Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне распределения

ЛС могут взаимодействовать непосредственно в плазме (например, протамин и гепарин).

При использовании двух и более ЛС, одно из которых обладает меньшим сродством к белку, происходит его вытеснение. Если препарат активен, то он может вытеснить ранее введенное ЛС из мест связи с белками, и тогда концентрация свободной фракции первого препарата увеличивается с усилением фармакологической активности (салицилаты, бутадион вытесняют из связи с белком антикоагулянты непрямого действия и увеличивают частоту внутренних кровотечений). Нежелательные эффекты чаще развиваются, если вытесняющий препарат применяют прерывисто или в разных дозах. Клинически важные последствия могут быть, если из связи с белками вытесняются пероральные гипогликемические средства.

Конкурентное вытеснение может происходить и на уровне тканевых белков. Хинидин вытесняет дигоксин из мест связи с ними. Кроме того, он нарушает экскрецию дигоксина почками, поэтому появляется риск повышенной токсичности дигоксина, если дополнительно назначают хинидин без соответствующего снижения дозы дигоксина.

ЛС, влияющие на кровоснабжение органов и тканей, могут нарушать распределение других препаратов (у больных с застойной ССН при назначении спазмолитических средств в сочетании с кардиотоническими возрастает эффект диуретиков).

ЛС, улучшающие реологические свойства крови (пентоксифиллин, ксантинола никотинат, дипиридамол), уменьшая вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, способствуют изменению распределения ЛС в участках органов, ранее недоступных для действия ЛС вследствие нарушения микроциркуляции.

При иитрабронхиальном введении ЛС больным с явлениями бронхоспазма наряду с применением специфических ЛС следует назначить ?-адреностимуляторы, расширяющие бронхи и способствующие поступлению ЛС в нижние участки бронхиального дерева.

Вместе с тем взаимодействие ЛС может нарушить распределение ЛС, способствовать увеличению концентрации в одном участке и снижению в другом, что чревато не только уменьшением выраженности эффекта, но и возможностью развития побочных эффектов (применение спазмолитиков приводит к перераспределению кровотока и уменьшению доставки препарата в область, кровоснабжаемую склерозированным сосудом, — синдром обкрадывания).

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне биотрансформации

Под действием некоторых ЛС (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие.

Исторический экскурс

В конце 1950;х гг. была обнаружена универсальная гемсодержащая монооксигеназа — цитохром Р450. Авторы открытия М. Клингерберг и Д. Гарфинкель установили, что этот фермент по химической природе простетической группы может быть отнесен к цитохромам. Т. Омура и Р. Сато в 1964 г. обнаружили, что комплекс восстановленного гемопротеина с оксидом углерода имеет характерный максимум при 450 нм, что и определило название фермента Р450.

Влияние индукторов ферментов системы Р450 на фармакологические эффекты других средств представлено на рис. 3.6.

Рис. 3.6. Влияние индукторов ферментов системы Р450 на фармакологические эффекты других средств.

Индукторами ферментов печени являются снотворные средства (барбитураты), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (Аминазин, Трифтазин), противосудорожные средства (Дифенин). Активируют ферменты печени противовоспалительные средства (Бутадион), алкоголь, кофе. В небольших дозах некоторые ЛС (фенобарбитал, Бутадион, нитраты) могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция).

При совместном назначении двух ЛС, одно из которых индуцирует печеночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу метаболизируемого ЛС необходимо увеличить. При отмене индуктора дозу метаболизируемого ЛС необходимо снизить. Классический пример такого взаимодействия — сочетание фенобарбитала и антикоагулянтов непрямого действия. Причина кровотечений при лечении антикоагулянтами — отмена ЛС, индуцирующих микросомальные ферменты печени.

Препараты, применяемые при лечении язвенной болезни желудка (омепразол, циметидин, фамотидин), очень опасны в плане взаимодействия с другими ЛС. В результате применения комбинации ЛС, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого Л С, повышаются его концентрация в крови и риск побочных реакций. Омепразол, циметидин, фамотидин способны ингибировать систему цитохромов и таким образом изменять концентрацию и действие других лекарственных веществ. Антагонист гистаминовых Н-рецепторов циметидин дозозависимо угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений. Замедление метаболизма ?-адреноблокаторов приводит к выраженной брадикардии и артериальной гипотензии. Некоторые другие ЛС (хлорамфеникол, кетоконазол), этанол снижают активность метаболизирующих ферментов. К ЛС, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (дактиномицин), антидепрессанты. Способность одних препаратов нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, дисульфирам (Тстурам) применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения.

Трава зверобоя является мощным индуктором одного из семейства цитохромов, что приводит к снижению концентрации оральных контрацептивов, циклоспорина, симвастатина и ряда других препаратов. Клинически это проявляется недостаточным терапевтическим эффектом данных препаратов. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких препаратов, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам, чем усиливают их действие.

При одновременном применении ЛС с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.