Особое значение в этом процессе имеет первичная колонизация кишечника и становление разнообразия микрофлоры, которое, как показывают результаты последних исследований, заканчивается к 2−4 годам жизни ребенка. Механизм формирования влияния условно-патогенной микрофлоры насенсибилизацию заключается в следующем. Если бактерии индигенной флоры способствуют формированию толерантности к пищевым белкам, то патогенные и условно-патогенные бактерии могут усиливать сенсибилизацию. Так, в эксперименте на животных показано, что пероральное введение только одного антигена приводит к формированию оральной толерантности, а введение пищевых белков вместе с бактериальными адъювантами (коклюшный токсин или холерный токсин) — к сенсибилизации организма животных в целом [48, 49]. Одновременное введение токсинов бактериального происхождения с антигенами влияет на экспрессию рецепторов главного комплекса гистосовместимости (MHC II) и костимуляторных молекул на дендритных клетках и индуцирует Tх2-ответ с повышением продукции ИЛ 4 и интенсификацией синтеза антигенспецифическихIgE и IgG2a. Все эти данные свидетельствуют о роли бактериальных токсинов в изменении баланса в сторону Tх2-ответа при аллергической сенсибилизации белками пищи.II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Материалы и методы исследований. Для оценки микробиоценозов кишечника детей в возрасте до от 3 мес. до 1 г. было проведено бактериологическое исследование микрофлоры фекалий у 80 детей раннего возраста, из них — 40 (50%) мальчиков и 40 (50%) девочек. Из 80-и детей 40 детей (в возрасте 3−12 мес) исследовались с целью характеристики микробиоценоза кишечника. Дети были разделены на две группы. В первую группу входило 20 условно здоровых детей.
Условно здоровые дети — дети, которые на момент обследования не имели симптомов острых заболеваний и имели нормальный стул. Дополнительными критериями включения в исследование являлись: роды естественным путем; гестационный срок при рождении 38−41 неделя, масса тела 3000—4000 г, грудное вскармливание не менее 6 месяцев, отсутствие в анамнезе антибактериальной, пробиотической терапии и острых кишечных инфекций за 2 месяца до проведения исследования. Вторую группу составляло 20 детей с диагнозом дисбактериоз, поставленным на основании предварительного бактериологического исследования кала и клинических признаков. Еще 40 условно здоровых детей исследовались для характеристики возрастных изменений микрофлоры кишечника.
Они обследовались повторно, в динамике, в разные возрастные периоды — в возрасте 1−6 месяцев, 6−12 месяцев, 1−2 года и 2−3 года. Применялся бактериологические метод посева на среды:
Плоскирева, Левина, ЖСА, Эндо, среду обогащения — для накопления сальмонелл. Диагностически значимым считали содержание микроорганизмов 105 в 1 г фекалий, в монокультуре или ассоциации, повторность выделения. Статистическая обработка данных проведена с использованием прикладных программ StatisticaforWindowsver 8. Количественные величины были представлены как среднее ± стандартное отклонение. Для проверки статистических гипотез о виде распределения был применѐн критерий Shapiro-Wilk's W. Во всех случаях распределение признаков не соответствовало закону нормального распределения. При выполнении основной задачи сравнения двух независимых групп — различий паттерна микрофлоры детей с дисбактериозом и контрольной группы были использованы методы непараметрической статистики (точный критерий Фишера, классический критерий χ² по Пирсону, χ² с поправкой Йетса). При сравнении относительных частот в двух группах применяли процедуру «Различие между двумя пропорциями». Величину уровня значимости p принимали равной 0,05, что соответствует критериям, принятым в медико-биологических исследованиях.
2.2. Результаты исследований.
2.2.
1. Характеристика условно-патогенной микрофлоры кишечника у детей до 1 года1) Группа с диагнозом дисбактериоз.
