Микотоксины И ИХ БИОСИНТЕЗ

Микотоксины (от греческого шуkes — гриб и toxicon — яд) — это вторичные метаболиты микроскопических грибов (плесеней), обладающие выраженными свойствами, то есть метаболиты, не являющиеся эссенциальными для роста и развития продуцирующих их микроорганизмов. В настоящее время известно около 250 видов различных микроскопических грибов, продуцирующих более 100 токсичных метаболитов. Какова роль микотоксинов в жизнедеятельности микроскопических грибов? Есть все основания полагать, что эти вторичные метаболиты могут выполнять многочисленные функции, направленные на обеспечение выживания микроскопических грибов и их конкурентоспособности в борьбе за место в различных экологических нишах. Они могут выполнять, в частности, роль антибиотиков, химических сигнализирующих агентов или веществ, индуцирующих мутагенез. Усиленное образование микотоксинов является, по-видимому, свидетельством нарушения существующего равновесия между микроскопическими грибами и окружающей средой, например, растениями, на которых они развиваются, или насекомыми-симбиотами. В период экологической стабильности генетическая информация о токсичных вторичных метаболитах находится в состоянии репрессии и лишь при нарушении равновесия экосистемы включаются механизмы биосинтеза микотоксинов. Какими бы ни были причины образования микотоксинов, они интересуют исследователей прежде всего как особо опасные природные загрязнители пищевых продуктов и кормов.

Продуцентами микотоксинов являются многие виды микроскопических грибов, и весьма разнообразные сельскохозяйственные культуры могут служить природными субстратами для продуцентов микотоксинов. Хотя в характере токсического действия большинства микотоксинов имеются определенные черты специфичности, микотоксикозы (за небольшим исключением) не имеют строго очерченной клинической картины. Это существенно затрудняет их диагностику, которая, как правило, основывается на обнаружении в пищевых продуктах, кормах и значительно реже в биологических жидкостях и тканях соответствующих микотоксинов. Учитывая определенную методическую сложность идентификации и определения микотоксинов, диагностика микотоксикоза часто основывается лишь на обнаружении в исследуемых материалах потенциальных продуцентов микотоксинов, что, конечно, явно недостаточно и может привести к серьезным ошибкам.

Однако существует и ряд нерешенных проблем в микотоксиологии. Отсутствуют единая таксономия микроскопических грибов, классификация и номенклатура микотоксинов. В одних случаях в основу группового деления микотоксинов положена их химическая структура, в других — характер токсического действия, в третьих — видовая принадлежность грибов-продуцентов.

Микотоксины образуются из первичных метаболитов в результате изменения каких-либо физиологических факторов, как, например, содержания питательных веществ, соотношения микроэлементов и других факторов роста.

Микотоксины образуются в цепи последовательных ферментных реакций из относительно небольшого числа химически простых промежуточных продуктов основного метаболизма, таких как ацетат, малонат, мевалонат и аминокислоты. Наиболее важными этапами биосинтеза микотоксинов являются реакции конденсации, окисления-восстановления, алкилирования и галогенизации, которые приводят к образованию весьма различных по структуре предшественников микотоксинов. Известно пять основных путей биосинтеза микотоксинов: поликетидный, характерный для афлатоксинов, стеригматоцистина, охратоксинов, патулина и др.; терпеноидный — для трихотеценовых микотоксинов; через цикл трикарбоновых кислот — для рубратоксинов; путь, в котором исходными соединениями являются аминокислоты — эргоалкалоиды, сиоридесмин, циклопиазоновая кислота и др.; смешанный (сочетание двух или более основных путей) — для производных циклопиазоновой кислоты.

Лфлатоксины — названы по виду гриба A (spergillius) fla (vus), из которого они впервые выделены. Различают основные афлатоксины: Bj и В₂ — обладающие голубой флюоресценцией в ультрафиолетовом свете, и Gi и G₂ — с зеленой флюоресценцией, еще более 10 соединений, являющихся производными или метаболитами основной группы: афлатоксины Mi и М₂, В_2а, G_2a, GMi, Pi, Qi, афлатоксикол, стеригматоцистины, асперотоксии. По своей химической структуре афлатоксины являются и фурокумаринами (Bj— Ci₇Hi₂0₆, В₂—C₁₇H₁₄0₆, Gi — С17Н12О7, G₂—С17Н14О7).

