Антиангинальное лечение. 
Клиническая фармакология

Для выбора антиангинального препарата и его оптимальной дозы используют метод парных повторных велоэргометрий, который в настоящее время считается наиболее объективным. Определяется ЭКГ в покое и после нагрузки. Депрессия сегмента ST, отражающая на ЭКГ изменения в коронарных артериях, показана на рис. 4.13. Изменения сегмента 57', отражающие выраженную ишемию, представлены на рис. 4.14. При таких изменениях велоэргометрия не проводится. Велоэргометрии выполняются не ранее чем через 2 ч после легкого завтрака. Метод парных велоэргометрий заключается в следующем. Выполняется исходная велоэргометрия (велоэргометрия через 2 ч после приема плацебо — контрольная велоэргометрия), а также велоэргометрий через 2 ч после приема изучаемых препаратов и их различных доз (на фоне предполагаемого максимального эффекта препарата). В связи со снижением функциональных возможностей в старости, ограничением функционального резерва миокарда методика проведения велоэргометрического теста в гериатрии имеет свои особенности. Препарат считается эффективным, если при велоэргометрий на пике его действия время появления идентичной депрессии сегмента ST и (или) время до развития приступа стенокардии увеличивается на 2 мин и более по сравнению с показателями, полученными при контрольной велоэргометрий. Наиболее эффективным считается препарат, вызывающий наиболее значительный рост (хотя бы на 1 мин больше) величины пороговой нагрузки по сравнению с этим показателем на пике действия других препаратов. При оценке эффективности курсового лечения берется за основу прирост пороговой нагрузки.

Рис. 4.13. Депрессия сегмента ST

Рис. 4.14. Изменение сегмента ST

У больных ИБС в возрасте старше 60 лет часто имеются другие заболевания, при которых проведение велоэргометрии затруднено либо противопоказано: гипертоническая болезнь, различные заболевания опорнодвигательного аппарата, выраженное варикозное расширение вен нижних конечностей, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и т. д. В таких случаях для выбора антиангинального препарата и его эффективной дозы, а также для оценки проведенной терапии можно использовать чреспищеводную электрическую стимуляцию предсердий или курантиловую пробу.

Особое значение имеет запись топоэлектрокардиограммы (прекардиальное картирование). Оптимальным при этом является использование 40 отведений. На основании результатов топоэлектрокардиограммы при нагрузочных тестах (велоэргометрия, курантиловая проба, чреспищеводная электрическая стимуляция) по локализации и обширности зоны ишемии можно косвенно судить об обширности поражения левой и правой коронарных артерий.

Большие возможности в выборе антиангинальной терапии и оценке ее эффективности дает холтеровское мониторирование. С его помощью можно установить частоту, выраженность и продолжительность эпизодов ишемии миокарда, суммарную длительность их за сутки, условия и время суток, идентифицировать характер ишемии миокарда (болевая, безболевая), выявить эпизоды аритмии и таким образом объективно оценить тяжесть заболевания. Нередко эпизоды ишемии миокарда имеют определенную закономерность, приобретают циркадный ритм. Поэтому с помощью холтеровского мониторирования удается осуществить не только выбор наиболее эффективного антиангинального препарата, но и хронобиологический подход к приему последнего в зависимости от периодов наибольшей ишемической активности. Критериями антиишемического эффекта проводимой терапии являются уменьшение суммарной продолжительности и количества эпизодов ишемии, снижение средней величины амплитуды смещения сегмента ST не менее чем на 50%.

Целью назначения препаратов является достижение адекватности между потребностью в кислороде сокращающегося миокарда и его доставкой. Путей для этого два: увеличение кровотока в миокарде либо уменьшение частоты и силы сердечных сокращений.

При лечении ИБС используют три основные группы антиангинальных препаратов:

• • нитраты;
• • ?-адреноблокаторы;
• • антагонисты кальция.

Нитраты и нитриты. Для устранения острых приступов стабильной стенокардии обычно принимают нитроглицерин под язык (п/я). Механизм действия нитроглицерина и других веществ — донаторов N0, проиллюстрирован на рис. 4.15.