В данной группе наблюдения по данным бактериологического исследования микрофлоры кишечника у всех пациентов выявлены дисбиотические нарушения. I степень дисбиоза определялась в 10 случаях (50,0%), II степень — у 6 детей (30,0%), III степень — у 4 новорожденных (20,0%). При изучении видового состава микрофлоры отмечено сниженное количество анаэробов — бифидобактерий, которые определялись в 13 случаях (65,0%) в пределах 107 — 108 при норме ≥109, как в первом, так и во втором исследовании. При первичном исследовании количество лактобактерий только у одного ребенка было снижено до 105, у остальных отмечались колебания в пределах 106 — 1010, что соответствует норме. Содержание энтерококков было повышено в пределах 107 — 1010 (при n ≤ 105) при первом исследовании у 16 детей, что составило 80,0%, и при втором исследовании у 15 детей (75,0%). Содержание общего количества эшерихий наблюдалось выше нормы (n=100 — 700 млн/г) у 15 человек (75,0%) как в первом, так и во втором исследовании. Лактозонегативные формы эшерихий выявлены в повышенном количестве у 6 детей (30,0%) при первом исследовании (они составляли 25 — 96% от общего количества эшерихий при n ≤ 5%) и у 5 детей (25,0%) при втором исследовании микрофлоры. Эшерихии со сниженными ферментативными свойствами обнаружены лишь при повторном исследовании у 3 детей, у которых процентное содержание этих микроорганизмов было 81,0 — 99,0% при норме не более 10,0% от общего количества эшерихий.
Выявление гемолизированных форм эшерихийотмечено у двух (10,0%) и четырех (20,0%) детей. Различные представители условно патогенной флоры высевались в 16 случаях, что составило 80,0% (табл. 4). Следует заметить, что во всех случаях выявления ассоциаций из двух или трех видов условно патогенной флоры один из них был представлен грибами рода Candida. Таблица 4.Выделение условно-патогенной флоры у детей с диагнозом дисбактериоз (n=20)Количество классов условно патогенной флоры Представители условно патогенной флоры Количествоn%По одному классу условно патогенных бактерий Candida albicans, Candida steleatoideaEnterobacteraerogenes, Enterobactercloacae, Enterobacteragglomerans, Klebsiella oxytoca, Klebsiellapneumoniae) Citrobacterfreundii, Citrobacterdiversus, Proteus mirabilis, Proteus vulgarisHafnia alvei5 2 2 1 — - 25 10 10 5 — - Всего1050 В ассоциации двух микроорганизмов Streptococcus aureus + Candida albicansKlebsiellaoxytoca+ Candida albicansHafniaalvei+ Candida albicansEnterobacteragglomerans+ CandidaalbicansProteus mirabilis+ CandidaalbicansCandida albicans+ Streptococcus lactis- 1 1 2 — 1 — 5 5 10 — 5 Всего525Вассоциации трех микроорганизмов Streptococcusaureus + Candida steleatoidea+ Streptococcus lactisKlebsiellapneumoniae+ Candida albicans+ Proteus vulgarisProteus vulgaris+ Candida albicans+ HafniaalveiProteus vulgaris+ Candida albicans+ Enterobactercloacae- -1 — - - 5 — Всего15Итого 1680.
Рис. 4. Выделение условно-патогенной флоры у детей с диагнозом дисбактериоз (по одному классу условно патогенных бактерий).
2. Группа условно здоровых детей.
Нормальный состав кишечной микрофлоры по общепринятым нормативным показателям констатирован у детей в возрасте 3−5 месяцев — в 6 (9,1%), 5−12 месяцев — в 9 (17,6%) случаях. Нормальный уровень всех индигенных бактерий выявлен в возрасте 3−5 месяцев в 37 (56,1±9,4%), 5−12 месяцев — в 33 (64,7±9,8%) случаев. Бифидобактерии в количестве, соответствующем общепринятой возрастной норме, обнаружены у детей в 65−70% случаев, приблизительно с равной частотой выявлялись и молочнокислые стрептококки (табл. 5). Лактобактерии, лактопозитивные E. сoli (E. сoliLac +) и энтерококки в количестве, соответствующем возрастной норме, обнаружены у преобладающего большинства обследованных детей. Таблица 5. Частота выделения индигенных бактерий у здоровых детей в количестве, соответствующем возрастной норме.
МикроорганизмыЧисло детей абс. (%)n=20Бифидобактерии (Bifidobacteriumbifidum, Bifidobacteriumlongum, BifidobacteriuminfantisBifidobacterium breve, Bifidobacteriumadolescentis)(10−11 lg КОЕ/г)13(65,4±5,9%)Лактобактерии (Lactobacteriumplantarum)(6−8 lg КОЕ/г)17(85,3±5,4%)Streptococcus lactis (7−8 lgКОЕ/г)15(74,9±4,4%)Энтерококк (Enterococcusfaecalis)(5−8 lg КОЕ/г)15(75,1±5,4%)E. сoliLac +(7−8 lg КОЕ/г)17(84,9±4,1%)Рис. 5. Частота выделения индигенных бактерий у здоровых детей в количестве, соответствующем возрастной норме.
