Гранулированная форма хитозана. 
Получение и свойства

Федеральное агентство по образованию РФ

государственный технический университет технологический институт Кафедра химической технологии

Отчет

по преддипломной практике

на тему:

«Гранулированная форма хитозана.

Получение и свойства"

Выполнил:

студентка Руководитель:

Принял:

2008 г.

1. Литературный обзор

2. Объекты и методы исследования

3. Результаты исследования Заключение Список используемой литературы

Уникальные свойства хитина и хитозана привлекают внимание большого числа специалистов самых разных специальностей. Роль полимеров в нашей жизни является общепризнанной, и все области их применения в быту, промышленном производстве, науке, медицине, культуре трудно даже просто перечислить. Если до XX века человеком использовались полимеры природного происхождения — крахмал, целлюлоза (дерево, хлопок, лен), природные полиамиды (шелк), природные полимерные смолы на основе изопрена — каучук, гуттаперча, то развитие химии органического синтеза в XX веке привело к появлению в различных областях деятельности человека огромного разнообразия полимеров синтетического происхождения — пластмасс, синтетических волокон и т. п. Происшедший технологический прорыв не только кардинально изменил нашу жизнь, но и породил массу проблем, связанных с охраной здоровья человека и защитой окружающей среды.

Поэтому закономерным является большой интерес науки и промышленности к поиску и использованию полимеров природного происхождения, таких как хитин и хитозан. Эти полимеры обладают рядом интереснейших свойств, высокой биологической активностью и совместимостью с тканями человека, животных и растений, не загрязняют окружающую среду, поскольку полностью разрушаются ферментами микроорганизмов, могут широко применяться в проведении природоохранных мероприятий.

Производство гранул хитозана — это новое направление в применении хитозана. Гранулы на основе хитозана могут применятся при очистке воды, выполнять роль сорбентов и флокулянтов.

Гранулированная форма полимера имеет преимущества перед порошкообразной, поскольку гранулы имеют больший насыпной вес, могут быть получены с заданным и узким распределением частиц по размеру, а при достаточно высокой дисперсности — со значительно большей удельной поверхностью, что в сочетании с большей аморфностью гранул положительно сказывается на сорбционной способности хитозана. Гранулирование легко совместить с получением композитов хитозана с другими сорбентами (углем, каолином) и другими веществами, в том числе лекарственными.

Поэтому разработка технологии получения гранул хитозана является перспективным направлением.

1. Литературный обзор

Получение гранул хитозана основывается на методе монодисперсной технологии — это технологии получения и использования сферических частиц субмиллиметровых размеров, обладающих однородными по ряду параметров свойствами (например, размером, скоростью движения, электрическим зарядом и др.).

Переработка хитозана в гранулы принципиально может быть осуществлена различными способами: распылительным высушиванием низковязких растворов полимера, гранулированием под давлением порошкообразного полимера, содержащего пластификатор, осаждением полимера в виде капель из высоковязкого раствора, формированием сферических микрокапель из раствора полимера путем его эмульгирования в подходящей дисперсионной среде.

В литературе рассматривается возможность формирования гранул хитозана несколькими способами, один из которых подразумевает изготовление капельным путем пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул на основе хитозана или основного производного хитозана. Получают водный раствор или дисперсию, в которой хитозан или основное производное хитозана, одно или несколько действующих веществ, кислота с точкой кипения не выше 140⁰С возможные дополнительные вспомогательные вещества преимущественно присутствуют в виде раствора. Это водный раствор или дисперсию по каплям подают в охлаждающую жидкость с максимальной температурой — 5⁰С, где она затвердевает в виде капель. Затвердевшие капли или гранулы отделяют и сушат, а кислоту удаляют из гранул.

Второй метод получения гранул отличается тем, что сушку отделенных гранул осуществляют методом сублимации.

Известен способ изготовления пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что температура охлаждающей жидкости равна менее — 15⁰С — способ изготовления пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что охлаждающая жидкость представляет собой сжиженный газ или сжиженную газовую смесь.