Из 4 основных представителей семейства афлатоксинов афлатоксин Bi является наиболее токсичным и обычно синтезируется в наибольшем количестве, а афлатоксин G₂ — в наименьшем количестве. Соотношение между концентрациями отдельных афлатоксинов значительно варьирует у различных штаммов грибов-продуцентов, а также зависит от субстрата. Афлатоксин Mi — гидроксилированное производное афлатоксина В_ь сначала был обнаружен в молоке коров, получавших корм, загрязненный афлатоксином Вь и поэтому получил название «молочный токсин». Он встречается также как природный метаболит некоторых штаммов A. flavus и А. рагаsiticum.

Афлатоксины М₂, В_2п, Рь Qi и афлатоксикол являются продуктами гидроксилирования афлатоксина В_ь а афлатоксины G_2a и GMi — продуктами гидроксилирования афлатоксина Gi. Все они выделены в качестве метаболитов из различных тканей экспериментальных животных, которым предварительно вводили афлатоксин Bj или Gj.

К семейству афлатоксинов относят также и стеригмацистины, обладающие при тонкослойной хроматографии, в отличие от афлатоксинов, тусклой кирпично-красной флюоресценцией. Стеригматоцистин, О-метил-стеригматоцистин и диметил-стеригматоцистин являются продуктами жизнедеятельности некоторых штаммов грибов: аспергиллы и пенициллы. Аспертоксин — это производное О-метил-стеригматоцистина, он продуцируется A. flavus. Паразитикол, или афлатоксин Вз, является токсичным метаболитом A. parasiticus и по структуре близок к афлатоксину Вь за исключением наличия этанольной группировки на месте терминального циклопентанового кольца.

Афлатоксины являются одними из наиболее гепатотропных ядов, обладающих также выраженными канцерогенными, мутагенными, тератогенными и иммунодепрессивными свойствами.

Охратоксины по своей структуре являются изокумаринами, связанными пептидной связью с а-фенилаланином. Они названы по виду гриба Aspergillius ochraceus, из которого они впервые выделены. Различают ряд охратоксинов: А, В, С.

Охратоксин, А (СгоН^СШОв) в чистом виде нестабилен и очень чувствителен к действию света и воздуха, однако в виде раствора в этаноле сохраняется без изменений длительное время. Охратоксин В (С₂оН₁₉МОб) представляет собой не содержащий хлор аналог охратоксина А. Он в 50 раз менее токсичен, чем охратоксин А. Охратоксин С (C22H22CINO6) — этиловый эфир охратоксина А. В ультрафиолетовом свете охратоксин обладает зеленой флюоресценцией, охратоксин В — голубой, а охратоксин С — бледно-зеленой.

Основными продуцентами охратоксинов являются A. ochraceus и Р. viridicatum. У других видов пенициллов и аспергиллов способность синтезировать этот токсин значительно ниже.

Большинство токсиногенных штаммов A. ochraceus, кроме охратоксинов, образуют пеницилловую кислоту, а штамм Р. viridicatum — цитринин.

Охратоксины вместе с цитринином составляют группу микотоксинов, преимущественно поражающих почки.

Охратоксины являются довольно стабильными соединениями: длительное прогревание при 250 °C снижало их содержание на 32%, кипячение в течение 20 мин. не влияло на содержание токсина, автоклавирование в течение 0,5−3 ч снижало количество охратоксина на 12- 17%. Детоксикация загрязненного охратоксинами зерна возможна с помощью обработки его аммиаком и едким натром.

Следует помнить, что охратоксины относятся к группе кислых микотоксинов и экстрагируются из корма при кислом pH (обычно используют ортофосфорную кислоту). Со щелочами они вступают в реакцию, образуя комплексы, разрушающиеся при повторном подкислении раствора и доведении его pH до 3−4. Эти свойства необходимо учитывать при токсикологических исследованиях. При определении охратоксинов в корме на стенках посуды вместе с щелочью могут осаждаться и охратоксины. В результате возможен отрицательный результат при фактическом содержании их в исследуемом материале. При детоксикации недостаточная по времени обработка дефектного (зерна) корма щелочью может привести к восстановлению охратоксинов в желудке и вызвать у животных заболевание.

