Патология наследственности. 
Патофизиология

Наследственные болезни человека: общая характеристика, классификация. Врожденные заболевания, фенокопии

Наследственные болезни человека изучает медицинская генетика — раздел фундаментальной генетики.

Генетика (греч. genetikos — относящийся к рождению, происхождению) — наука, изучающая закономерности наследственности и изменчивости организмов вообще.

Медицинская генетика — это раздел генетики человека, изучающий наследственно обусловленные морфологические и функциональные нарушения в онтогенезе человека, закономерности их наследования, фенотипической реализации и распространения, а также разрабатывающей методы диагностики, профилактики и лечения этих нарушений.

Термин «наследственные болезни» иногда отождествляют с термином «врожденные болезни». Под врожденными болезнями понимают такие состояния, которые существуют уже при рождении ребенка. Врожденные болезни могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. К ним относятся врожденные пороки развития ненаследственной природы, которые являются фенокопиями наследственных пороков развития. В то же время не все наследственные болезни врожденные — очень многие заболевания проявляются в значительно более позднем возрасте.

Фенокопия — ненаследственное изменение каких-либо признаков организма под влиянием окружающей среды, копирующее фенотипическое проявление мутаций, отсутствующих в генотипе данной особи. Например:

1) врожденные инфекции (токсоплазмоз, краснуха, сифилис и др.) могут индуцировать фенокопии патологических мутаций у нескольких сибсов (детей одной родительской пары: братьев и сестер) и вызывать тем самым подозрение на наследственное заболевание;

2) фенокопии, вызываемые внешними факторами химической и физической природы, могут с определенной частотой встречаться не только у пробанда, но и его сибсов, если факторы продолжают действовать и после рождения больного ребенка.

Термин «семейные болезни» не является синонимом «наследственных». Семейные болезни могут быть наследственными и ненаследственными. Этот термин свидетельствует лишь о том, что заболевания встречаются среди членов одной семьи. Семейное заболевание может быть обусловлено одинаковым вредным фактором, который действует в семье: плохая освещенность, сырая квартира, профессиональная вредность и т. д.

Наследственные болезни — это болезни, этиологическим фактором которых являются мутации (генные, хромосомные или геномные). С одной стороны, большинство мутаций увеличивает полиморфизм человеческих популяций (групп крови, цвет волос, форма носа и т. д.), а с другой — мутации затрагивают жизненно важные функции, и тогда развивается болезнь.

Несмотря на то, что нет резких переходов от болезней, обусловленных внешними факторами, к наследственным болезням, с генетической точки зрения все болезни в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии академик РАН^[1] Н. П. Бочков делит на четыре группы.

• 1. Наследственные болезни. Проявление патогенного действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от внешней среды. Она может менять лишь выраженность симптомов болезни. Определяющую роль здесь играет наследственность. К заболеваниям этой группы относятся все хромосомные и генные наследственные болезни с полным проявлением: болезнь Дауна, гемофилия, фенилкетонурия, ахондроплазия и др. Болезнь может проявляться в любом возрасте и совсем не обязательно в детском (например, хорея Гентингтона развивается после 40 лет).
• 2. Болезни с наследственным предрасположением. Для этих болезней наследственность служит этиологическим фактором, но для пенетрантности мутированных генов необходимо соответствующее состояние организма, обусловленное вредным влиянием среды (подагра, некоторые формы сахарного диабета — их проявление зависит от неумеренного питания). Такие заболевания обычно проявляются с возрастом при действии внешних факторов: переутомление, переедание, охлаждение и т. д.
• 3. В этой группе заболеваний этиологическими факторами являются влияния среды, однако частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависит от наследственного предрасположения. К этой группе можно отнести атеросклероз, гипертоническую болезнь, туберкулез, экзему, язвенную болезнь. Они возникают под действием внешних факторов (иногда даже не одного, а сочетания многих факторов — мультифакториальные заболевания), но гораздо чаще у лиц с наследственным предрасположением. Подобно болезням 2-й группы, они относятся к болезням с наследственным предрасположением, и между ними нет резкой границы.
• 4. В происхождении болезней этой группы наследственность не играет никакой роли. Этиологическими факторами являются только внешние (средовые) факторы. Сюда относится большинство травм, инфекционных заболеваний, ожоги и т. д. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических процессов (выздоровление, восстановительные процессы, компенсация нарушенных функций).

