Эквивалентность фармации, виды эквивалентности. 
Роль эквивалентности в стандартизации лекарственных средств

В РФ зарегистрировано более 10генериковазитромицина, при этомони имеют собственные названия, что создает определенные трудности у врачей в распознавании копийот оригинала. Клиническая эффективность у них различная, и врачивправе знать, с чем связаны неудачипроводимой ими фармакотерапии. При сравнении фармацевтических свойств оригинального препарата и популярных в России генериков выявлено, что общее количество примесей в копиях в 3,1 — 5,2раза превышают таковое в оригинале и они уступают оригиналу по показателю растворимости. Большаячасть азитромицина должна растворяться за 20 — 30 минут. В реальностипри кислом значении pH (1,2), моделирующем пик отделения желудочного сока у человека, копия № 3 растворяется лишь на треть, № 1 — слишкомрано, на 10й минуте, что не позволяетпрепарату полностью всосаться в кишечнике. Более или менее соответствующие оригиналу характеристикиимеет копия № 2, но при значении pH4,5 (обычное межпищеварительное).

она теряет способность к эффективному растворению. Следовательно, уже на этапе растворения наблюдается явное несоответствие изученныхгенериковазитромицина оригинальному препарату [5]. Количество зарегистрированныхв РФ генериков одного из наиболеечасто применяемых в условиях стационара антибиотика — цефотаксимасоставляет около 33 [2]. При этом общее количество примесей в тестируемых воспроизведенных препаратахв 30 раз выше, чем в оригинальном цефотаксиме. Существует много причин, лежащихв основе таких различий. В чем же заключаются основные отличия копииот оригинала? Поскольку до 50% стоимости производства препарата составляет стоимость активного вещества, производители копий стараютсяиспользовать недорогие субстанции (производства Индии, Китая, Вьетнама, Украины). Нередко их качествооказывается низким, что выражается в наличии токсичных примесейи продуктов деградации. Вспомогательные вещества (наполнители).

и оболочка лекарства также определяют уровень качества препарата. К сожалению, изменения данных компонентов в препаратахкопиях могутприводить к появлению токсическихи аллергических реакций, неожиданных лекарственных взаимодействий, отсутствующих у соответствующегооригинального препарата. Учитывая, что цефотаксим относится к АМП первой линии, который назначается парентерально при лечениитяжелых инфекций, стоит задуматься о последствиях его использования. Твердые частицы, содержащиеся в генериках, могут в значительнойстепени нарушать микроциркуляциюв ишемизированных тканях, способствуя развитию у тяжелых больныхреспираторного дистресссиндромаиполиорганной недостаточности [3]. Рис. 1. Фармакокинетические кривые тестируемых образцов амоксициллина / клавуланата.

Тем не менее, только с марта 2000по сентябрь 2006 года FDA одобрила28 антибиотиковгенериков в сегменте парентеральных цефалоспоринов:

цефотаксима — 5 препаратов, цефазолина — 4, цефуроксима — 2, цефтриаксона — 14 и цефокситина — 3. В России известны и цитируемы результаты исследования фармацевтической эквивалентности оригинального цефтриаксона и 34 его аналогов, доступных на европейском рынке.Рис. 2. Высвобождение активной субстанции ципрофлоксацина в 0,01- растворе HCI за 30 минут из препаратов различных производителей.

Установлено, что в 18 случаях качество препаратов не соответствовало.

Европейской и Американской фармакопеям, включая нарушение стерильности (4 образца), наличие примесей (5 образцов) и посторонних микрочастиц металла или волокон (8 образцов); необходимо заметить, что речьидет о препарате для парентерального введения. Кроме того, выявлено100 отклонений показателей препаратов сравнения от стандартов компании, производящей оригинальныйпрепарат [4]. В одной из публикаций профессор С. Nightingale (США) приводитданные сравнительного анализа качества оригинального кларитромицина производства компании Abbottи 40 его генериков из 13 стран Азиии Латинской Америки. Результаты оказались малоутешительными. В 8 препаратах содержание активного вещества не соответствовало стандартам компанииразработчика; у 28генериков количество высвобождающегося при растворении активногокомпонента было значительно ниже, чем у оригинала, хотя все они имели соответствующую спецификацию;