Трихотеценовые микотоксины (ТТМТ) — это большая группа (известно более 40) вторичных метаболитов различных представителей грибов рода фузариум. Продуцентами этих токсинов являются также некоторые виды Myrothecium, Trichoderma, Trichothecium, Cephalosporium и Stachybotrys.

По своей химической структуре ТТМТ относятся к сесквитерпенам. Они содержат основное ядро из трех колец, названное трихотекапам. Вся группа получила название 12,13-эпокситрихотецены. В зависимости от структуры трихотеценового ядра эти микотоксины подразделяются на 4 группы (типа): А, В, С и D. ТТМТ типа, А более токсичен, чем тип В, а соединения, относящиеся к типу D, — малотоксичны. Эти токсины, за исключением лишь некоторых макроциклических, не обладают флюоресценцией, и для их обнаружения после разделения методом ТСХ применяют различные способы обработки с целью получения окрашенных или флуоресцирующих производных.

Основные продуценты токсинов типа А, среди которых высокой токсичностью и частотой обнаружения выделяется Т-2 — токсин (С24Н34О9), были выделены из кормов, явившихся причиной алиментарных токсикозов у животных. К ним относятся F. sporotrichiella (var. роае, var. tricinctum) и F. solani.

Продуцентами диацетоксискирпенола (С19Н20О7) — второго из микотоксинов типа А, чаще служат F. equiseti, F. culmorurn, F. sulphureum и F. semitect.

Очень часто интенсивному токсинообразованию грибов рода фузариум способствуют повышенная влажность и пониженная температура (перезимовавшее зерно и т. д.). Максимальное образование Т-2-токсина наблюдали через 4−6 недель при 8−12 С.

Микотоксины типа В — ниваленол (С15Н20О7), дезоксиниваленол или вомитоксин (Ci₇H₂20h), фузаренон-х (С₁₇Н₂20а) — продуцируются главным образом F. nivale, F. graminearum и F. culmorurn.

Вомитоксин накапливается в соломе и зерне. Представляет большую опасность при скармливании свиньям. Заболевание проявляется в отказе от корма, поносами, рвотой (поэтому получил название рвотного токсина). Не обладает дерматоксидным действием (кожная проба не используется, определение возможно химико-аналитическим методом). Для всех видов животных вомитоксина в кормах не должно быть более 1 мг/кг корма.

Способность синтезировать ТТМТ обнаружена у Trichothecium roseum (трихотецин и трихотеколон), Trichoderma viride и др. (триходермин и триходермол).

Кротоции и протокол — микотоксины типа D, являются вторичными метаболитами Cephalosporium crotocinigenum.

Продуценты макроциклических ТТМТ типа С относятся и к видам Stachybotrys (рородины, веррукарины и сатратоксины), Myrothecium (рородины A, D, Е и Н, веррукарины А, В, I, К) и Verticimonosporium diffractum (вертиспорин). Сатратоксины С и D из Stach. atra оказались идентичными по структуре с верикурином и роридином Е, выделенными из Myrothecium verrucaria и М. roridum.

Согласно данным М. Tullock (1972), название М. roridum является синонимом Dendrodochium toxicum. Впервые этот гриб описан Н. М. Пидопличко и В. И. Билай (1947) в качестве этиологического фактора алиментарного токсикоза у лошадей, наблюдавшегося в 1937 г. на юге Украины и названного ими деидродохиотоксикозом. Идентичность указанных видов грибов позволяет отнести описанные ранее дендродохиотоксикозы к микотоксикозам трихотеценовой природы. В связи с этим несомненный интерес представляют сообщения К. П. Панозишвили и А. В. Боровкова (1977) об обнаружении в культурах Dendrodochium toxicum двух активных соединений, которые были ими идентифицированы как роридин, А и веррукарин А, описанные ранее как метаболиты Myrothecium.

Алиментарные токсикозы, обусловленные поражением кормов грибами, продуцирующими ТТМТ, относятся к наиболее распространенным и уже известным микотоксикозам сельскохозяйственных животных: отравление «пьяным хлебом» (F. graminearum), акабаби-токсикоз (Япония, F. nivale и F. graminearum), алиментарная токсическая алейкия (F. sporotrichiella), уровская (Кашина-Бека) болезнь (F. sporotrichiella var. роае), стахибитриотоксикозы, дендродохиотоксикозы и др.