Такая ранжировка болезней на группы в некоторой степени условна, но помогает оценить соотносительное значение наследственности и среды в развитии болезней человека. Болезни 2-й и 3-й группы могут быть объединены в одну — это болезни с наследственным предрасположением.

Наследственные болезни составляют значительную часть в структуре общей патологии человека. Их известно уже более 2000 и этот список постоянно пополняется новыми формами. Они оказывают значительное влияние на заболеваемость и смертность. 40% детской смертности частично или полностью обусловлены наследственной патологией, не менее 40% спонтанных абортов связаны с хромосомными нарушениями.

10,5% населения страдают наследственными заболеваниями или болезнями с наследственным предрасположением. 5% новорожденных имеют те или иные наследственные дефекты. Более того, в детских стационарах около 30% коек заняты пациентами с наследственными болезнями. Кроме того, генетические факторы играют существенную роль в мертворождаемости, бесплодии, спонтанных абортах.

Большинство наследственных болезней имеет тяжелое хроническое течение. На обслуживание больных, страдающих наследственными заболеваниями, государство расходует огромные средства, а если учесть еще и большой моральный ущерб, причиняемый больными с наследственной патологией семье и обществу, то становится очевидной необходимость организованной борьбы с распространением наследственных болезней, и в первую очередь работы по их профилактике.

Большинство генных мутаций, а тем более хромосомных и геномных, вызывают генерализованное повреждение тканей или захватывают несколько органов. Вот почему многие наследственные болезни проявляются в виде синдромов и встречаются в практике врача любой специальности: педиатра, акушера-гинеколога, невропатолога, стоматолога, хирурга, гематолога, эндокринолога и др.

Наследственные болезни классифицируются с клинической и генетической точек зрения. В основу клинической классификации положен системный и органный принцип, так как по этиологии все наследственные болезни едины (в их основе лежит мутация).

• 1. Болезни обмена — фенилкетонурия, галактоземия, подагра, гликогенозы, гомоцистинурия, порфирии и т. д.
• 2. Болезни соединительной ткани — синдром Марфана, хондродистрофии, ахондроплазии и др.
• 3. Болезни крови — гемоглобинопатии, мембранопатии, энзимопатии и др.
• 4. Психические заболевания — шизофрения, маниакально-депрессивный психоз и др.
• 5. Болезни желудочно-кишечного тракта — целиакия, пептическая язва, наследственные гипербилирубинемии и др.
• 6. Болезни почек — наследственный нефрит, цистинурия, цистиноз, поликистоз почек, туберозный склероз и др.

Естественно, что эта классификация условна. Например, нейрофиброматоз (доминантная мутация) встречается в нейрохирургических клиниках (опухоль мозга у больных) и в дерматологических (у больных первоначально появляются желтоватые обширные пятна и узелки на коже). Больные эпилепсией являются пациентами и невропатологов, и психиатров.

С генетической точки зрения наследственные болезни классифицируются как и мутации, поскольку они являются этиологическим фактором болезней. В зависимости от уровня организации (объема повреждения) наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации, а в этой связи наследственные болезни делятся на две большие группы. Это заболевания:

• 1) генные, вызываемые генными мутациями, которые передаются из поколения в поколение;
• 2) хромосомные, вызываемые хромосомными и геномными мутациями.

В зависимости от генетического подхода наследственные болезни делятся на много групп.

• 1. По количеству вовлеченных локусов наследственные болезни могут быть:
  • • моногенными (мутирован один ген) — фенилкетонурия, муковисцидоз, гемофилия и др.;
  • • полигенными — болезни с наследственным предрасположением (гипертоническая болезнь, атеросклероз, сахарный диабет и др.). Полигенные заболевания выделяются в отдельную группу из-за сложного характера наследования болезни и влияния среды на реализацию предрасположения.
• 2. Генные мутации могут возникать в структурных и регуляторных генах. Основная масса наследственных заболеваний обусловлена, очевидно, мутациями в структурных генах. Хорошо изученных примеров наследственных болезней, обусловленных мутациями в регуляторных генах, пока нет: даже при гемоглобинопатиях, болезнях обмена веществ, дефиците IgA речь идет только о предположении мутации регуляторного гена и поисках строгих доказательств.