у 24 из 40 был превышен рекомендованный компанией Abbott 3%ный лимит посторонних примесей [5]. На сегодняшний день в России остроощущается избыток воспроизведенных ЛС в целом и АМП в частностипри недостатке информации из официальных или независимых источников, подтверждающих их качество. Толькопрепаратов ципрофлоксацина в нашейстране зарегистрировано 50 (!) торговых наименований, и большинствоиз них доступно на рынке [6]. С другой стороны, использованиев качестве действующего агента хорошо известного вещества иногдавовсе не означает выпуск очереднойкопии. Например, используя уникальные технологии и достижения современной науки, фармкомпании могутсовершенствовать фармакокинетические свойства препарата (модифицированное высвобождение, вариациилекарственной формы) или разрабатывать новые системы его доставки. В такой ситуации препарат обретаеттак называемую «добавленную ценность» и не является, по большомусчету, генерическим. Интересные результаты были получены эстонскими исследователями, которые провели сравнение свойствзарегистрированных в этой странепрепаратов ципрофлоксацина, произведенных в Европе и Индии (трибрендовых и один небрендовыйгенерик), и ввозимых, но незарегистрированных препаратов российскогопроизводства (четыре небрендовыхгенерика) [5]. Второстепенной цельюданной работы являлось, естественно, подтверждение предположения, что при существенно более низкойцене препараты сравнения имеюти ухудшенные характеристики, представляя, таким образом, как определенную опасность для пациентов, таки «угрозу» развития нечестной конкуренции. Тестирование растворимоститаблетированных форм, чистоты и качества активной субстанции проводилось в соответствии с требованиями.

Американской, Британской и Европейской фармакопей. Все тестированные препараты растворялись в 0,01Мрастворе соляной кислоты (имитирующем желудочную среду) и высвобождали активное вещество в течение30 минут как минимум на 80%, что соответствует стандартам фармакопей. В то же время растворимость препарата производства «Татхимфармпрпараты» в воде составила менее 80%, что не соответствует установленнымтребованиям. Динамика высвобождения активной субстанции значительно варьировала, что позволило сделатьзаключение о ее зависимости от местапроизводства препарата. Наилучший результат скорости растворения в близкой к естественной средепоказал Ципринол (КRКА, Словения), что может указывать и на самое короткое время достижения максимальных концентраций препарата в крови. Кроме того, показатель растворимости оказался для данного препаратаи самым стабильным. Использование высокоэффективной жидкостной хроматографии показало, что все образцы, за исключением индийского препарата, отвечаютпараметрам чистоты субстанции и отсутствия примесей, установленнымна границе 0,1%.Количественное содержание активной субстанции в препаратах, зарегистрированных в Эстонии, соответствовало требованиям Британской (95 — 105%), Американской (90 — 110%) и Европейской (85 — 115%)фармакопей. К сожалению, ни одиниз отечественных препаратов не удовлетворял условиям наиболее требовательной Британской фармакопеи, а ципрофлоксацин производства компании «Озон» — и наименее требовательной Европейской фармакопеи. Общей тенденцией являлось содержание меньшего количества активного компонента в единице российскогопродукта, что наряду с уступающимиимпортным аналогам показателямирастворимости может означать и болеенизкую клиническую эффективностьпрепарата в данной дозировке благодаря иным характеристикам биодоступности. Так, лидер данного рейтинга ципринол содержал активного веществана 16,8% больше, чем наименее успешный ципрофлоксацин сравнения. Приведенные результаты наглядно показывают, что значительных отличий в качестве сравниваемых препаратов нет, однако большинствоотечественных генериков имеют субоптимальные (пограничные) характеристики по содержанию действующего вещества.

В то же времяпрепарат индийского производствавышел в «лидеры» по содержанию неизвестных примесей [7]. Тем не менее терапевтически эквивалентные воспроизведенные ЛСимеют ряд преимуществ, которыеоправдывают их существование и активное применение в практическомздравоохранении. К таким преимуществам можно отнести более низкую стоимость генериков по сравнению с оригинальными препаратами, поэтому они более доступны всем категориям больных, особенно пациентам с низким и средним достатком. Генерики позволяют врачам стремиться «лечить всех и хорошо» дажев экономически слаборазвитых странах, используя самые современныевоспроизведенные препараты взамен дорогих оригинальных. Генерики, хорошо изученные с точки зренияэффективности и безопасности, даютвозможность выбора врачу и пациенту; назначение генериков рассматривается как проявление независимостиврача по отношению к компаниямпроизводителям и предоставлениевозможности выбора пациенту. &# 171;Давление" генериков на рынке являетсяодним из факторов, мобилизующихкомпании, производящие оригинальные препараты, быстрее внедрять новые перспективные разработки [6].

