Клиническая фармакология

Клиническая фармакология

План

• 1. Взаимодействие лекарственных средств
• 2. Побочное действие лекарственных средств
• 3. Лекарства умеренного риска (сульфаниламиды, метронидазол, трициклические антидепрессанты, транквилизаторы, эстрогены)
• 4. Аллергические реакции
• 5. Лекарственная зависимость
• 6. Лекарственная устойчивость
• 7. Биоэквивалентность лекарственных средств

1. Взаимодействие лекарственных средств

В настоящее время в практике ветеринарной медицины используется большая гамма ЛС, которые, как правило, назначают комплексно. При этом, несомненно, в организме на разных этапах действия ЛВ будут отмечаться какие либо взаимодействия, которые иногда крайне нежелательны.

Взаимодействием ЛС называется явление, когда одновременное применение двух и более препаратов дает эффект, который отличается от эффекта каждого из них в отдельности.

Взаимодействие препаратов может приводить к:

уменьшению или полному устранению действия одного из препаратов — антагонизму;

усилению эффекта комбинации ЛС при однонаправленном действии — синергизму.

Результатами однонаправленного действия могут быть:

суммация: (если комбинация двух ЛС дает эффект, равный простой сумме эффектов каждого из них: АБ=А+Б);

потенцирование: которое характеризуется более выраженным эффектом комбинации ЛС, чем простая сумма эффектов каждого из них: АБ>А+Б;

аддитивное действие: которое наблюдается при использовании комбинации ЛС, в результате которой эффект меньше их суммы, но больше, чем эффект каждого из них: А<�АБ>Б.

сензитизирующее действие: характеризуется тем, что один препарат, индифферентный по механизму действия, усиливает действие другого: А+0<0А.

При суммации или потенцировании достигается усиление не только терапевтических эффектов, но и побочных.

1.1 Фармакокинетическое взаимодействие — взаимодействие ЛС друг с другом при всасывании, транспорте, в процессе биотрансформации и выведения. Результатом этого взаимодействия является изменение концентрации препарата, необходимой для проявления терапевтического эффекта. Изменение скорости всасывания особенно важны в острых ситуациях, когда необходимо быстро добиться максимального действия ЛП. Полнота всасывания ЛС всегда имеет большое значение, так как она всегда влияет на соотношение между вводимой дозой препарата и его концентрацией в крови. Всасывание ЛВ в ЖКТ изменяется под влиянием других препаратов, если они:

взаимодействуют с ними химически;

изменяют кислотность содержимого желудка и кишечника;

влияют на моторику;

на микрофлору ЖКТ.

Наиболее сильно нарушается всасывание ЛС в тех случаях, когда препарат связывается с другими препаратами или становится нерастворимым под их влиянием. Повышение или снижение кислотности содержимого желудка и кишечника может привести к изменению ионизации молекул ЛВ и их растворимости в липидах, а следовательно и к изменению всасывания этих веществ.

В стенке кишечника имеются липидные мембраны, через которые легко проникают неионизированные, хорошо растворимые в липидах вещества.

Определенное влияние на всасывание ЛС могут оказывать препараты, действующие на моторику ЖКТ. Если моторика под влиянием препаратов замедлена, то ЛС будут всасываться более полно и наоборот. Противомикробные ЛС изменяя микробный пейзаж кишечника, могут значительно снизить синтез витамина К и тем самым потенцировать действие пероральных антикоагулянтов.

Введенные парентерально или внутрь ЛС поступают в кровь и разносятся по всему организму. На скорость и степень распределения в организме лекарственных веществ большое влияние оказывает величина кровотока, которая зависит от сердечного выброса и тонуса кровеносных сосудов. Препараты, оказывающие на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы могут влиять на распределение других ЛС, а следовательно на интенсивность и продолжительность их действия. Существуют ЛВ которые повышают или наоборот, снижают взаимодействие с белками других веществ. При одновременном приеме препарата с высоким сродством к тем же белкам, может произойти вытеснение первого препарата из комплексона с белком и увеличение его содержания в крови в свободной, фармакологически активной форме. В результате может повыситься не только его терапевтическая эффективность, но и токсичность. Не только сами ЛС, но и их метаболиты могут вытеснять другие препараты из комплексов с белками.