Также существует способ изготовления пористых, быстро распадающихся, содержащих действующее вещество гранул по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что охлаждающая жидкость представляет собой жидкий воздух или жидкий азот.

Описывается способ получения пористых хитозановых гранул, который включает в себя получение раствора хитозана, где хитозан растворен в водном растворе уксусной кислоты, водном растворе хитозана, где водорастворимый хитозан растворен в деионизированной воде, или их смеси; добавление по каплям раствора хитозана, водного раствора или их смеси в органический растворитель с низкой температурой -5 ~ -65⁰С с получением гранул; и лиофилизацию хитозановых гранул. Хитозан имеет средний молекулярный вес 30 000−100 000, и водный хитозан имеет средний молекулярный вес 100 000−400 000.

Переработка хитозана в гранулы принципиально может быть осуществлена также по способу, который включает приготовление раствора хитозана в разбавленной соляной или уксусной кислоте, удаление нерастворившихся частиц хитозана фильтрованием или осаждением и проведение модификации хитозана ацилирующим агентом в щелочных условиях при pH=7,0−9,0 с последующим отмыванием полученной рН-нейтральной субстанции, при этом в качестве ацилирующего агента используют дихлорангидрид дикарбоновой кислоты, реакцию проводят при температуре 18−25⁰0C до образования гелеобразной структуры продукта при весовом соотношении дихлорангидрида дикарбоновой кислоты и хитозана при пересчете на сухой вес 1:5 — 1 :25, а полученную рН-нейтральную субстанцию на основе хитозана автоклавируют или сушат лиофилизацией, или в нее вводят органические кислоты, или продукты микробиологического синтеза, содержащие органические кислоты, в количестве, достаточном для получения готовой гелеобразной субстанции с рН не более 6,0.

Известен способ, включающий приготовление раствора хитозана, удаление нерастворившихся частиц хитозана фильтрованием или центрифугированием и проведение модификации хитозана ацилирующими агентами в щелочных условиях при pH=7,0−9,0 с последующим отмыванием готового продукта, который выделяют в виде кислоты. В качестве ацилирующих агентов используют ненасыщенные или насыщенные ангидриды дикарбоновых кислот, например, малеиновый, итаконовый, цитраконовый, янтарный, ацетоксиянтарный, метилянтарный, диацетилвинный или дигликолевый.

Способ получения хитозансодержащих биологически активных композиций, в которых хитозановые гранулы имеют размер 1−150 мкм. Способ их получения заключается в смешивании твердого хитозана с растворителем, добавлении в полученную смесь кислоты или её соли с последующим диспергированием композиции до получения указанных хитозановых гранул.

Известен способ получения хитозановой суспензии с получением хитозановых гранул с размером 1−150 мкм, заключающийся в смешивании твердого хитозана с растворителем, добавлении в полученную смесь кислоты или её соли с последующим диспергированием композиции до получения указанных хитозановых гранул.

Способ получения биологически активных частиц в виде наногранул или нановолокон с размером менее 4000 нм, где хитозан используется в качестве катионного поверхностного стабилизатора, препятствующего агломерации частиц. Способ заключается в диспергировании биологически активного агента в жидкой среде с последующим добавлением поверхностного катионного модификатора, в качестве которого, в частности, может использоваться раствор хитозана. Недостатком способа является то, что он не позволяет получать высоковязкие хитозановые гели и хитозановые продукты без дополнительных биологически активных веществ. Кроме того, создаваемые наночастицы имеют в своей основе специфичные биологически активные вещества, что затрудняет создание по данному способу хитозановых наночастиц общего назначения с целью их применения в медицинской, пищевой и косметической промышленности.