Среднее содержание бактероидов в разных возрастных группах соответствовало общепринятым нормам и нарастало с увеличением возраста детей. Среднее содержание лактобактерий и лактозопозитивной E. сoli в разных возрастных группах достоверно не различалось и соответствовало общепринятым нормативам. Условно-патогенные микроорганизмы выделены у детей в возрасте 3−5 месяцев — в 72,7%, 5−12 месяцев — в 82,3%. Всего идентифицированы представители 10 родов УПМ. Во всех возрастных группах по частоте встречаемости доминировали S. aureus, Klebsiella spp., Proteus spp., гемолизирующие E. coli (E.coli Hly +) (табл. 6.).Таблица 6. Частота выделения условно-патогенных микроорганизмов у здоровых детей Микроорганизмы.
Число детей (абс.
ч.%)n=20Гр+ бактерии9 (45,5±3,1%)S.aureus9(45,5±3,1%)S. epidermidis> 4 lg КОЕ/г2 (10,3±1,5%)Clostridium spp.> 3 lg КОЕ/гClostridiumperfringens C. novyiC. septicumC. histolitycumC. tetanisC. difficil2 (10,3±1,5%)Гр-энтеробактерии11 (55,0±3,1%)E.coli Hly +4 (20,6±2,0%)Klebsiella spp.> 3 lg КОЕ/г.:Kl. pneumoniaeKl. oxytoca6 (30,5±5,0%)5 (20,5±3,0%)2 (10,3±1,5%)Proteus spp.> 3 lg КОЕ/г:ProteusmirabilisProteusvulgaris3 (15,6±2,0%)3(15,6±2,0%)2 (10,3±1,5%)Enterobacter.spp.> 4 lg КОЕ/г:EnterobacteragglomeransEnterobacter сloacae2 (10,3±1,5%)2 (10,3±1,5%)1 (5,3±1,5%)Citrobacterfreundi> 4 lg КОЕ/г2 (10,3±1,5%)Serratia spp.> 3 lg КОЕ/гSerratia marcesecens2 (10,3±1,5%)Candida spp.> 3 lg КОЕ/гCandida albicansCandida steleatoidea3 (15,6±2,0%)Среднее содержание УПМ у колонизированных детей (особенно у детей первого полугодия жизни) часто превышало возрастные показатели нормы).
3. Сравнительный анализ особенностей микрофлоры кишечника здоровых детей и больных дисбактериозом.
В группе здоровых детей по сравнению с группой детей, больных дисбактериозом, условно-патогенные микроорганизмы высевались чаще, и их видовое разнообразие имело несколько иной профиль. Так, здоровые дети реже были колонизированы кандидами, в единичных случаях — энтеробактерами, цитробактерами и клостридиями. У здоровых детей не обнаружены Hafnia spp., Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. и плесеневые грибы. Тогда как в исследуемой группе детей, больных дисбактериозом, грибы рода Candida (виды CandidaalbicansиCandidasteleatoidea) обнаруживались в 25% случаев. Результаты бактериологического исследования фекалий обеих из обследуемых групп показали, что их кишечная микрофлора содержит большое разнообразие микроорганизмов.
При этом бактерии определенных родов встречаются с относительным постоянством. Максимальный удельный вес в изученном микробиоценозе группы здоровых детей приходился на бактерии рода Bifidobacterium (10−11 lgКОЕ/г). Довольно значительными в количественном о отношении были Lactobacillaceae (6−8 lg КОЕ/г) и Escherichia (7−8 lg КОЕ/г). Практически у всех наблюдаемых эшерихии имели типичные свойства.
При исследовании микрофлоры кишечника детей с дисбактериозом установлено, что частота микроэкологических нарушений у больных была весьма значительна и характеризовалась определением условно-патогенной флоры в количестве, превышающем норму, у 80% детей исследуемой группы. Сопоставление микрофлоры кишечника детей обследуемых групп дало основание считать, что при дисбактериозе отмечались достоверное уменьшение облигатных представителей анаэробной флорыбифидои лактобактерий (р<0,05) и увеличение как обсемененности, так и частоты встречаемости условно-патогенных бактерий, слабо ферментирующих и гемолитических кишечных палочек и энтерококков (р<0,001).Анализируя микрофлору кишечника при дисбактериозе, обращает на себя внимание частота выявленияусловно-патогенных бактерий, играющих роль этиологического характера. Одновидовой дисбактериоз встречался у 50% детей данной группы, при этом из моновидовых наиболее часто диагностировали кандидозный — 5 (25%) дисбактериоз. Менее часто в биоценозе встречались протеи и хафнии (в данной выборки выявлены не были).