Лекарственные средства могут взаимодействовать и на этапе биотрансформации.

Обычно биотрансформация ЛВ проходит в два этапа. На первом образуются метаболиты, которые могут иметь большую, равную или меньшую фармакологическую активность по сравнению с таковой исходного соединения. На втором, они превращаются в водорастворимые конъюгаты, которые легко выводятся из организма. Многие ЛС способны ускорять синтез и повышать активность ферментов, катализирующих превращения других лекарственных веществ. Стимуляция метаболизма обратима. После отмены индуктора период полувыведения возрастает, и уровень ЛВ в крови возвращается на исходный или даже превышает его. Индукторы ферментов микросомального окисления могут ускорять метаболизм эндогенных веществ. Некоторые ЛС способны подавлять синтез и активность ферментов, участвующих в метаболизме других ЛС. Угнетение биотрансформации одного ЛВ другим возможно и в тех случаях, когда в метаболизме обоих веществ участвуют одни и те же ферменты.

1.2 Фармакодинамическое взаимодействие — взаимодействие ЛВ друг с другом на уровне рецепторов и других механизмов действия, которое не приводит к изменению их биодоступности. Конкурировать за специфические рецепторы могут как агонисты, так и антагонисты. Классический пример — применение атропина при передозировке холиномиметиков.

Конкурентное взаимодействие этих же препаратов в другой ситуации может оказаться опасным (взаимодействие адреноблокаторов с адреномиметиками). ЛВ могут изменять кинетику других ЛВ на месте введения, то есть изменять местный транспорт, биотрансформацию и связывание с неактивными участками ткани других веществ. Эти, в сущности, кинетические изменения, тем не менее, относят к фармакодинамическому взаимодействию препаратов, так как они происходят в области специфических рецепторов и тесно связаны с механизмом действия лекарств (гуанитедин и трициклические антидепрессанты).

Терапевтическое действие некоторых ЛС связано не с непосредственным возбуждением или угнетением ими специфических рецепторов, а с влиянием на различные этапы проведения возбуждения. Эффективность таких препаратов существенно изменяется при одновременном приеме, например, ЛС, влияющих на один и тот же медиатор (курареподобные и антихолинэстеразные).

Взаимодействие ЛС имеющих различные механизмы действия, может изменять выраженность клинического эффекта (потенцирование антибактериальной активности бензилпенициллина — аминогликозидами). При взаимодействии препаратов с разными механизмами действия может наблюдаться и уменьшение эффекта (применение бактериостатических и бактерицидных антибиотиков устраняет эффект последних).

2. Побочное действие лекарственных средств

Основное действие лекарственного вещества — его эффекты, которые используются в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оцениваются как проявление побочного действия.

К побочным действиям относится любая реакция на ЛС, вредная и нежелательная для организма, которая возникает при его использовании для лечения, диагностики и профилактики заболеваний.

Синонимами побочного действия лекарств являются лекарственно-ассоциированные, лекарственно-обусловленные, или ятрогенные, заболевания. Выбирая необходимое ЛС, врач базируется на его фармакологических свойствах, необходимых для лечения данного больного. Но при этом не всегда учитывают, что большинство ЛС имеет многообразный спектр воздействия на функциональные системы организма, клинические проявления которых и характеризуются побочным действием препаратов. По патогенезу побочные действия подразделяются на следующие подгруппы:

1. Сопутствующие нежелательные фармакологические действия.

2. Токсические действия.

3. Аллергические действия.

4. Лекарственная зависимость.

Сопутствующие нежелательные (в данной клинической ситуации) фармакологические действия развиваются при введении ЛС в терапевтических дозах и обусловлены их влиянием на однотипные рецепторы, расположенные в различных органах и тканях, либо на другие типы рецепторов и специализированные участки воспринимающих тканей различных типов. Так, сердечные гликозиды, блокируя АТФ-азу K⁺/Na⁺ насоса миофибриллы, приводят к желательному положительному инотропному действию, а взаимодействие с аналогичным ферментом периферических сосудов может способствовать нежелательному росту периферического сосудистого сопротивления.