Показания к применению нитроглицерина: лечение и предупреждение приступов стенокардии, острые проявления сердечной недостаточности.

Нитроглицерин выпускается в различных лекарственных формах.

• • Нитроглицерина табл, сублингвальные 0,0005 г.
• • Нитроглицерина р-р 1% (капли для сублингвального приема (флак.- кап.) 1%, 10 мл).
• • Нитроглицерина р-р в масле 1% в капе, (капе., 0,5 и 1 мг).
• • Нитроглицерина пролонгированного табл. (табл, ретард, 6,5 и 8 мг).
• • Нитрогранулонга табл., мокр, обол., 2,9 и 5,2 мг.
• • Нитрокардин, табл, сублингвальные, 0,5 мг.
• • Нитроиеркутен ТТС (пакеты), 74,9 мг/35 см2.
• • Тринитролонг; пленки для наклеивания на десну, 1 и 2 мг.
• • Нитроспрей-ICN; спрей для сублингвального применения дозированный (флак.) 1%, 10 мл.
• • Нитроглицерина концентрат д/инф. 1% (амп. 1%, 2 мл).
• • Нитроглицерина р-р д/ин. 0,1% (амп. 0,1%, 10 мл; флак., 0,1%, 50, 100 и 400 мл).

Прием нитроглицерина п/я — один из наиболее эффективных методов быстрого облегчения или устранения симптомов стенокардии, но его эффект продолжается только 20−30 мин. Существуют аэрозольные формы, используемые в случаях, когда сублигвальный прием препарата затруднен. Аэрозоль применяют в положении сидя, нажимая на дозирующий клапан, не более 1−3 доз в течение 15 мин, для профилактики приступа — 1 доза за 5−10 мин до предполагаемой физической нагрузки.

Пролонгированные формы (табл, и капе.) назначают принимать, не разжевывая, запивая водой — лучше после еды, 1 -2 табл/капс. в сутки (обычно утром и в полдень); в отдельных случаях до 4 раз в сутки, но не более 12 табл/капс. в день.

Препараты для чрескожного употребления особенно эффективны для предупреждения приступов стенокардии покоя, в частности ночью. Накожно пластыри, пленки, ТТС обычно наклеивают 1 раз в сутки.

Лекарственные формы для наклеивания на десну назначают по 2 мг (1 мг у чувствительных больных) 1−3 раза в сутки, при необходимости увеличение дозы возможно вплоть до 10 мг 3 раза в сутки.

Внутривенно инфузионно нитроглицерин назначают в острейшем и остром периоде ОИМ: 10−200 мкг/мин (титруется с учетом изменений систолического артериального давления (САД), значение которого должно быть не ниже 90 мм рт. ст.).

Если приступы возникают чаще чем 2 раза в неделю, требуется постоянная симптоматическая (антиишемическая) терапия.

Нитраты взаимодействуют с внутриклеточными сульфидными группами, вследствие чего образуется оксид азота. Он активирует гуанилатциклазу. В результате повышается продукция циклического гуанозинмонофосфата и простациклина, расслабляются гладкие мышцы артериальных и венозных сосудов. Нитраты обеспечивают снижение потребности миокарда в кислороде и повышение его доставки. Основные фармакологические эффекты осуществляются за счет следующих процессов:

• • снижение тонуса венул и артериол с последующим депонированием в них крови. Вследствие этого уменьшается венозный возврат крови к сердцу, снижается преднагрузка;
• • расширение крупных резистивных сосудов приводит к снижению общего периферического сопротивления и постнагрузки;
• • расширение крупных коронарных артерий и увеличение функционирующих коллатералей, перераспределение крови с улучшением перфузии ишемизированных субэндокардиальных областей;
• • центральное угнетение болевых импульсов с последующим подавлением вазоконстрикционных рефлексов на венечные сосуды;
• • при длительном применении увеличивается количество функционирующих коллатералей.

Нитраты расслабляют гладкие мышцы сосудов легких и почек, пищеварительного тракта, мочевыводящих путей, а также миометрий.