2.2.
2. Анализ изменений качественного и количественного состава условно-патогенной микрофлоры кишечника с возрастом.
Нормальный состав (эубиоз) кишечной микрофлоры по общепринятым нормативным показателям констатирован у детей в возрасте 1−5 месяцев — в 6 (9,1%), 5−12 месяцев — в 9 (17,6%), 1−2 лет — в 28 (35,9%) и 2−3 лет — в 48 (80%) случаях. Нормальный уровень всех индигенных бактерий выявлен в возрасте 1−5 месяцев в 56,1%, 5−12 месяцев — в 64,7%, 1−2 лет — в 78,2% и 2−3 лет — в 50 (83,3±6,3%) случаев. Средний популяционный уровень бифидобактерий был максимальным у детей грудного возраста (9,4±0,7 lgКОЕ/г) с последующим недостоверным снижением у детей старше одного года (9,0−8,9 lgКОЕ/г) (U-критерий р>0,05). Среднее содержание бактероидов в разных возрастных группах соответствовало общепринятым нормам и нарастало с увеличением возраста детей от 8,5 lg КОЕ/г у детей первого года до 9,6 lg КОЕ/г — у детей старше 2 лет.
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВВ настоящее время придается большое значение в поддержании гомеостаза человеческого организма кишечномумикробиоценозу. В работе, на основе бактериологического анализа фекалий, метода, адекватного для оценки состава кишечной микрофлоры, установлено, что у здоровых детей в возрасте до 1 г состав кишечной микрофлоры в большинстве случаев не соответствует рекомендуемым нормам. Микрофлора детей в возрасте до 1 гВ ходе данного исследования идентифицировано 10 родов условно-патогенных микроорганизмов. В составе кишечной микрофлоры у здоровых детей первого года жизни доминировали S. aureus (39,4−56,8%) и Klebsiella spp. (32−34,5%).Наиболее высокое содержание условно патогенной флоры имели дети первого полугодия жизни. У некоторых из них гемолизирующие E. coli, Klebsiella spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp.
выделены из фекалий в количестве 7 lg КОЕ/гр фекалий, что характеризует выраженное обсеменение. Отсутствие при этом симптомов кишечной инфекции можно предположительно связать с апатогенностью данных штаммов микроорганизмов, а также антиинфекционной активностью грудного молока. Учитывая данный результат, представляется недостаточной оценка роли условно патогенной флоры в развитии инфекционного процесса только по количественному содержанию микробов в фекалиях. Необходимо, видимо, учитывать инфекционный потенциал микрофлоры. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у здоровых детей первого года допустимо более низкое по сравнению с общепринятыми нормами содержание бифидобактерий; более высокое содержание некоторых видов грамотрицательных условно-патогенных энтеробактерийKlebsiellaspp., Proteusspp., Enterobacterspp., Citrobacterspp.), гемолизирующихE. coli, S. aureusи грибов рода Candida. Наиболее высокое содержание условно патогенной флоры имели дети первого полугодия жизни. У некоторых из них гемолизирующиеE. coli, Klebsiellaspp., Citrobacterfreundii, Enterobacter spp. выделены из фекалий в количестве.
7 lg КОЕ/гр фекалий, что характеризует выраженное обсеменение. Отсутствие при этом симптомов кишечной инфекции можно предположительно связать с апатогенностью данных штаммов микроорганизмов, а также антиинфекционной активностью грудного молока. Для кишечногомикробиоценоза здоровых детей не характерно присутствие Hafnia, Morganella, Providencia, неферментирующих бактерий (Pseudomonas, Acinetobacter и др.) и плесневых грибов. Возрастные изменения микрофлоры.