Токсическое действие лекарственных средств.

Основными причинами развития токсического действия ЛС являются: повышение плазменной концентрации и (или) изменение тканевой чувствительности. В первом случае это может быть связано с приемом неадекватной дозы или нарушением кинетики ЛС у данного больного животного: снижением связи с белком и увеличением свободной фракции, замедлением биотрансформации, снижением почечной экскреции и т. д. Вторая причина токсического действия связана с повышением тканевой чувствительности (идиосинкразия) к препарату, которая может быть врожденной (генетически детерминированной) или приобретенной (следствие перенесенных или имеющихся заболеваний). Говоря о токсичности ЛС, необходимо выделить местные и общие проявления ПД. Местная токсичность проявляется в виде раздражения, некроза, тромбофлебита. Системная токсичность характеризуется, как правило, выраженными фармакологическими эффектами (гипогликемия при введении антидиабетиков). Отмечая общие принципы ТД, необходимо указать на определенную специфику их развития при поражении жизненно важных органов. Так, при поражении мембран гепатоцитов образуется избыточное количество свободных радикалов, обладающих высокой реакционной способностью и инициирующих цепную реакцию с образованием перекисей и гидроперекисей. Взаимодействия с рецепторами мембран ЛС способны изменить характер их поверхности, что может привести к нарушению целостности клетки. Например, может быть блокирован перенос кислорода в связи с образованием метгемоглобина. Ряд ЛС поражая мембрану эритроцитов, вызывает гемолиз. В ряде случаев в результате первичного ТД ЛС происходит образование антигена, что в свою очередь к биосинтезу антител и гиперсенсибилизации. Поэтому в ряде случаев ПД можно отнести к токсическому и аллергическому (синдром Лейля, токсидермия). Токсическое действие ЛВ связано с органотропным эффектом и зависит от свойств веществ и продуктов их метаболизма. К проявлениям токсического эффекта ЛС относятся: нейро-, нефро-, гепато-, и ототоксичность, угнетение кроветворения, местно-раздражающее действие. Многие ЛС обладают определенной специфической токсичностью. В связи с этим выделяют ЛВ с преимущественной гепато-, нефро-, нейро-, гематотоксичностью и т. д. Так, например острую почечную недостаточность вызывают соединения ртути, висмута, антикоагулянты. Гепатотоксическое действие оказывают тетрациклины, хлорорганические вещества. ЛС могут губительно воздействовать на формирование мужских и женских половых клеток, вызывая хромосомные абберации или мутации хромосом. Такое действие характерно для цитостатиков, антимикотических ЛС, некоторых антибиотиков, тормозящих синтез ядра. Оказывая токсическое влияние на плод, ЛС оказывают 3 варианта ТД: эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое.

Выделяют три так называемые критические периоды эмбриогенеза, когда воздействие неблагоприятного фактора (микроорганизма, лекарственного препарата или продукта обмена веществ, в чрезмерной концентрации) наиболее опасно.

Первый критический период — период предимплантационного развития амниона (стадия бластогенеза — с момента зачатия до внедрения бластоцисты в децидуальную оболочку — 1 неделя). В этом периоде отмечается максимальный риск эмбриотоксического действия ЛС, проявляющегося в гибели зародыша до установления беременности.

Второй критический период — стадия эмбриогенеза (включающая периоды имплантации, а также органогенеза и плацентации), заканчивающаяся обычно к 3−4 месяцам беременности. В этот период наиболее чувствительной фазой являются первые 3−8 недель, когда наиболее часто проявляются тератогенные и эмбриотоксические эффекты препаратов, приводящие соответственно к формированию пороков развития и гибели плода. Поражаются те органы, в которых в этот момент идет процесс дифференциации. Пороки развития возникают при прямом действии ЛВ на эмбриональные органы и ткани.

Существует некоторая специфичность тератогенного действия препаратов.