Несмотря на то что данные о влиянии ТТМТ на иммунный ответ и неспецифические факторы иммунитета малочисленны и незначительны, не вызывает сомнений, что эти токсины обладают свойствами иммунодепрессантов и действуют преимущественно на клеточные (Т-зависимые) формы иммунного ответа.

Тератогенные свойства обнаружены у Т-2-токсина и дезоксиниваленола.

В литературе описано несколько случаев канцерогенного действия ТТМТ. Последние обладают и сильными фитотоксическими свойствами.

ТТМТ не проявляют антимикробной активности, но среди низших беспозвоночных чувствительными к трихотеценам оказались простейшие — Tetrahymena puriformis, Colpodium campylum, а среди высших беспозвоночных — ракообразные (артемии и дафнии), насекомые (жуки, комары), иглокожие (морские ежи).

ТТМТ, как и большинство других микотоксинов, относятся к высокостабильным соединениям. Кипячение, обжаривание, выпечка продуктов, искусственно загрязненных чистыми ТТМТ, сохраняли до 50% токсинов. В условиях пиролиза (120−210 С) степень разрушения ТТМТ возрастала с увеличением температуры и длительности воздействия. Токсины St. alternans растворами щелочей разрушаются, но устойчивы при обработке 1- 5% растворами кислот и к воздействию температуры (100С в течение 3 ч или 120 С в течение 2 ч).

Зеараленон и другие микотоксины, продуцируемые Фузариумом. История открытия зеараленона берет начало с 1927 г., когда впервые в ряде стран Европы, а также в США, Канаде, Японии и Австралии были зарегистрированы вспышки заболевания неизвестной этиологии у свиней, основными симптомами которого являлись вульвовагиниты. При этом отмечали связь заболевания с употреблением в качестве корма кукурузы, пораженной плесневыми грибами, в частности F. graminearum. Позже было выделено вещество с выраженными анаболическими и эстрогенными свойствами, которое получило название зеараленон или F-2-токсин или ферментативное эстрогенное вещество — ФЭВ.

По своей структуре зеараленон является лактоном резорциловой кислоты (С₁₈Н₂20₅), плохо растворим в воде (2 мг на 100 мл), хорошо растворим в этаноле (24 г па 100 мл), метаноле, ацетонитриле, ацетоне (58 г на 100 мл). Зеараленон и некоторые его производные обладают синеголубой флюоресценцией в УФ-свете при 360 нм.

Основным продуцентом зеараленона является F. graminearum, F. roseum, в меньшей степени способность синтезировать этот микотоксин обнаружена у F. тоniliforme и F. trichotecium.

Зеараленон отличается от других микотоксинов наличием выраженных гормоноподобных (эстрогенных) свойств и отсутствием острого токсического (летального) действия даже при введении его животным в очень больших дозах.

Другие токсины (МТ), продуцируемые Fusarium.

Монилиформин — впервые выделен из культуры Fusarium moniliforme, которую считают полевой плесенью, поражающей многие зерновые культуры, — в меньшей степени другие виды фузариев. По структуре монилиформин представляет собой натриевую или калиевую соль 1 -оксициклобут-1 -си-3,4-диона.

Острое токсическое действие монилиформина сравнивают с влиянием других ингибиторов электронного транспорта в митохондриях, в частности цианидов.

Фузариоцины и фузарины выделены в изолятах F. moniliforme. Фузариоцины (А и С) — метаболиты с выраженными цитотоксическими свойствами. Фузарины (А, В, С и D) — соединения, обладающие мутагенным действием. Изоляты F. moniliforme обладали мутагенной активностью в отношении Salmonella typhimurium.

Бутенолид — водорастворимый токсический компонент, у-лактон 4-ацетамидо-4-гидрокси-2-бутеновой кислоты. Его продуцентами являются грибы F. tricinctum (из секции sporotrichiella), а также F. equiseti, F. graminearum и др.

У крупного рогатого скота и овец вызывал хромоту. При введении бычкам внутрь бутенолид в дозе 68 и 39 мг на 1 кг массы тела вызывал гибель животных в течение соответственно 2 и 3 дней. При меньших дозах наблюдались петехиальные геморрагии, язвы желудка и пищевода. Очень часто грибы-продуценты синтезировали и ТТМТ.

Пеницилловые грибы продуцируют большое количество микотоксинов. Микотоксины Р. islandicum: лютеоскирин, исландитоксин, циклохлоротин и эритроскноин — обладают гепатотоксическими свойствами.