Возрастные изменения характеризуются тем, что у детей старше 2 лет состав кишечного микробиоценоза в преобладающем большинстве случаев (80%) соответствуют нормативным показателям микрофлоры взрослого человека. Отклонения от нормы у здоровых детей в основном проявлялись изолированным умеренным дефицитом облигатных бактерий (преимущественно бифидобактерий) и частым выделением условно-патогенной флоры, что является довольно ожидаемым результатом на основании проведенных ранее исследований. У детей старше одного года отмечалось снижение частоты и среднего содержания всех условно-патогенных микроорганизмов. У детей старше 2 лет показатели состава кишечной микрофлоры соответствуют общепринятым нормативным показателям взрослых людей. У детей в возрасте от одного года до 2 лет допустим более низкий популяционный уровень бифидобактерий — 108 КОЕ/г фекалий, незначительное содержаниеS.aureusигемолизирующихE.coli (≤104 КОЕ/гр). Cодержаниеклостридии у детей первых двух лет не должно превышать 103. Учитывая данный результат, представляется недостаточной оценка роли условно патогенной флоры в развитии инфекционного процесса только по количественному содержанию микробов в фекалиях.
Необходимо, видимо, учитывать также инфекционный потенциал микрофлоры. Таким образом, условно-патогенные бактерии являются частыми членами кишечногомикробиоценоза у здоровых детей первых двух лет жизни. В этой связи представляется целесообразным несколько расширить понятие нормы с точки зрения включения большего числа отдельных представителей кишечного микробиоценоза, что изменит, в свою очередь, концепцию диагностирования дисбактериоза. ВЫВОДЫИзучен качественный и количественный состав кишечной микрофлоры у здоровых детей раннего возраста и детей, больных дисбактериозом, на основании чего сделан ряд выводов. У детей в возрасте старше 2 лет показатели кишечногомикробиоценоза в 80% случаев соответствовали общепринятым нормативным показателям. Наиболее высокое содержание условно патогенной флоры имели дети первого полугодия жизни. Становление микробиоценоза у детей в возрасте до 1 г происходит в несколько этапов и зависит от ряда факторов. Условно-патогенные бактерии являются частыми членами кишечногомикробиоценоза у здоровых детей первых двух лет жизни.
Возрастные изменения характеризуются тем, что у детей старше 2 лет состав кишечного микробиоценоза в преобладающем большинстве случаев (80%) соответствуют нормативным показателям микрофлоры взрослого человека. Повышение количества условно-патогенной флоры относительно референсных значений является ключевым звеном патогенеза многих заболеваний. У детей до 1 г нарушение нормальной микрофлоры и ее сдвиг в сторону увеличения доли условно-патогенных микроорганизмов имеет особое значение.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Ардатская М. Д. Микробиоценоз кишечника и его роль в развитии и поддержании заболеваний желудочно-кишечного тракта // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. -.
2010; 313: 68. Барышникова Н. В., Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П. Синдромы избыточного бактериального роста (дисбиоза) в тонкой кишке и дисбиоза толстой кишки /Н.В. Барышникова, Е. И. Ткаченко, Ю. П. Успенский // Новости медицины и фармации. — 2009. — № 3−4. — С. 3−6.Биоценоз кишечника и сердечно-сосудистый континуум / Г. П. Арутюнов, Л. И. Кафарская, В. К. Власенко и др. //.
Сердечная недостаточность. — 2008. — Т.5, № 5. — С. 224−229.Бондаренко В. М. Роль условно-патогенных бактерий кишечника в полиорганной патологии человека. — Тверь: Триада, 2007.
— 64 с. Бондаренко В. М., Мацулевич Т. В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы / В. М. Бондаренко, Т. В. Мацулевич. — М.: ГЭОТАРМедиа, 2006.
— 304 с. Дисбактериозы кишечника у детей: причины, диагностика, лечение Учебно-методическое пособие / В. И. Бобровничий, Л. И. Вязова. — Мн.:БГМУ, 2007.
51 с. Кафарская Л. И., Ефимов Б. А., Постникова Е. А., Донских Е. Е. Особенности становления микрофлоры у детей раннего возраста. Детские инфекции 2006, 1: 6−11. Копанев Ю. А., Соколов А. Л. Дисбактериоз кишечника: микробиологические, иммунологические и клинические аспекты микроэкологических нарушений у детей. — М., 2002.
— 121 с. Корниенко Е. А., Вагеманс Н. В., Нетребенко О. К.
Младенческие кишечные колики: современные представления о механизмах развития и новые возможности терапии. СПб гос. пед. мед.
академия, Институт питания «Нестле», 2010, 19 с. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Малова Н. Е. Запоры у детей раннего возраста // Педиатрия.