лекарственный побочный аллергический фармакология Третий критический период. После завершения органогенеза начинается плодный, или фетальный, период развития, продолжающийся до 40-й недели. В этот период практически не возникает эмбриотоксических и тератогенных проявлений, за исключением аномалий развития половых органов у плодов женского пола, причина которых — влияние препаратов андрогенного действия.

По риску развития эмбриотксического и тератогенного действия ЛС подразделяются на следующие группы.

1. Лекарства высокого риска, необходимость применения которых требует прерывания беременности (цитостатики, противогрибковые и противоопухолевые антибиотики, иммунодепрессанты).

2. Лекарства значительного риска, применение которых в первые 3−10 недель беременности может явиться причиной гибели эмбриона и (или) самопроизвольного выкидыша (аминогликозиды, тетрациклины, рифампицины; аминохинолины (делагил), хинин, дифенин, финлепсин, стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты, нейролептики, этанол, иодиды, антикоагулянты непрямого действия, альбендазол).

3. Лекарства умеренного риска (сульфаниламиды, метронидазол, трициклические антидепрессанты, транквилизаторы, эстрогены)

Возможность назначения ЛС при беременности остается спорной. С одной стороны, обострение явных или развитие скрытых форм различных заболеваний может отрицательно сказаться на развитии плода. С другой стороны — ЛС могут оказывать существенное влияние на его развитие. При решении этого вопроса следует руководствоваться следующими положениями: беременность — физиологическое состояние, сопровождающиеся появлением различных симптомов, из которых лишь часть требует применения ЛС. Профилактическое назначение ЛС во время беременности должно быть строго обосновано. Необходимо учитывать возможную продолжительность лечения, которая зависит от выбора препарата.

4. Аллергические реакции

Аллергические реакции являются следствием побочного действия большинства ЛС. Они различаются по клинической симптоматике, тяжести течения и исходу патологического процесса. Развитие аллергического побочного действия возможно лишь тогда, когда организм был предварительно сенсибилизирован. Для лекарственной аллергии не существует зависимости между дозой и выраженностью реакции. Степень выраженности аллергических реакций определяется: свойствами ЛС, методами введения, индивидуальной реактивностью больного животного, групповой или специфической чувствительностью к ЛС. В основе аллергизирующего механизма ЛС лежит несколько факторов:

лекарства с низкой молекулярной массой могут присоединяться к сывороточным протеинам и образовывать «искусственные конъюгированные антигены» .

ацетилирование белков ЛС придает им свойства антигенов. Аллергические реакции могут клинически проявляться анафилактическим шоком, приступом бронхиальной астмы, крапивницей, васкулитами, дерматитами, нефритами, артралгией и лимфоаденопатией и т. д.

Аллергические реакции на вводимый препарат могут развиваться почти мгновенно или в течение часа (острая крапивница, бронхиальная астма, гемолитическая анемия, анафилактический шок) и подострые или замедленные реакции, развивающиеся через несколько часов или несколько дней после применения лекарства (крапивница, дерматит, некротический эпидермолиз, конъюнктивит, ринит, тромбоцитопения, нарушение функций почек, печени и сердечно-сосудистой системы).

Клиническое проявление ПД обусловлено характером и тяжестью поражения той или иной системы организма. Необходимо отметить что, часто встречаются и псевдоаллергические реакции. Это побочные реакции, клинически имитирующие аллергические реакции, но не имеющие иммунологического механизма. Они связаны с прямым или непрямым высвобождением биологически активных веществ, например гистамина или серотонина из тучных клеток, под влиянием ЛС. Псевдоаллергические реакции могут имитировать анафилактоидные аллергические реакции, вызвать цитотоксичность и гемолиз. Необходимо отметить что, высокая частота побочного действия лекарств является причиной новой заболеваемости и смертности, что увеличивает стоимость лечения.

5. Лекарственная зависимость

Лекарственная зависимость характеризуется психическим, физическим состоянием, определенными реакциями, которые включают настоятельную потребность в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенных ЛС для того, чтобы испытать его на психику, а иногда, чтобы избежать неприятных симптомов, обусловленных прекращением приема этого средства.