Известен способ получения хитозановых микрокапсул, используемых для капсулирования различных материалов с размером капсул менее нескольких микрон. Способ заключается в растворении хитозана в водном растворе уксусной кислоты, последующем добавлении данного раствора в раствор поверхностно активного вещества в органическом растворителе и сшивке поверхности хитозановых микрокапсул бифункциональным сшивающим агентом, в частности, глутаровым альдегидом, а также последующей сепарации микрокапсул из раствора, например, центрифугированием. Основным недостатком способа является невозможность получения хитозановых капсул менее 0,8 мкм, т. е. в нанодиапазоне, а также невозможность формирования из получаемых капсул высоко вязких хитозановых гелей.

Известен также способ получения частиц хитозана с размером от 10 до 1000 нм 10.05.01), заключающийся в диспергировании уксуснокислого раствора хитозана в присутствии поверхностного модификатора при постепенном повышении рН раствора. В результате получают не агломерирующиеся частицы хитозана в указанном диапазоне их размеров. К недостаткам способа относится то, что частица хитозана имеют физико-химическую структуру жестких гранул, не позволяющую получать высоковязкие хитозановые гели, а также вводить непосредственно в структуру хитозановых частиц биологически активные вещества.

Известен способ получения модифицированной хитозановой эмульсии и продуктов на ее основе, заключающийся в постепенном повышении рН уксуснокислого раствора хитозана при одновременном его диспергировании в присутствии поверхностно активного вещества и раствора сшивающего агента в органическом растворителе. Способ позволяет получать частицы хитозана с размером не более 100 нм. К недостаткам способа относится то, что получаемые частицы хитозана имеют физикохимический вид гранул шарообразной формы без выступающих за границу гранул активных волокон хитозана, что снижает биологическую активность продукта, получаемого по данному способу. Кроме того, хитозановые гели, получаемые по данному способу, имеют низкую емкость по отношению к введению в них различных биологически активных веществ, поскольку хитозановый коллоид с частицами шарообразной формы сохраняет целостность гелевой структуры только при низких концентрациях вводимых в него веществ.

Была получена биологически активная композиция на основе хитозанового геля с частицами хитозана в виде шарообразных гранул с размером не более 100 нм, в который добавляются компоненты растительного и/ или животного происхождения, и/ или витамины, и/ или минералы, и/ или искусственные или и синтетические препараты, используемые в косметологии, лечебной косметологии, фармакопее и пищевой промышленности. Известна биологически активная композиция на основе хитозанового геля с частицами хитозана в виде шарообразных гранул с размером не более 100 нм, с добавлением в готовый гель ионов благородных металлов. Общими недостатками указанных композиций является то, что частицы в хитозановом геле имеют вид гранул шарообразной формы без выступающих за границу гранул активных волокон хитозана, что снижает биологическую активность продукта, получаемого по данному способу. Кроме того, хитозановые гели, получаемые по данному способу, имеют низкую емкость по отношению к введению в них различных биологически активных веществ, поскольку хитозановый коллоид с частицами шарообразной формы сохраняет целостность гелевой структуры только при низких концентрациях вводимых в него веществ.

Наиболее близким техническим решением является способ получения рН-нейтрального хитозанового продукта, имеющего рН-нейтральную реакцию и пластичную структуру частиц хитозана, представляющего собой пластичные нанокапсулы, имеющие хитозановую оболочку, с заданной функцией распределения по размерам нанокапсул менее 1000 нм и нахождением максимума функции распределения по размерам нанокапсул в диапазоне 0,1 — 500 нм; производных хитозанового продукта, а также композиций на их основе. Способ включает приготовление кислого водного раствора хитозана, удаление нерастворившихся частиц фильтрованием и/или осаждением и проведение сшивки хитозана в нейтральных или слабо щелочных, или щелочных условиях, в зависимости от используемого сшивающего агента, при этом: — или кислый водный раствор хитозана диспергируют в присутствии мицеллообразующего поверхностно-активного вещества, сшивающего агента и гидрофильного органического растворителя, полученную реакционную смесь обрабатывают щелочным агентом, добавляемым по частям или по каплям при таком же диспергировании, — или кислый водный раствор хитозана диспергируют в присутствии мицеллообразующего поверхностно-активного вещества и гидрофильного органического растворителя, полученную реакционную смесь, продолжая диспергирование, первоначально обрабатывают щелочным агентом, добавляемым по частям или по каплям при таком же диспергировании, а затем при таком же диспергировании добавляют сшивающий агент, а диспергирование осуществляют в неоднородных кавитационных или механических полях давления, обеспечивающих возникновение частиц хитозана в реакционной смеси с заданным размером и/или заданным их распределением по размерам, получаемую суспензию в зависимости от сшивающего агента выдерживают при таком рН, такой температуре и такое время, чтобы, с одной стороны, провести реакцию сшивки, а, с другой, — исключить интенсивное испарение реагентов, затем полученный осадок фильтруют, отмывают от реагентов до рН-нейтральной реакции стока и сушат.