2003, 9, 1−13.Коршунов В. М. и др. Микрофлора кишечника у детей Монголии, России, Швеции // Журнал микробиологии. — 2001. — № 2.
— С. 61−64.Леванова Л. А. Алешкин В.А., Воробьев A.A. и др. Становление микрофлоры кишечника у детей первого года жизни // Журнал микробиологии.
— 2001. — № 4. — С. 47−50.Лобзин Ю. В., Захаренко С. М., Плотников К. П. Дисбактериоз, или Полезны ли антибиотики. СПб., 2002.
Маянский А. Н. Лекции по иммунологии. 2-е изд. Н. Новгород, 2005.
Нарушение микрофлоры кишечника у детей (клиническое значение, диагностика, факторы риска, новые технологии в ле-чении. Лекция для врачей. М., 2008. — 67 с. Нилова Л. Ю. Характеристика условно-патогенных микроорганизмов, выделенных при диагностике дисбактериоза толстого кишечника: автореф. дис. … канд. мед.
наук. — СПб., 2009. — 22 с. Римарчук Г. В., Васечкина Л. И., Тюрина Т. К. и др. Иммунонаправленная терапия детей с хроническими заболеваниями ор-ганов пищеварения. Лечащий врач. 2009; 6: 74−6. Самсыгина Г. А. Особенности становления биоценоза кишечника и кишечный дисбактериоз // Педиатрия.
Приложение к журналу ConsiliumMedicum. — 2003. — № 2.
— С. 30−33.Урсова Н. И. Особенности формирования микробиоценоза у грудных детей и дисбактериоз кишечника // Педиатрия. Приложение к журналу Consiliummedicum. — 2005. — Т.
7, № 2. — С. 56−59.Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей грудного возраста и их диетологическая коррекция. В кн.: Лечебное питание детей первого года жизни (под общей редакцией А. А.
Баранова и В. А. Тутельяна). Клинические рекомендации для педиатров. М.: Союз педиатров России, 2010, с.
51−64.Хавкин А. И. Микрофлора пищеварительного тракта. М., 2006. 11. Хаитов Р. М. Физиология иммунной системы. М., 2001.
Хорошилова И. А. Состояние микрофлоры кишечника у больных вирусными гепатитами В, С и микст-гепатитами В + С: Автореф. дис… канд. мед.
наук. — Новосибирск, 2005.
Шендеров В. А. Микрофлора пищеварительного тракта — важнейший фактор поддержания микроэкологического гомеостаза хозяина. Клинич. питание. 2005; 2: 2−5. Щеплягина Л. А., Круглова И. В., Лазарева Т. С. Дисбактериоз кишечника у детей: новые возможности терапии. C ons.
M ed. Педиатрия. 2009; 2: 15−8 .Kau A. L., A.
hern P. P., G riffin N. W., G.
oodman A. L., G ordon J. I. H uman nutrition, the gut microbiome and the immune system.
N ature. 2011; 474 (7351): 327−336.Li K., Bihan M., Yooseph S., Methe B.A. Analyses of the microbial diversity across the human microbiome. PL oS One.
2012;7 (6): e32118. doi: 10.1371/journal.pone.
32 118. E pub 2012 Jun 13. Neu J. P erinatal and neonatal manipulation of the intestinal microbiome: a note of caution // Nutr.
R ev. — 2007. — V.
ol. 65, № 6. — Р. 282−285.Prescott S., Allen K. J. F.
ood allergy: riding the second wave of allergy epidemic. P ediatr. A llergy & Immunology. 2011; 22 (1):156−160.Rhoads J.
M., F atheree N. J., N orori J. et al. A ltered fecal microflora and increased fecal calprotectin in infant colic // J.
P ediatr. 2009, v. 155 (6), p. 823−828.Savino F., Cresi F., Pautasso S. et al. I ntestinal microflora in colicky and non colicky infants // ActaPediatrica. 2004, v.
93, p. 825−829.Tremaroli V., Bäckhed F. F unctional interactions between the gut microbiota and host metabolism. //N ature. -.
2012. — V ol. 489, № 9. — P. 242−249Turnbaugh P.J., Hamady M., Yatsunenko T. A core gut microbiome in obese and lean twins // Nature. —.
2009. — V ol. 457, № 7228. — P. 480−484.Wade W. G. T he oral microbiome in health and disease.
P harmacol. R es. 2013; 69 (1): 137−143. D.
oi: 10.1016/j.phrs. 2012.
11.006. Epub 2012 Nov 28.