Под синдромом психической зависимости подразумевается состояние организма, характеризующееся патологической потребностью в приеме какого либо психотропного средства с тем, чтобы избежать нарушений психики или дискомфорта, возникающих при прекращении приема, но без явлений абстиненции.

Под синдромом физической зависимости понимается состояние, характеризующееся развитием абстиненции при прекращении приема ЛС или после введения антагонистов (наркотики).

Синдром отмены.

Синдром отмены возникает как правило при внезапном прекращении приема ЛС. При этом наблюдается обострение основного заболевания и могут возникать другие побочные явления. Например, при длительном применении глюкокортикостероидов по поводу бронхиальной астмы могут наблюдаться следующие симптомы отмены препарата: возобновление астматических приступов и других аллергических проявлений, угнетение, тошнота и рвота. Объяснить это явление можно за счет гипокортицизма, который возник в результате угнетения гормональной функции коры надпочечников в условиях применения больших доз глюкокортикостероидов (по принципу обратной, отрицательной связи). Постепенное уменьшение дозы глюкокортикостероидов в конце лечения и подключения АКТГ позволяет избежать подобный синдром отмены. Внезапная отмена антикоагулянтов приводит к развитию тромбоэмболического синдрома.

Синдром обкрадывания.

Суть его заключается в том, что ЛС, улучшая (или усиливая) функцию отдельного органа или его участков, тем самым ухудшает деятельность смежных систем и отдельных звеньев. Например, применение сильных вазодилататоров приводит к усилению объемного кровотока в участках, где хорошо функционирует сосудистая система. Это приводит к оттоку крови от регионов, где сосуды склерозированы и не реагируют на вазодилатацию и наблюдается ишемия.

6. Лекарственная устойчивость

Иногда бывает трудно провести границу между ней и низкой чувствительностью к препарату. Ее следует считать ПД лишь в том случае, когда отсутствие эффекта от ЛС не преодолевается увеличением дозы, либо он проявляется при такой дозе, которое всегда нежелательное и опасное ПД. В большинстве случаев речь идет не об устойчивости, а о снижении индивидуальной чувствительности.

7. Биоэквивалентность лекарственных средств

Оценка биоэквивалентности (или фармакокинетической эквивалентности) ЛС в настоящее время считается одним из основных видов контроля качества дженериков — воспроизводимых аналогов и фармацевтических эквивалентов оригинальных ЛС.

Лекарство терапевтически эквивалентно другому лекарству, если оно содержит ту же активную субстанцию и будучи введено одним и тем же субъектам, показывает такую же эффективность и токсичность которого ранее были установлены. Оказалось, что в большинстве случаев терапевтическая неэквивалентность препаратов, содержащих одни и те же лекарственные вещества, является результатом различной их биодоступности. В связи с этим возникло новое понятие — «биоэквивалентность» .

Два лекарственных препарата называют биоэквивалентными, если они являются фармацевтическими эквивалентами и их биодоступность, после введения в одной и той же молярной дозе одинакова. Отмечено, что препараты — фармацевтические эквиваленты (т.е. содержащие одну и ту же активную субстанцию в одинаковой лекарственной форме и дозировке), выпускаемые различными фармацевтическими компаниями, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения и выраженности побочных эффектов. Это объясняется тем, что любое изменение технологии производства (условий прессования, влажности и т. п.) влечет за собой изменение свойств (как правило, в худшую сторону) и качества ЛП. Имеется большое количество фармацевтических производств, выпускающих ЛП, не покупая дорогостоящей лицензии, а следовательно, не всегда обеспечивающих гарантированное их качество. В подобных случаях проведение обычных контрольных операций (исследование на растворимость, распадаемость, количественное соответствие и т. д.) не может дать дополнительной информации об эффективности исследуемого препарата. Поэтому фармацевтическая эквивалентность ЛП необязательно подразумевает биоэквивалентность, так как различия в сопутствующих веществах или технологии производства могут привести, например, значительному ускорению всасывания или элиминации активного вещества. В настоящее время имеется много примеров, когда аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практический врач должен учитывать возможность биоэквивалентности лекарственных средств. Это особенно необходимо, переводя больного животного с лечения одним препаратом на аналогичный, от другого производителя.