Мицеллообразующее поверхностно-активное вещество добавляют в концентрации не ниже критической концентрации мицеллобразования. В качестве гидрофильного органического растворителя используют гидрофильные органические растворители с коэффициентом поверхностного натяжения не более 50 дин/см в концентрации не менее 1,0 oб.% по отношению к объему реакционной смеси.

Реакционную смесь, содержащую мицеллообразующее поверхностноактивное вещество и органический растворитель, выдерживают после диспергирования не менее 1 мин, а также реакционную смесь выдерживают перед выделением хитозанового осадка при температуре не ниже +40C и в течение времени не менее 1 мин.

В качестве щелочного агента используют водные растворы гидроксида натрия или гидроксида калия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, боргидрат натрия или их любую смесь.

В качестве сшивающего агента используют насыщенные или ненасыщенные карбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты или их ангидриды, или их галоидангидриды, или их дигалоидангидриды, или их альдегиды, или их диальдегиды, или их оксиили оксопроизводные, или их диглицидные эфиры, или их другие производные. Используют также бисимидаты или бисмалеиды.

Сушку осуществляют путем центрифугирования или автоклавирования, или лиофилизации. Недостатком указанного способа является то, что частицы в хитозановом продукте и получаемом на его основе хитозановом геле имеют вид капсул или гранул шарообразной формы без выступающих за границу капсул активных волокон хитозана, что снижает биологическую активность продукта, получаемого по данному способу. Кроме того, хитозановые гели, получаемые по данному способу, имеют низкую емкость по отношению к введению в них различных биологически активных веществ, поскольку хитозановый коллоид с частицами шарообразной формы сохраняет целостность гелевой структуры только при низких концентрациях вводимых в него веществ. Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является получение модифицированных хитозановых продуктов с высокой трансдермальной проницаемостью и повышенной ёмкостью по отношению к введению лекарственных и биологически активных веществ, а также высокая биологическая активность лекарственных, лечебно-косметических, косметических, профилактических средств, полученных с использованием модифицированных хитозановых продуктов.

Таким образом, разработка технологии получения гранул хитозана является перспективным направлением.

2. Объекты и методы исследования

ХТЗ-1 — образцы хитозана, полученные в лабораторных условиях из ПР;

ХТЗ-2 — образцы хитозана, полученные в промышленных условиях на ВНИ и ТИБП-АОЗТ «Биопрогресс» из панциря краба (ПК), а также растворы и пленки из них. Для изучения свойств растворов полимера использованы следующие образцы ХТЗ (табл.2).

Таблица 2

Характеристика образцов хитозана

Растворы хитозана готовили растворением навески порошка полимера в ацетатном буфере (0,33 М СН₃СООН + 0,2 М СН₃СOONa) в течение одних суток.

Реактивы:

— гидроксид натрия NaOH;

— уксусная кислота Молекулярную массу хитозана определяли вискозиметрически по стандартной методике. Растворы концентрации 0,05 и 0,5 г/дл готовили растворением навески порошка полимера в ацетатном буфере (0,33 М СН₃СООН + 0,2 М СН₃СOONa) в течение одних суток. Использовали ледяную уксусную кислоту и уксуснокислый натрий квалификации ХЧ. Измерения проводили при 25⁰С в капиллярном вискозиметре Уббелоде, диаметр которого равен 0,54 мм. Расчёт ММ проводили по уравнению Марка-Куна-Хаувинка с константами К и? из работы ([]=К • М^?):

где []-характеристическая вязкость раствора, дл/г, М — молекулярная масса.