Все больные ИБС должны быть обеспечены нитроглицерином короткого действия в форме таблеток или спрея для купирования приступа и профилактики в ситуациях, где предполагается высокая физическая или эмоциональная нагрузка.

Назначают нитраты прерывисто с целью создать в течение суток период, свободный от действия препарата. Продолжительность такого периода должна быть не менее 10−12 ч.

Пролонгированные нитраты назначают в виде монотерапии либо в комбинации с ?-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов.

Изосорбида динитрат более стабилен, чем нитроглицерин. Его лучше применять в тех случаях, когда приступы стенокардии возникают относительно редко, а также для их профилактики. Он эффективен как при сублингвальном применении, так и при приеме внутрь для профилактики приступов стенокардии. Хотя в последнем случае эффект развивается медленнее, он сохраняется на протяжении нескольких часов (у пролонгированных форм до 12 ч). Активность изосорбида динитрата обусловлена действием его метаболитов, из которых наиболее важен изосорбида мононитрат.

Рис. 4.15. Механизм действия веществ — донаторов NO и некоторых вазо дилятаторов, стимулирующих рецепторы в эндотелии^[1]:

" +" - стимулирующее действие; (v) — снижение Недостатки нитратов: сравнительно частое появление побочных эффектов, в первую очередь головной боли; развитие привыкания (толерантности) к ним при регулярном приеме; возможность возникновения синдрома рикошета при резком прекращении поступления препарата в организм.

При стенокардии напряжения I ФК нитраты назначают только прерывисто в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих короткий и выраженный эффект, — буккальные таблетки, пластинки, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитраnа. Такие формы следует применять за 5−10 мин до предполагаемой функциональной нагрузки, вызывающей обычно приступ стенокардии.

При стенокардии напряжения II ФК нитраты также назначают прерывисто, перед предполагаемыми функциональными нагрузками. Наряду с формами короткого эффекта можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.

При стенокардии III ФК нитраты принимают постоянно в течение дня. Изосорбида динитрат (Нитросорбид) только на 60% превращается в активный 5-мононитрат, остальные 40% - малоактивные соединения.

Изосорбида мононитрат (Моночинкве) — 5-мононитрат пролонгированного действия.

При стенокардии IV ФК, когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь ?-адреноблокаторами.

Нитратоподобным действием и, следовательно, антиангинальным эффектом обладает молсидомин (Корватон, Сиднофарм табл. по 2, 4, 8 мг). Препарат может быть использован для профилактики приступов стенокардии.

В ходе метаболизма в печени молсидомин превращается в фармакологически активное соединение, которое в ходе дальнейшего метаболизма непосредственно выделяет NO. При этом для высвобождения оксида азота из метаболита молсидомина не требуется SH-группы, что не приводит к развитию толерантности и делает возможным длительный непрерывный прием препарата. Подобно нитратам, молсидомин является преимущественно венодилататором и вызывает аналогичные нитратам изменения гемодинамики, приводя к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Улучшается кровоснабжение в субэндокардиальных слоях миокарда. Препарат ингибирует раннюю фазу агрегации тромбоцитов и уменьшает выделение серотонина, тромбоксана и других факторов, способствующих агрегации тромбоцитов.

Молсидомин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и имеет высокую биодоступность. Вазоактивный метаболит, образующийся в печени, не связывается с белками крови. Поэтому препарат действует быстро — уже в течение первых 20 мин после приема, имеет максимум действия через 30−60 мин, а длительность эффекта составляет 4−6 ч. Молсидомин эффективен при всех формах стенокардии. Он применяется, в том числе, и в случае развития толерантности к нитратам, а также у больных стенокардией, осложненной сердечной недостаточностью. Не влияя непосредственно на сократимость миокарда, он улучшает показатели работы сердца за счет снижения преднагрузки, а при повышенном конечном диастолическом давлении в левом желудочке повышает ударный и сердечный индексы. Назначается внутрь по 2−4 мг 2−3 раза в сутки независимо от приема пищи. Пролонгированная форма, содержащая 8 мг в таблетке, назначается 1 раз в сутки. Возможно увеличение суточной дозы до 16 мг.