Лютеоскирин — 8,8-дигидроксиругулозин — выделен из долго хранившегося риса, а также из пшеницы, муки, сои, арахиса, бобовых. У самцов и молодых животных отмечена более высокая скорость накопления токсина в печени. Выявлена канцерогенность его для самцов. В механизме токсического действия лютеоскирина важное значение имеют ингибирование ферментов дыхательной цепи в печени, почках и миокарде, а также подавление процессов окислительного фосфорилирования.

Циклохлоритин — циклический пептид, содержащий хлор. Исландитоксин, выделенный из фильтрата культуры Р. islandicum, идентичен циклохлоритину по химическим и биологическим свойствам. Острое токсическое действие циклохлоритина характеризуется нарушением дыхания и деятельности сердечно-сосудистой системы, развитием судорог. Локализуется главным образом в печени и нарушает углеводный обмен с усилением синтеза липидов и одновременным снижением скорости включений аминокислот в белки.

Эритроскирин по своим токсическим свойствам близок к лютеоскирину. Он вызывает развитие центрилобулярных некрозов в печени, поражение лимфатических узлов, селезенки и вилочковой железы.

Ругулозин — микотоксин, продуцируемый Р. rugulosum, Р. branneum, Р. tardum, по химической структуре и биологическим свойствам очень близок к лютеоскирину. Острое токсическое действие его характеризуется преимущественным поражением печени, а хроническое — развитием гепатоцеллюлярных карцином. Однако его канцерогенность примерно в 10 раз менее выражена, чем у лютеоскирина.

Цитреовиридин — обладает нейротоксическим свойством, выделен впервые из культуры Р. citrio-viride (из пожелтевшего риса).

Цитринин выделен впервые из культуры Р. citrinum. Этот микотоксин продуцируют еще 14 видов Penicillium и некоторые виды Aspergillius, в частности, A. candidus, A. terreus. Цитринин обладает выраженными нефротоксическими свойствами (см. охратоксин). Цитринин обладает эмбриотоксическим, тератогенным и канцерогенным действием.

У цитрина обнаружена выраженная антибактериальная активность в отношении грамположительных бактерий.

Патулин — впервые выделен из культуры Р. patulum и затем из Р. expansum как антибиотик. Известен и иод другими названиями: клавиформин, клавацин, мукопин, пеницидин, терцинин, происхождение которых связано с названиями грибов-продуцентов.

У патулина обнаружена высокая токсичность, мутагенные и канцерогенные свойства, что заставляет отнести его к особо опасным микотоксинам. Продуцентами его являются многие виды грибов рода Penicillium и Aspergillius (в том числе A. clavatus, A. terreus и т. д.). Нагревание до 80TJ в течение 10−20 мин. снижает концентрацию патулина (в яблочном соке) на 50%. Щелочная среда, аскорбиновая кислота инактивируют натулин.

Пенициллиновая кислота впервые была выделена из штамма Р. puberulum, позже было установлено, что продуцентами этого микотоксина могут быть многие виды грибов рода Penicillium и Aspergillius. Эти грибы могут синтезировать и другие токсины: патулин, охратоксин, А и др. На природных субстратах токсинообразование наблюдается при 15−20С.

Пенициллиновая кислота является гепатотропным ядом, индуцирует развитие сарком. Антимикробные, цитотоксические и мутагенные свойства пенициллиновой кислоты выражены слабее, чем у патулина.

Микотоксины Penicillium viridicatum. Кроме цитринина, охратоксинов, А и В Р. viridicatum продуцирует и другие метаболиты: щавелевая кислота (в кишечнике она способна образовывать практически нерастворимые соли кальция и тем самым нарушать усвоения кальция организмом), гризеофульвин (малотоксичное соединение, обладающее свойствами антибиотика и канцерогенной активностью); виридикатумтоксин (высокотоксичный метаболит, способный поражать сердечную мышцу), пигменты — ксантомегини, виомеллени (поражение печени и почек) и др.

Рубротоксины типа, А и В являются метаболитами Р. rubrum и S. purpurogenum. Синтез этих микотоксинов наблюдали при 28−32С. У рубротоксина В обнаружены более выраженные гепатотоксические, эмбриотоксичные, тератогенные и мутагенные свойства, чем у типа А.

