Лекарственные препараты на основе липосом

Липосом-форте — препарат для применения в неврологической практике

Липосом-фортепрепарат для применения в неврологической практике Активное действующее вещество: фосфолипиды гипоталамуса (общее название активного ингредиента) в ампулах по 2 мл содержит:

Гипоталамуса фосфолипиды 28 мг.

Вспомогательные вещества: Маннитол, натрия фосфат двузамещенный додекагидрат, фосфат натрия дигидрофосфат дигидрат, эфир п-гидроксибензойной кислоты, вода для инъекций.

Форма выпуска: Раствор для в.м. / в.в. инъекций (внутримышечных или внутривенных инъекций) — № 5ампул по 2мл.

Показания: Терапия метаболической аномалии в результате церебрального нейроэндокринного расстройства. И как вспомогательное средство при болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма.

Принимаем, что радиус микрокапилляра составляет примерно 5 нм, тогда. Полученное значение более чем в 20 раз превышает толщину рогового слоя и примерно в десять раз — суммарную толщину рогового и блестящего слоев эпидермиса. Это означает, что, извиваясь в виде своеобразного «червячка» (повторяя изгибы микрокапилляров), деформированная липосомальная частица (Лдеф) должна заполнить смежные микрокапилляры рогового и блестящего слоев и, при этом, часть липосомального фрагмента или останется на поверхности кожи, или проникнет в зернистый, шиповидный слои эпидермиса и далее. У нас нет фактов, которые могли бы подтвердить или опровергнуть возможность реализации такого механизма преодоления трансэпидермального барьера. Отметим, однако, что для его реализации требуется, чтобы бислойная липидная мембрана липосомы имела высокую эластичность и прочность.

Аналогичным образом рассмотрим вероятность размещения Лдеф в микрокапилляре, имеющем радиус около 5 нм с учетом толщины удлиненной частицы. Если диаметр Лдеф равен диаметру микрокапилляра с ориентировочным значением 10 нм, то на этом расстоянии необходимо разместить две бислойные липидные мембраны и при этом между ними должен остаться промежуток для размещения внутрилипосомального водного раствора и для предотвращения слипания мембран, которое, в принципе, может вести к дроблению липосомальной частицы на более мелкие фрагменты. Принимая во внимание, что фосфолипиды, образующие бислойные мембраны, имеют длинноцепочечные жирнокислотные «хвосты», состоящие из 16−22 метиленовых (СН2) фрагментов, можно ориентировочно оценить толщину бислойной мембраны. Учитывая то обстоятельство, что длина ординарной связи С-С составляет примерно 1,54 A (или 0,15 нм), а двойной связи С=С — примерно 1,42 A (или 0,14 нм) и углы между атомами углерода в жирнокислотном фрагменте равняются 109° (для насыщенных связей) и 120° (для ненасыщенных связей), толщина бислойной мембраны составит около 5−6 нм.

Следует отметить условности такого рода расчетов, так как, например, ранее при обсуждении строения чешуек рогового слоя приводилась толщина однослойной мембраны, равная 12−15 нм. А ведь нам необходимо разместить в микрокапилляре с диаметром около 10 нм две такие бислойные мембраны и сохранить пространство для размещения внутрилипосомального водного раствора. Эти достаточно простые арифметические расчеты, которые, конечно, грешат некоторой неточностью, указывают, тем не менее, на возможные затруднения в объяснении механизма преодоления трансэпидермального барьера липосомальными частицами.

Не затрагивая деталей этого механизма, связанных с возможностью деформации бислойной мембраны по толщине под внешним воздействием, а также экспериментально установленный факт слияния двух липидных мембран при их сближении, можно сформулировать парадокс, связанный с механизмом транспорта липосом через неповрежденную кожу. В водных системах, содержащих вещества, способные образовывать липидные мембраны, возможно два варианта ассоциации этих веществ. Один вариант связан с образованием «истинных» липосом Другой вариант ассоциации липидов в водной системе может быть связан с образованием, так называемых, наносом (nanosomes, niosomes и т. д.), которые представляют собой мельчайшие сферы, состоящие из липидов, не имеющие, в отличие от липосом, внутреннего водного резервуара и отделенные от внешней водной среды монослойной липидной мембраной Образование таких частиц, по-видимому, является энергетически оправданным, так как необходимость структурирования (снижения энтропии системы) проявляется только в организации поверхностного ламинарного монослоя, в то время как внутренние молекулы, содержащиеся в сфере, располагаются хаотично.

Глубина проникновения активного агента определялась посредством использования органического вещества, которое находилось в свободно-радикальном состоянии и его присутствие в тех или иных слоях кожи (ухо свиньи) определялось с помощью известного метода электронного парамагнитного резонанса. Следует заметить, что вещество (N-(1-оксил-2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)-N, N-диметил-N-гидроксиэтилам моний иодид), обладало амфотерными свойствами, то есть имело сродство к полярным молекулам, например, к воде, а наличие углеводородного цикла с четырьмя метильными фрагментами могло определять его сродство к липидам.

Кроме этого, биофизические исследования свидетельствуют, что чем меньше диаметр сферы, верхний слой которой образован из регулярно расположенных полярных групп, тем прочнее образующиеся в процессе сольватации на поверхности сферы ионные пары и, наоборот, для больших сфер прочность связывания полярных молекул (ионов) с поверхностью снижается. Поэтому установленная авторами разработки предельная величина константы диффузии (>1· 10−7cм2с-1) может относиться к новому состоянию системы, включающему большое количество липидных сфер (наночастиц). Такие частицы, вне всякого сомнения, более подвижны по сравнению с липосомами и их проникающая способность достаточно высока, что и фиксируется экспериментами с меткой, которая, как уже отмечалось выше, с одной стороны, обладает определенной липофильностью, а с другой стороны, способна образовывать достаточно прочную (ионную и/или водородную) связь с поверхностью сферы.

Таким образом, можно сказать, что в случае препаратов, способных доставить вещество в глубокие слои кожи, они имели дело с наночастицами, в структуру которых и встраивалось активное вещество (будь это радикальная метка или глюкоза). В другом варианте они имели дело с весьма нестабильными липосомальными образованиями, не способными доставить свое содержимое в нижние слои кожи.