Побочные действия: головная боль, головокружение, в больших дозах возможно развитие артериальной гипотонии. При назначении больным, управляющим транспортными средствами, возможно нарушение концентрации внимания, особенно в начале курса лечения. Противопоказания: гипотония, повышенная чувствительность к препарату.

Бета-адреноблокаторы (БАБ). Принцип антиангинального действия ?-адрсноблокаторов показан па рис. 4.16. БАБ показаны всем больным с ИБС, перенесшим инфаркт миокарда и (или) с признаками сердечной недостаточности.

Рис. 4.16. Принцип антиангинального действия ?-адреноблокаторов^[1]

Рекомендуется назначение БАБ без внутренней симпатомиметической активности: метопролола, бисопролола, пропранолола, атенолола.

При назначении БАБ предпочтение отдают кардиоселективным препаратам, их следует назначать в дозе, обеспечивающей отчетливую блокаду ?-адренорецепторов (оптимальная частота сердечных сокращений — 55−60 в минуту).

Антиангинальный эффект ?-адреноблокаторов обусловлен блокадой ?1-адренорецепторов сердца, снижением частоты и силы сердечных сокращений и, соответственно, уменьшением потребности миокарда в кислороде.

Антиаритмическая активность БАБ является прямым продолжением их адреноблокирующей активности, устранением симпатических влияний на проводящую систему сердца, снижением возбудимости миокарда, способностью БАБ стабилизировать содержание калия в миокарде за счет мембраностабилизирующей активности.

БАБ уменьшают секрецию инсулина.

БАБ оказывают влияние на свертываемость крови, так как способны тормозить агрегацию тромбоцитов (индуцируемую аденозиндифосфатом и адреналином) и их адгезию. Реактивность тромбоцитов снижается из-за прямого влияния на их мембрану.

Длительный прием БАБ стимулирует продукцию простагландинов. БАБ способны снижать внутриглазное давление. Этот эффект, связанный преимущественно с уменьшением секреции водянистой влаги глаза, используется в офтальмологии для лечения глаукомы. Препараты применяются в виде глазных капель.

Имеются данные о более низкой эффективности БАБ у курящих, чем у некурящих. Исследования показали, что у курильщиков пропранолол не снижает риска инсульта, ИБС, общей смертности и смертности от сердечной патологии. Также никотин ускоряет метаболизм пропранолола, поэтому у курильщиков с гипертонической болезнью артериальное давление с его помощью контролируется хуже, чем при приеме препаратов других групп. У некурящих пациентов все эти эффекты сохраняются. У злостных курильщиков метаболизм липофильных БАБ в печени ускорен. Из вышесказанного следует, что БАБ могут быть препаратами выбора лишь у некурящих. У курильщиков, не способных отказаться от своего пристрастия, эти препараты в качестве монотерапии применять нельзя.

Селективные БАБ более безопасны при назначении пациентам с обструктивными заболеваниями легких и в меньшей степени ухудшают липидный состав крови, чем неселективные препараты. В целом селективные БАБ вызывают меньше побочных эффектов, чем песелективные. Кардиоселективность — свойство БАБ, в значительной степени зависящее от дозы.

Ряд препаратов проявляют собственную симпатикомиметическую активность. Бета-адренорецепторы представляют собой небольшой участок клеточной мембраны эффекторных органов, химически взаимодействующих с эндогенными агонистами или фармакологически активными субстанциями, введенными извне. При этом структурная организация агонистов соответствует пространственной конформации рецепторных образований, с которыми они взаимодействуют. В свою очередь, химическая структура БАБ с собственной симпатомиметической активностью не соответствует в полной мере структуре ?-адренорецепторов. БАБ с собственной симпатомиметической активностью меньше снижают насосную функцию сердца и в меньшей степени способны приводить к развитию сердечной недостаточности, оказывают менее выраженное отрицательное хронотропное действие, снижая тем самым риск возникновения выраженной брадикардии. Также БАБ с собственной симпатомиметической активностью обладают такими положительными эффектами, как уменьшение выраженности брадикардии и снижение усталости.

