гигантские гиперсегментированные нейтрофилы. Уменьшено количество мегакариоцитов. При обработке стернального пунктата ализариновым красным у больных с В₁₂ дефицитной анемией наблюдается окрашивание клеток, тогда как у больных с дефицитом фолиевой кислоты такой окраски не происходит.

По данным лабораторной диагностики желудочной секреции имеет место гистаминоустойчивая ахлоргидрия, с отсутствием секреции гастромукопротеина.

ФГДС: признаки атрофического гастрита. При морфологическом исследовании биоптатов слизистой желудка определяются признаки кишечной метаплазии желудочного эпителия. В некоторых случаях диагностируется клинически латентный рак желудка.

Рентгенологическое исследование: наблюдается сглаженность, уплощение складок слизистой, снижение тонуса, нарушение моторной функции желудка. Возможна диагностика опухолевого поражения органа.

УЗИ: у некоторых больных выявляются признаки цирроза печени, нарушения портальной гемодинамики.

ЭКГ: тахикардия, диффузные изменения (дистрофия) миокарда желудочков.

ЭхоКГ: дилатация полостей желудочков и предсердий, увеличение систолического индекса (при выраженном анемическом синдроме).

Дифференциальный диагноз.

Дифференциально-диагностическими критериями В₁₂-дефицитной анемии являются сочетание мегалобластного типа кроветворения по данным стернальной биопсии костного мозга с атрофическим глосситом, атрофическим гастритом, умеренной гипербилирубинемией, нормальным или умеренно повышенным содержанием железа в сыворотке, наличием специфических неврологических расстройств, относительно пожилым возрастом больных.

Для фолиеводефицитной анемии при сходных с обнаруживаемыми у больных с В₁₂-дефицитом морфологических изменениях в костном мозге отсутствует окрашивание мегалобластов ализариновым красным, нет признаков атрофического глоссита, атрофического гастрита, абсолютно не характерны неврологические симптомы фуникулярного миелоза, преобладает молодой возраст больных.

В отличие от микросфероцитарной гемолитической анемии, при которой больные «в большей степени желтушны, чем анемичны» у больных с В₁₂ и / или фолиеводефицитной анемией характерен макроцитоз, гиперхромия эритроцитов, гиперсегментированные нейтрофилы в периферической крови, мегалобластный тип кроветворения по данным стернальной биопсии костного мозга.

Для диагностики и дифференциальной диагностики В₁₂-дефицитной анемии как причины желтухи и гипербилирубинемии у больных с клиническими признаками цирроза печени обязательно следует выполнять стернальную пункцию и морфологический анализ костного мозга.

Наличие морфологических признаков мегалобластного кроветворения в костном мозге обязательно требует детального обследования всеми методами, включая компьютерную рентгеновскую, ЯМР томография, ультразвуковой скрининг с целью выявления или исключения возможного опухолевого поражения внутренних органов.

План обследования.

· Общий анализ крови.

· Общий анализ мочи.

· Биохимическое исследование крови с обязательным определением концентрации билирубина, железа.

· Копрограмма.

· Стернальная пункция и морфологический анализ костного мозга.

· ФГДС.

· Рентгенологическое исследование желудка.

· УЗИ органов брюшной полости (выявление признаков цирроза печени, опухолевого поражения органов пищеварения).

· ЭКГ.

· ЭхоКГ.

· Консультация невропатолога.

Лечение.

К лечению В₁₂-дефицитной анемии можно приступать только после верификации диагноза путем морфологического анализа стернальной миелограммы. До стернальной пункции назначать вслепую препараты и коферменты витамина В₁₂ категорически нельзя.

Лечение проводят внутримышечными инъекциями цианкобаламина по 400−500 мкг ежедневно в течение 4−6 недель. Свидетельством перехода мегалобластного кроветворения в нормобластное является ретикулоцитарный криз (появление большого количества молодых нормальных эритроцитов в периферической крови), обычно развивающийся через 4−6 дней лечения. На этом фоне препарат продолжают вводить в тех же разовых дозах, но через день, вплоть до развития полной гематологической ремиссии. Закрепляющее лечение можно проводить цианкобаламином по 400−500 мкг внутримышечно 2 раза в неделю или оксикобаламином 1 раз в неделю по 500 мкг внутримышечно в течение 3 месяцев.

Критерием ремиссии является нормализация состава периферической крови, костномозгового кроветворения, уровня витамина В₁₂ в крови и моче. В дальнейшем проводится поддерживающая терапия цианкобаламином по 400 мкг 2 раза в месяц или оксикобаламином по 500 мкг 1 раз в месяц в течение всей жизни больного.