Циклониазоновая кислота впервые выделена из различных штаммов Р. cyclopium, позднее было доказано, что она является метаболитом Р. camemberti (используемой при изготовлении сыров), а также A. versicolor и A. flavus.

Этот микотоксин обладает сильными нейротоксическими свойствами. У телят наблюдали атаксию, мышечный тремор, судороги, заканчивающиеся гибелью. Циклониазоновую кислоту обнаруживали на кукурузе, причем вместе с афлатоксином Bi.

Микотоксины Penicillium roqueforti. P. roqueforti, широко используемый в пищевой промышленности при изготовлении определенных сортов сыра, оказался продуцентом некоторых высокотоксичных метаболитов: PRтоксина, рокфортина, микофеноловой кислоты и других, и даже патулина и пенициллиновой кислоты. Токсигенные штаммы этого вида грибов были причиной алиментарных токсикозов у сельскохозяйственных животных. По своей структуре PR-токсин является терпеноидом, активность которого в значительной степени связана с наличием альдегидной группы. Рокфортин по химической структуре является алкалоидом и обладает выраженными нейротоксическими свойствами. Микофеноловая кислота обладает антибиотической активностью по отношению к бактериям, микромицетам и вирусам. В медицинской клинике применяется для лечения псориаза и некоторых злокачественных новообразований.

Треморгенные микотоксины (ТГМ) — это группа вторичных метаболитов различных видов Penicillium, а также отдельных видов Aspergillus. Эти метаболиты избирательно поражают центральную нервную систему. Большинство из них относится к индолам и содержит один или более атомов азота. Все ТГМ подразделяют па 3 группы: А — с одним атомом азота в молекуле (пенитремы); В — с тремя (веррукулоген и фумитреморгены); С — с четырьмя атомами (триптоквивалин и триптоквивалон). Позднее были открыты фумигаклавины с двумя атомами азота, а также фумитоксин и территремы, не содержащие азот.

В клинической картине острого отравления пенитремами преобладают симптомы поражения нервной системы, среди которых постоянным и наиболее рано выявляемым является мышечный тремор.

Веррукулоген обладает выраженным треморгенным действием и вызывает тремор у овец и свиней при внутривенном введении в дозе всего 0,005−0,015 мг/кг.

Возможно, что ТГМ играют и большую роль в этиологии некоторых неврологических заболеваний сельскохозяйственных животных при использовании заплесневелого корма.

К ТГМ относят и паспалинин (C32H39NO5), продуцируемый Claviceps paspali. Он вызывает у животных, в отличие от других микотоксинов этой группы, структурные изменения в мозжечке, головном и спинном мозге.

Микотоксины Claviceps purpurea. Токсическим началом рожков спорыньи (пурпуровой) является большая группа алкалоидов, которые подразделяются на производные лизергиновой кислоты (около 30 соединений) и клавинные алкалоиды (более 20 соединений). Часто эти микотоксины называют эрготоксинами.

Имеются сведения, что мясо и молоко животных, отравленных спорыньей, токсических веществ не содержат.

Активность спорыньи зависит от степени зрелости ее, от условий и продолжительности хранения. В более крупных склероциях спорыньи на ржи содержится меньше алкалоидов, чем в более мелких. Продолжительное хранение зерновых запасов (год и более) снижает токсичность спорыньи.

Микотоксины ржавчинных грибов (грибы-паразиты) при попадании в организм животных способны вызвать также отравление, которое обычно характеризуется следующими клиническими признаками: гиперемия и отек кожи губ, щек, век, головы и сильный зуд. Отмечают воспаление слизистой оболочки рта, глотки, желудочнокишечного тракта, колики, кровавый понос, аборты, нервные явления, характеризующиеся шаткой походкой, параличом задних конечностей и общим параличом.

Микотоксины Alternaria могут быть разделены на две основные группы: I — производные ксантана — альтернариол, альтенунзол и др., где главным продуцентом является Alternaria alternata, II — антрахиноновые пигменты — тенуазоновая кислота, альтенин и др., выделенные из Alternaria solani и др. Обе группы этих микотоксинов обладают сильным цитотоксическим свойством, а также фитотоксическим действием. Выявлено их эмбриотоксическое действие, уменьшение числа имплантаций, увеличение случаев резорбции плодов и значительное снижение их массы, а также подтверждены слабовыраженные мутагенные свойства.