БАБ различаются по липофильности и гидрофильности, что во многом определяет их фармакокинетику. Фармакокинетика ?-адреноблокаторов представлена в табл. 4.5.

Таблица 4.5

Фармакокинетика ?-адреноблокаторов.

* У пациентов с быстрым метаболизмом.

** У пациентов с медленным метаболизмом.

Липофильные БАБ быстро и полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте. Обычно они метаболизируются в печени (80−100%), что следует учитывать при назначении этих препаратов больным с нарушением ее функции. Так, разовые дозы и кратность приема липофильных БАБ необходимо уменьшать у пожилых пациентов, больных с циррозом печени или сердечной недостаточностью, а также при совместном применении с лекарственными препаратами, тормозящими активность микросомальных ферментов печени (циметидин, хлорпромазин).

Липофильные препараты обладают тем преимуществом, что, проникая через гематоэнцефалический барьер, способны влиять на ?-адренорецепторы головного мозга (этим достигается снижение риска внезапной кардиальной смерти). Липофильные БАБ могут оказывать благоприятное влияние на функциональную активность центра блуждающего нерва в головном мозге, а также усиливать эффекторные влияния блуждающего нерва на сердце, ослабевающие при стрессе и предрасполагающие к возникновению фибрилляции желудочков. Липофильные ?-адреноблокаторы вызывают больше побочных эффектов со стороны ЦНС.

Гидрофильные БАБ не полностью (30−70%) и неравномерно всасываются в желудочно-кишечном тракте. В незначительной степени (0−20%) они метаболизируются в печени. В основном они экскретируются почками с мочой в неизмененном виде (40−70%) либо в виде метаболитов.

При дозировании этих препаратов следует учитывать состояние ночек. У больных с низкой скоростью клубочковой фильтрации суточную дозу гидрофильных препаратов необходимо уменьшить. Фармакокинетика гидрофильных БАБ (в отличие от липофильных) у курильщиков не изменяется.

Некоторые БАБ растворяются как в жирах, так и в воде (бисопролол). Жирои водорастворимые препараты имеют два пути элиминации — печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшегося в желудочно-кишечном тракте препарата метаболизируется в печени, остальная часть выводится почками в неизмененном виде.

Неселективные препараты показаны при сочетании стенокардии с тахиаритмиями и гипертензией. Кардиоселективные ?-блокаторы предпочтительны при сопутствующих обструктивных заболеваниях органов дыхания и сахарном диабете. Препараты с внутренней симпатомиметической активностью не снижают толерантности к нагрузкам и могут быть применены у больных стенокардией с наклонностью к брадикардии.

Показания к применению БАБ следующие.

• 1. Лечение артериальной гипертензии.
• 2. Лечение острого инфаркта миокарда (уменьшение зоны некроза).
• 3. Вторичная профилактика повторного инфаркта миокарда.
• 4. Лечение больных со стенокардией напряжения и с безболевыми эпизодами ишемии миокарда.
• 5. Уменьшение риска возникновения желудочковых и предсердных аритмий.
• 6. Предупреждение внезапной смерти у больных с синдромом врожденного удлинения интервала Q — Т на ЭКГ.
• 7. Улучшение систолической функции сердца.
• 8. Лечение заболеваний с нарушенной адренергической активностью (тиреотоксикоз, эссенциальный тремор, алкогольная абстиненция).
• 9. Первичная профилактика инсульта и коронарной болезни сердца у больных с артериальной гипертензией.
• 10. Лечение различных вариантов кардиомиопатий.
• 11. Пролапс митрального клапана.
• 12. Цирроз печени.
• 13. Глаукома.
• 14. Возбуждение родовой деятельности у женщин с различными видами экстрагенитальной патологии, тяжелыми формами позднего токсикоза с артериальной гипертензией, преждевременным излитием околоплодных вод (применяются только неселективные препараты).