В случаях тяжелой анемии и при явлениях фуникулярного миелоза цианкобаламин вводят в дозе 1000 мкг ежедневно в течение 5−10 дней. Одновременно необходимо вводить кофермент витамина В₁₂ кобамин по 500 мкг 1 раз в день внутримышечно (он помогает быстрее ликвидировать токсическое влияние метилмолоновой кислоты на спинной мозг). В дальнейшем, при улучшении состояния, препараты продолжают вводить 2 раза в неделю до получения стойкой гематологической ремиссии. Консолидация ремиссии и пожизненное поддерживающее лечение проводят по описанной выше методиками препаратами цианкобаламина или оксикобаламина.

При глубокой анемии и угрозе развития анемической комы наряду с введением не менее 1000 мкг цианкобаламина и 500 мкг кобамина в сутки проводят трансфузии эритроцитарной массы, реополиглюкина. В случаях резистентности анемии к лечению витамином В₁₂, при выявлении высоких титров аутоантител к париетальным клеткам желудка и гастромукопротеину применяют глюкокортикоидные гормоны в средних дозах (преднизолон до 40−60 мг в сутки перорально).

Прогноз.

Прогноз благоприятный при своевременной диагностике и рано начатом лечении, пожизненной профилактике, и в целом определяется прогнозом заболевания, вызвавшего мегалобластную анемию.

3. Гемолитические анемии

Определение.

Гемолитические анемии — патологическое уменьшение содержания эритроцитов и гемоглобина в крови, вызванное преждевременным и избыточным разрушением эритроцитов.

Классификация.

Гемолитические анемии бывают врожденными и приобретенными. Перечень клинически значимых вариантов гемолитических анемий включает в себя:

1. Врожденные гемолитические анемии, обусловленные:

a. дефектом структуры мембраны эритроцитов;

b. дефицитом фермента Г-6-ФД (глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы);

c. синтезом аномального гемоглобина.

d. нарушениями синтеза цепей глобина.

2. Приобретенные гемолитические анемии:

a. Иммунные гемолитические анемии.

b. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шаффара)

Определение.

Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского Шаффара) — анемия, вызванная наследственным дефектом мембраны эритроцитов, ведущим к возникновению шаровидных эритроцитов — сфероцитов, преждевременно полностью или частично (секвестрация части объема клетки) разрушающихся в селезенке.

МКБ-10: D58.0. — Наследственный сфероцитоз.

Этиология.

Заболевание имеет в своей основе аутосомно-доминантный дефект структуры эритроцитарной мембраны. Поражены гены, ответственные за синтез белков мембраны эритроцитов — спектрина и анкирина.

Патогенез.

Нарушение синтеза спектрина и анкирина приводит к увеличению проницаемости мембраны эритроцитов для натрия и воды. Перегруженные водой эритроциты приобретают шаровидную форму. В отличие от нормальных, они оказываются не способными деформироваться, и при прохождении через узкие межсинусовые пространства пульпы селезенки подвергаются тотальному или частичному (секвестрация) гемолизу. В процессе частичного гемолиза — секвестрации — от аномального сфероцита отрывается часть его тела. Эритроцит уменьшается в размерах до величины, которая позволяет ему свободно, не деформируясь проходить через межсинусовые щели селезенки. Такие клетки называются микросфероцитами.

Избыточное поступление в кровь гемоглобина из разрушенных сфероцитов и секвестрированных фрагментов аномальных эритроцитов вызывает характерные для гемолитических состояний неконьюгированную гипербилирубинемию, иктеричность кожных покровов. Периодически возникают обострения заболевания, когда интенсивность гемолиза, выраженность анемии и гипербилирубинемии нарастает.

В связи с высокой концентрацией билирубина в желчи, у больных с наследственной микросфероцитарной гемолитической анемией часто формируются конкременты в желчном пузыре и / или протоках. Желчные конкременты состоят из билирубината кальция (пигментные камни). Камни в желчных ходах нередко осложняют течение микросфероцитарнгой анемии приступами желчной колики. Возможна механическая желтуха, вызванная калькулезной обструкцией желчных протоков.

Клиническая картина.

Болезнь обычно обнаруживается в юношеском возрасте, но иногда впервые диагностируется у взрослых людей.

В легких случаях анемический синдром мало выражен. Клинические проявления заболевания могут ограничиваться жалобами на общую слабость, умеренную постоянную или преходящую желтуху. Иногда причиной, заставившей больного обратиться за медицинской помощью, были приступы болей в правом подреберье, вызванные сопутствующим холелитиазом.