Степень деацетилирования хитозана определяли путем потенциометрического титрования, которое выполняли на универсальном ионометре ЭВ-74 с использованием стеклянного электрода. Точность измерения pH 0,1. Перед работой прибор настраивали по стандартным буферным растворам. Навеску хитозана 0,2 г растворяют при перемешивании в 20 мл 0,1н растворе соляной кислоты при перемешивании на магнитной мешалке в течение 1ч. Полученный раствор титруют потенциометрически 0,03н раствором едкого натра до рН около 11. Первый перегиб кривой титрования соответствует избыточному количеству соляной кислоты, а второй — концентрации аминогрупп в навеске хитозана.

Степень деацетилирования определяют по формуле:

где: G — навеска хитозана в г;

m — количество молей аминосодержащих звеньев в навеске хитозана;

m = V•T;

V — объем раствора NaOH в мл, соответствующий нейтрализации кватернизированной формы аминогрупп хитозана, определяемый разностью объемов второго и первого перегибов на кривой потенциометрического титрования;

Т — титр раствора NaOH в моль/мл, определяемый в холостом титровании 0,1н раствора HCl.

Точность и воспроизводимость определений может быть обусловлена степенью дисперсности и их влажностью.

Вывод формул:

G = m•161 + X•203;

161 — молекулярный вес элементарного звена хитозана;

203 — молекулярный вес ацетилированного звена хитозана;

X — количество молей ацетилированных звеньев в навеске.

;

После преобразований получаем формулу для определения СД.

Результаты исследования

Формовочные растворы полимера с концентрацией 2−6% готовили в разбавленной 1−4%-ной уксусной кислоте. Каплеобразование проводили в воздушной прослойке между иглой и осадительной ванной с использованием шприца и иглы с диаметром отверстия 240 мкм. В качестве осадительной ванны использовали 1-молярный раствор NaOH. Осажденные гранулы промывали водой при гидромодуле 100 в течение 30 мин. Полноту отмывки контролировали по рН промывных вод. Сушили гранулы при комнатной температуре.

В результате были получены гранулы светло-коричного цвета, легкие, без ярко выраженного запаха. Диаметр полученных гранул составил 1−3 мм при влажности 9,5%.

При оценке зависимости гранулообразующей способности растворов хитозана разной концентрации было установлено, что формование гранул из низковязких растворов хитозана с концентрацией полимера менее 2% приводит к осаждению хитозана в виде хлопьев. В то же время при попытке осадить хитозан в виде сферических частиц путем медленного добавления его вязких растворов (концентрация хитозана составляла более 6−8%) была отмечена трудность отрыва капли от кончика иглы и ее деформирование (сплющивание) при попадании в осадительную ванну.

Заключение

Предложены условия формования сферических гранул хитозана диаметром 1−3 мм по мокрому способу в осадительную ванну, состоящую из раствора гидроксида натрия. При этом установлено, что при формовании гранул хитозана из низковязких или высоковязких растворов приводит к осаждению гранул неправильной формы. Оптимальный концентрационный диапазон, обеспечивающий получение гранул хитозана правильной сферической формы составил 2−6%.

Список используемой литературы

1. Muzzarelli, R. A. A. Chitin. / R. A. A. Muzzarelli. Oxford: Pergamon Press, 1977. — 309 p.

2. Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение / под ред. К. Г. Скрябина, Г. А. Вихоревой, В. П. Варламова. — М.: Наука, 2002. — 368 с. — ISBN 5−02−6 435−1.