К сожалению, в РФ пока нет централизованной базы данных для врачей и провизоров по оригинальными воспроизведенным лекарствам. Доступность объективной информации о терапевтической эквивалентности генериков позволила быспециалистам более уверенно использовать взаимозаменяемые ЛС, принимая во внимание и экономическиепреимущества. Количество непатентованных препаратов на мировоми отечественном фармацевтическихрынках с каждым годом увеличивается. Однако экономические соображения и дефицит средств в фондахсоциального и медицинского страхования не должны затмевать проблему безопасности ЛС. Оригинальныепрепараты снова и снова будут противопоставлять генерикам, приводяаргументы proetcontra. Как решить проблему генериковв России?

Конечно, наиболее кардинальным является изменение законодательства, приведение его в соответствие с законодательствомцивилизованных стран. Пока этогоне произошло, существует возможность оценивать качество генериковпо некоторым весьма существеннымкритериям. Во-первых, по мнению экспертов, качество генерика вполне удовлетворительно, если ЛС зарегистрировано в странах с развитой контрольноразрешительной системой, к которымотносятся члены PIC — PI C / S —"Конвенции и схемы сотрудничества по фармацевтическим инспекциям" (старые члены Евросоюза, США, Япония, Канада, Австралия, Австрия, Швейцария, Норвегия, Венгрия, Чехия, Словакия, Сингапур) [8]. При этом важно место именно регистрации, а не производства ЛС. Во-вторых, генерик имеет достойное качество, если компанияпроизводитель доказала его терапевтическую эквивалентностьоригинальному препарату в пострегистрационных рандомизированныхконтролируемых исследованиях. В-третьих, должна быть уверенностьв том, что при производстве генерикасоблюдаются правила GMP.

Заключение

.

Проведенный нами анализ законодательной и правоприменительной практики по вопросу взаимозаменяемости ЛП позволяет сделать следующие выводы:

1.Взаимозаменяемыми в соответствии с международными критериями следует считать ЛП сдоказанной фармацевтической эквивалентностью, биоэквивалентностью и терапевтическойэквивалентностью, а не просто имеющие одинаковое МНН.

2.Принципиальное значение для государственных закупок взаимозаменяемых препаратовдолжно иметь соотношение цена/качество ЛП, т. к. показатели качества и терапевтической эквивалентности, а также лекарственная форма, дозировка, форма выпуска и способ применения определяют потребительские свойства товара, которые должны быть обеспечены в процессе государственных закупок.

3. В целях оптимизации расходования бюджетных средств и повышения качества фармакотерапии ЛП, поставляемые через систему государственных закупок, должны проходить полномасштабные испытания, гарантирующие их взаимозаменяемость с оригинальными препаратами или наиболее качественными генериками.

Список литературы

Государственная Фармакопея 13 2015 г. Федеральный закон РФ от 12 апреля 2010 г. N 61ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. Федеральных законов от 27.

07.2010 N 192ФЗ, от 11.

10.2010 N 271ФЗ, от 29.

11.2010 N 313ФЗ) Фармацевтическая химия. Учебник. / Под ред. Т. Плетневой.

— М.: ГЭОТАРМедиа, 2017. — 816 с. Краснов Е., Омарова Р., Бошкаева А. Фармацевтическая химия в вопросах и ответах.

Учебное пособие. — СПб.: Литтерра, 2016. — 352 с. Вергейчик Е. Фармацевтическая химия. Учебник. -.

М.: МЕДпрессинформ, 2016. — 444 с. Васильев А., Кукес В., Меркулов В. Мировой опыт в оценке взаимозаменяемости препаратов для медицинского приме нения // Врач. 2015. №.

8. С. 81−85.Давыдова К. С. Оригинальные и воспроизведенные лекарственные средства — реалии современного фармацевтического рынка // Ремедиум. 2011.

№ 2. С. 69−70.Кутишенко Н. П., Марцевич С. Ю., Вашурина И. В. Что такое терапевтическая эквивалентность воспроизведенного препарата (дженерика) и как ее доказать // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011.

№ 2. С. 241−245.