При объективном исследовании у всех больных выявляется обычно мало выраженная бледность кожных покровов в сочетании с явной иктеричностью склер и кожных покровов. В результате компенсаторной гиперфункции костного мозга больные с наследственным микросфероцитозом не столько анемичны, сколько желтушны.

У всех больных определяется умеренная спленомегалия. Пальпаторно селезенка эластичная, безболезненная.

У многих больных определяется зона болезненности в правом подреберье, положительные симптомы Кера, Мерфи. Это может быть свидетельством осложнения анемии желчнокаменной болезнью, а нередко и калькулезным холециститом.

Нарушения периферической микроциркуляции, вызванные неспособностью сфероцитов деформироваться при прохождении через капилляры, могут проявляться трофическими язвами на голенях.

Компенсаторная гиперплазия костного мозга нередко обусловливает появление дефектов развития скелета, в первую очередь плоских костей. По этой причине у больных с наследственным микросфероцитозом часто обнаруживаются квадратный башенный череп, выступающий лоб, микрофтальмия, деформация челюстей.

Заболевание обычно протекает волнообразно с периодами обострения, усиления желтухи и анемии, чередующимися с ремиссиями, когда единственным проявлением болезни может быть легкая иктеричность склер в сочетании с умеренной спленомегалией.

Диагностика.

Общий анализ крови: нормохромная анемия. В мазке видны три популяции эритроцитов: микросфероциты, нормоциты, ретикулоциты.

Осмотическая резистентность эритроцитов снижена.

Характерны спонтанный аутогемолиз после двухсуточной инкубации при 37⁰С, увеличенная резистентность эритроцитов к действию соляной кислоты, отрицательная проба Кумбса. Добавление в пробирку АТФ и глюкозы уменьшает аутогемолиз эритроцитов.

Биохимическое исследование крови: повышенный уровень билирубина за счет непрямой фракции.

Общий анализ мочи: увеличение содержания уробилина.

Стернальная пункция: в препарате костного мозга наблюдается гиперплазия клеток эритроцитарной линии.

УЗИ: спленомегалия при сохранении нормальной структуры селезенки, отсутствии гепатомегалии, признаков нарушения портальной гемодинамики. Часто обнаруживаются конкременты в желчном пузыре и протоках.

ЭКГ: нередко выявляется тахикардия, снижение амплитуды зубца Т во всех или только в левых грудных отведениях, что может являться свидетельством миокардиодистрофии.

Дифференциальный диагноз.

Дифференциальный диагноз следует проводить в первую очередь с железодефицитной анемией, при которой также имеет место появление в периферической крови микроцитов. Однако, в отличие от нелеченной железодефицитной анемии у больных микросфероцитозом в пунктате костного мозга имеет место гиперплазия эритроцитарного ростка. У больных с железодефицитной анемией не бывает гипербилирубинемии и желтухи.

В отличие от В₁₂-дефицитной анемии, при которой часто наблюдается умеренная гипербилирубинемия, иктеричность кожных покровов, вызванные шунт-гемолизом мегалобластов в костном мозге, при микросфероцитозе цветной показатель не бывает больше единицы, а в костном мозге отсутствуют мегалобласты, гиперсегментированные нейтрофилы.

Для дифференциальной диагностики с другими видами анемий, в том числе врожденными и приобретенными гемолитическими, важное значение имеет выявление круглой формы и сниженной осмотической резистентности эритроцитов.

План обследования.

· Общий анализ крови.

· Исследование осмотической резистентности эритроцитов.

· Общий анализ мочи.

· Биохимический анализ мочи на билирубин и его фракции.

· Исследование костного мозга, полученного при стернальной пункции.

· Ультразвуковое исследование селезенки, печени, желчевыводящей системы.

· ЭКГ.

Лечение.

Для больных с выраженной анемией, гипербилирубинемией, выраженной спленомегалией радикальным методом лечения является спленэктомия.

При легком, компенсированном клиническом течении микросфероцитаза лечение не требуется. Больные с сопутствующей желчнокаменной болезнью часто нуждаются в хирургическом лечении холелитиаза, которое лучше всего проводить малоинвазивными лапароскопическими методами.

Прогноз.

Прогноз благоприятный при неосложненном течении наследственной микросфероцитарной анемии после своевременно выполненной операции спленэктомии. После спленэктомии ликвидируется анемия, но сохраняются трофические расстройства, обусловленные нарушениями микроциркуляции, связанными с неспособностью эритроцитов деформироваться в капиллярах.

железодефицитный анемия синдром микросфероцитоз