3. Гальбрайх, Л. С. Хитин и хитозан: строение, свойства, применение / Л. С. Гальбрайх // Соровский образовательный журнал. — 2001. — Т. 7, № 1. С. 51−56.

4. Информация о хитине и хитозане, его использовании и его производителе компании «Восток-Бор». ЗАО Восток-Бор [электронный ресурс]. — 2004. — Режим доступа: http://vostokbor.com/product/23 820.htm.

5. Роговина, С. З. Получение целлюлозно-хитозановых смесей под действием сдвиговых деформаций в присутствии сшивающих агентов / С. З. Роговина и [др] // Высокомолекулярные соединения. — 2000. — Т. 42А, № 9. — С. 1489−1494.

6. Миронов, А. В. Получение гранулированного хитозана / А. В. Миронов и [др] // Химические волокна. — 2005. — № 1. — С. 26−29.

7. Илларионова, Е. Л. Волокнистые, пленочные и пористые материалы на основе хитозана / Е. Л. Илларионова и [др] // Химические волокна. — 1995. — № 6. — С. 18−22.

8. Гальбрайх, Л. С. Модифицированные волокнистые и пленочные материалы / Л. С. Гальбрайх // Химические волокна. — 2005. — № 5. — С. 21−27.

9. Бао Чи-Мин. Использование хитина для производства искусственного волокна / Бао Чи-Мин // Химические волокна. — 1960. — № 3. — С. 39−41.

10. Кильдеева, Н. Р. Получение материалов медицинского назначения из растворов биосовместимых полимеров / Н. Р. Кильдеева, Л. С. Гальбрайх, Г. А. Вихорева // Химические волокна. — 2005. — № 6. — С. 21−24.

11. Вихорева, Г. А. Исследование композиций целлюлоза-хитозан. Твердофазная модификация, реология, пленки / Г. А. Вихорева и [др] // Химические волокна. — 2000. — № 6. — С. 14−18.

12. Горовой, Л. Ф. Сорбционные свойства хитина и его производных: Хитин, его строение и свойства / Л. Ф. Горовой, В. Н. Косяков // Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. — М.: Наука, 2002. — C. 217−246.

13. Лопатин, С. В. Хитозан в хроматографии: Хитин, его строение и свойства / С. В. Лопатин // Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. — М.: Наука, 2002. — C. 247−253.

14. Агеев, В. П. Получение и свойства пленок хитозана и пленок полиэлектролитных комплексов хитозана и карбоксиметилхитина / Е. П. Агеев и [др] // Высокомолекулярные соединения. — 1998. — Т. 40А. — № 7. — С. 1198−1204.

15. Скорикова, Е. Е. Свойства интерполиэлектролитных комплексов хитозана и полиакриловой кислоты / Е. Е. Скорикова и [др] // Высокомолекулярные соединения. — 1996. — Т. 38А. — № 1. — С. 61−65.

16. Марьин, А. П. Влияние кристалличности на сорбционные и термические свойства хитина и хитозана / А. П. Марьин и [др] // Высокомолекулярные соединения. — 1982. — Т. 24Б. — № 9. — С. 658−662.

17. Rashidova, S. Sh. Physico-chemical properties and structural features of polymer blends on the chitosan base / S. Sh. Rashidova et al. // Материалы Шестой Междунар. Конф «Новые достижения в исследовании хитина и хитозана», Москва — Щелково, 22−24 октября 2001 г. — М.: ВНИРО, 2001. — С. 307−310.

18. Базт, М. Р. Свойства разбавленных растворов карбоксиметилового эфира хитозана / М. Р. Базт и [др] // Высокомолекулярные соединения. — 1990. — Т. 32А. — № 4. — С. 805−809.

19. Енгибарян, Л. Г. Получение новых водорастворимых производных хитозана / Л. Г. Енгибарян и [др] // Химические волокна. — 2005. — № 4. — С. 41−44.

20. Васнев, В. А. Синтез гребнеобразных производных хитина и хитозана / В. А. Васнев и [др] // Пластические массы. — 2002. — № 10. — С. 29−30.