Суточные дозы и кратность приема БАБ представлены в табл. 4.6.

Таблица 4.6

Суточные дозы и кратность приема БАБ

Привыкания к БАБ не наступает.

Бета-адреноблокаторы противопоказаны при сердечной недостаточности (не все препараты), блокадах проводимости, синусовой брадикардии, гипотензии, стенокардии Принцметала, феохромоцитоме, обструктивных заболеваниях легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, необходимо помнить об осторожности при использовании этих препаратов:

• • при профессиях риска (снижают остроту внимания, возможна сонливость);
• • у пожилых больных (опасны декомпенсация латентной сердечной недостаточности, возникновение предсердно-желудочковой диссоциации, сосудистого криза в связи со снижением мозгового кровотока);
• • у больных с почечной недостаточностью (снижают клубочковую фильтрацию);
• • у беременных женщин (неселективные препараты повышают тонус матки, уменьшают плацентарный кровоток);
• • у больных сахарным диабетом.

Существуют следующие критерии эффективности и безопасности ?-адреноблокаторов:

• 1. Лабораторные исследования.
• • Определение концентрации препаратов в крови, как правило, не применяется из-за большой индивидуальной вариабельности степени их биотрансформации в печени и существенного разброса первоначально назначаемой дозы.
• • Определение содержания глюкозы, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов в крови; глюкозы в моче.
• 2. Инструментальные исследования.
• • Увеличение интервала Р — Q на ЭКГ более чем на 25% является опасным из-за нарушения атриовентрикулярной проводимости.
• • Контроль сократительной функции сердца с помощью эхо-кардиографии.
• 3. Клинические исследования.
• • Брадикардия (не более чем на 15−30%).
• • Мониторинг артериального давления.
• • Признаки сердечной недостаточности.

Синдром отмены БАБ может проявляться как резким повышением артериального давления, так и развитием нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда.

Рациональность применения лекарственных средств, обладающих аи ?-адреноблокирующей активностью (кардилол), очевидна, поскольку за счет ?-адренергической блокады уменьшается выраженность нежелательных эффектов БАБ. При необходимости можно сочетать БАБ и длительно действующий блокатор кальциевых каналов из группы дигидропиридинов и (или) длительно действующий нитрат. При сочетании БАБ с верапамилом существует риск развития брадиаритмий и сердечной недостаточности; возможна асистолия. При совместном назначении БАБ с препаратами раувольфии или средствами, воздействующими на симпатическую активность центральной нервной системы, возможно усиление брадикардии. Средства для внутривенного наркоза повышают отрицательное инотропное, гипотензивное и бронхоспастическое действие БАБ, что в ряде случаев требует отмены препарата при оперативном лечении. Диуретики могут усиливать токсичность БАБ и их побочные эффекты (бронхоспазм, сердечная недостаточность); ослабляется антиаритмический эффект БАБ при возникновении гипокалиемии под воздействием диуретиков. Сердечные гликозиды могут потенцировать возникновение брадиаритмий и нарушений проводимости сердца, но зато при их сочетании уменьшается отрицательный инотропный эффект БАБ. Антикоагулянты и кортикостероиды усиливают антиаритмический эффект БАБ. У больных, получающих барбитураты, фенитоин (Дифенин) и рифампицин, метаболизм липофильных БАБ ускорен. БАБ усиливают действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов, в результате чего возможна гипогликемия.

У таких больных, перенесших инфаркт миокарда, в первую очередь используют БАБ и ингибиторы АПФ, в случае плохой переносимости последних — БРА.

Амиодарон (противоаритмический препарат) улучшает коронарный кровоток и оказывает неселективное ?-адреноблокирующее действие. Используется для лечения стенокардии с аритмией.

При наличии противопоказаний к БАБ или их плохой переносимости назначают недигидропиридиновые АК — веранамил или дилтиазем. Локализация действия блокаторов кальциевых каналов в гладких мышцах артерий представлена на рис. 4.17.

• [1] Харкевич Д. А. Указ. соч.
• [2] Харкевич Д. А. Указ. соч.