Физико-математические модели биомакромолекул. 
Молекулярная динамика

Функциональные свойства белков, в том числе их ферментативная активность, определяются их способностью к конформационным перестройкам. Внутренние движения атомов и.

Рис. 15. Эволюция спиральной волны в модели Фитц-Хью-Нагумо (Tsejikama, 1989).

Рис. 16. Спиральные волны распространения потенциала в сердце кролика. (Эксперимент Bonke, Shopman, 1977).

атомных групп глобулярных белков происходят с характерными временами порядка 10^-13-10″¹⁵с с амплитудой порядка 0,02 нм. Существенные изменения конформации, например открытие «кармана» реакционного центра для образования фермент-субстратного комплекса, требует коллективных согласованных движений, характерные времена которых на много порядков больше, а амплитуды составляют десятки ангстрем. Проследить, каким образом физические взаимодействия отдельных атомов реализуются в виде макроскопических конформационных движений, стало возможным благодаря мощной быстродействующей вычислительной технике лишь в конце XX века методом молекулярной динамики.

В качестве модели молекулярной системы из N атомов берут совокупность ЛГ материальных точек, движение которых описывается классическими уравнениями Ньютона:

Начальные координаты и скорости частиц задаются с учетом данных рентгеновской спектроскопии и ядерного магнитного резонанса. Конформационная энергия молекулы определяется совокупными атом-атомными взаимодействиями и может быть аппроксимирована потенциальной функцией:

Суммирование проводится по всем валентным связям, валентным углам, двугранным (торсионным) углам, валентно не связанным парам частиц и нарам частиц, образующим водородную связь. Константы в формулах зависят от типа связи и сортов частиц, Ь — длина валентной связи, 0 — величина валентного угла, (р — двугранный угол, г — расстояние между частицами. Сила, действующая на г-ю частицу, вычисляется из выражения для потенциальной энергии:

Потенциал (46) содержит члены, соответствующие различным физическим компонентам взаимодействия атомов: энергии деформации валентных связей, энергии деформации валентных и двугранных углов, энергии вап-дер-ваальсовых и электростатических взаимодействий. Значения параметров атом-атомных взаимодействий определяются эмпирически из условия максимального соответствия рассчитанных по потенциалу и экспериментально измеренных спектральных, термодинамических и структурных характеристик низкомолекулярных компонент биологических макромолекул. Полученные траектории отдельных атомов анализируются методом корреляционных функций и с помощью карт свободной конформационной энергии молекул, которые представляют собой поверхности распределения вероятности реализации различных конформаций энергии и их сечения. Для коррелирующих степеней свободы наблюдаются, как правило, протяженные узкие участки, вдоль которых происходит коллективная перестройка конформации. Для некоррелирующих переменных имеется набор несвязанных острых локальных минимумов, переход между которыми требует преодоления высокого потенциального барьера, либо обширные области относительно свободного движения. Строение гиперповерхностей уровней потенциальной энергии для систем с конформационными степенями свободы кардинально отличается от аналогичных гиперповерхностей для жестких молекулярных систем, например кристаллов, которые носят ре1улярный характер.

Первые вычислительные эксперименты для белковой молекулы — ингибитора трипсина панкреатической железы — были проведены, но методу молекулярной динамики в 1977 г. Дж. А. Мак-Кэмоном с сотрудниками. Молекула состоит из 58 аминокислотных остатков и содержит 454 тяжелых атома, в структуру также включали четыре внутренних молекулы воды, локализованные согласно кристаллографическим данным. Удалось воспроизвести основной элемент вторичной структуры белка — а непараллельную скрученную, 3-структуру, а также короткий «-спиральный сегмент. В последние годы выполнены расчеты молекулярной динамики миоглобина, лизоцима, калбиндина, ретиналь связывающего белка, моделировали также перенос электрона в белковых комплексах: феррацитохром С, феррацитохром В5 и феррацигохром-С-пероксидаза в водном окружении. В результате модельных вычислений была предсказана пространственная структура комплексов. В расчетах наблюдалась значительная лабильность области белок-белкового контакта, в том числе перемещение ароматической группы белка в область контакта за времена 100 пс. Результаты молекулярной динамики подтверждают роль флуктуаций в электронно-конформационных взаимодействиях, сопровождающих процессы транспорта электронов, миграции и трансформации энергии, ферментативного катализа.