• 3. По характеру наследования моногенные болезни делятся:
  • • на аутосомно-доминантные, в основе которых лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции. Действие мутантного гена проявляется почти в 100%. Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%. Один из родителей больного ребенка (мальчика или девочки) обязательно болен. По этому типу наследуются синдактилия, полидактилия, синдром Марфана, талассемия, геморрагическая телеангиэктазия, нейрофиброматоз, эллиптоцитоз и др.;
  • • аутосомно-рецессивные. При этом типе наследования мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Родители могут быть фенотипически здоровыми, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена. По этому типу наследуются фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм и другие энзимопатии, дефект твердого неба и верхней губы («волчья пасть» и «заячья губа»), миоклоническая эпилепсия и др.;
  • • рецессивного наследования, сцепленного с Х-хромосомой. Действие мутантного гена проявляется только при ХУ-наборе половых хромосом, т. е. у мальчиков. Вероятность рождения больного мальчика у матери-носительницы мутантного гена — 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (кондукторами). Родители здоровы. Больной отец не передает болезнь сыновьям (от деда к внуку через мать-кондуктора). По этому типу наследуются гемофилия, миопатия, мышечная дистрофия Дюшена, подагра и др.;
  • • доминантного наследования, сцепленного с Х-хромосомой. Действие доминантного мутантного гена проявляется в любом наборе половых хромосом: XX, ХУ, ХО и т. д. Проявление заболевания не зависит от пола, но более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины в случае такого типа наследования все сыновья здоровы, а все дочери больны. Больные женщины передают измененный ген половине сыновей и дочерей. Данный тип наследования прослеживается при фосфат-диабете — наследственном заболевании, при котором нарушена реабсорбции фосфора в почечных канальцах; отмечается остеопороз, остеомаляция, деформация костей, гипофосфатемия;
  • • неполного доминирования (полудоминантный тип наследования). Заболевание проявляется в гомозиготном состоянии, а в гетерозиготном — в специфических условиях (например, серповидно-клеточная анемия отчетливо проявится гемолитическим кризом при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе, пневмонии и т. д.). Образование серповидных эритроцитов также усиливается при повышении осмолярности плазмы, увеличении содержания 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах, снижении pH крови, замедлении кровотока, при дегидратации организма.

Очевидно, нет смысла подразделять генные болезни в зависимости от характера генной мутации (делеции, дупликации, замещения), хотя все эти типы установлены для человека на основе тонкого анализа мутаций, так как фенотипическое проявление мутации обусловлено не механизмом ее возникновения, а видом аномального пептида — белка, фермента.

Хромосомные болезни подразделяют в зависимости от типа мутаций на синдромы, обусловленные:

• 1) числовыми аномалиями (полиплоидия, анэуплоидия);
• 2) структурными перестройками (делеции, инверсии, транслокации, дупликации).

Такое подразделение хромосомных болезней помогает врачу в оценке прогноза для больного и в медико-генетическом консультировании. Большинство хромосомных болезней, обусловленных анэуплоидиями, вообще не передается, а структурные перестройки (инверсии, транслокации) передаются с дополнительными перекомбинациями, которых не было у родителей.

Если мутация возникла в зародышевых клетках, то речь идет о так называемых полных формах, а если не расхождение хромосом и структурные аберрации возникли на ранних стадиях дробления зиготы, то развиваются мозаичные формы.

Существует еще одна группа болезней, связанных с наследственностью — это болезни, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам и развивающиеся на основе иммунологической реакции у матерей. Наиболее типичным и хорошо изученным заболеванием этой группы является гемолитическая болезнь новорожденных. Она возникает в том случае, когда резус-положительный плод развивается в организме резус-отрицательной матери.

• [1] РАН — Российская академия наук.