Цефалоспорины V поколения

Действуют бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладают широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам и цефалоспориновым антибиотикам 3 поколения. Высокоустойчивы к гидролизу большинства бета-лактамаз и быстро проникают в грамотрицательные бактериальные клетки. Внутри бактериальной клетки молекулярной мишенью является пенициллин-связывающие белки.

Отличаются еще более широким спектром микробиологической активности, направленным, в отличие от представителей предыдущих поколений, еще и на лечение метициллинустойчивого золотистого стафилококка (MRSA).

В настоящее время зарегестрированно 2 антибиотика цефалоспоринового ряда 5 поколения:

• 1. Цефтобипрола медокарил «Зефтера"ЛСР-2 180/09(анулированно 17.02.2011)
• 2. Цефтаролина фосамил «Зинфоро"ЛП-1 912

Цефтобипрол* (Ceftobiprole*) — Антибиотик группы цефалоспоринов. Цефтобипрола медокарил является водорастворимым пролекарством цефтобипрола, цефалоспорина, обладающего бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus, резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae, а также чувствительные к ампициллину Enterococcus faecalis. Цефтобипрол активен также в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая многие штаммы семейства Enterobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa.

Цефтобипрол прочно связывается со многими важными пенициллин-связывающими белками (РВР) как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Цефтобипрол обладает ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus spp., резистентных к метициллину, благодаря прочному связыванию с РВР2а стафилококков, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus.

Цефтобипрол активен в отношении большинства изолятов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при внутрибольничных инфекциях:грамположительные аэробы— Enterococcus faecalis (изоляты, чувствительные и резистентные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, коагулазо-негативные штаммы Staphylococcus spp. (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину, включая Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные к пенициллину и резистентные к пенициллину), Streptococcus группы viridans;грамотрицательные аэробы —Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter koseri), Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria spp., Providencia spp., Serratia marcescens.

Устойчив к гидролизу пенициллиназами Staphylococcus aureus, а также к гидролизу многими в-лактамазами класса С и класса А, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра, карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae.

Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается редко. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми другими цефалоспоринами последних поколений. Вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтобипролу.

В двух рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована высокая эффективность и благопр…

Цефтобипрол прочно связывается со многими важными пенициллин-связывающими белками (РВР) как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Цефтобипрол обладает ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus spp., резистентных к метициллину, благодаря прочному связыванию с РВР2а стафилококков, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus.

Цефтобипрол активен в отношении большинства изолятов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при внутрибольничных инфекциях: грамположительные аэробы — Enterococcus faecalis (изоляты, чувствительные и резистентные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, коагулазо-негативные штаммы Staphylococcus spp. (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину, включая Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные к пенициллину и резистентные к пенициллину), Streptococcus группы viridans; грамотрицательные аэробы — Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter koseri), Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria spp., Providencia spp., Serratia marcescens.

Цефтобипрол устойчив к гидролизу пенициллиназами Staphylococcus aureus, а также к гидролизу многими ?-лактамазами класса С и класса А, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра, карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae .

Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается редко. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми другими цефалоспоринами последних поколений. Вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтобипролу.

Показания к применению:

— лечение осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая инфицированную диабетическую стопу без сопутствующего остеомиелита.

Предостережения и противопоказания:

• — указания в анамнезе на аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики;
• — возраст до 18 лет;
• — повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• — повышенная чувствительность к другим цефалоспоринам.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин), эпилепсией, при судорожных припадках (в анамнезе), псевдомембранозном колите (в анамнезе).

Способ применения и дозы: При инфекциях, которые предположительно или доказанно вызваны грамотрицательными бактериями, грамположительными и грамотрицательными бактериями при инфицированной диабетической стопе без сопутствующего остеомиелита, рекомендуемая доза препарата Зефтера составляет 500 мг каждые 8 ч в виде 120-минутных в/в инфузий.

При инфекциях, которые предположительно или доказанно вызваны грамположительными бактериями, доза препарата составляет 500 мг каждые 12 ч в виде 60-минутных в/в инфузий. Этот режим дозирования (с 12-часовыми интервалами) не изучали у пациентов с инфицированной диабетической стопой.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациентов с незначительными нарушениями функции почек (КК 50−80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При почечной недостаточности средней тяжести (КК от 30 мл/мин до <50 мл/мин) доза препарата Зефтера составляет 500 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) доза препарата составляет 250 мг каждые 12 ч в виде 120-минутных в/в инфузий. В связи с ограниченными клиническими данными и предполагаемым увеличением концентрации цефтобипрола и его метаболитов препарат Зефтера следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Цефтобипрол выводится при гемодиализе, однако в настоящее время недостаточно информации для изменения режима дозирования у пациентов, находящихся на диализе. Таким образом, препарат Зефтера не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на любом виде гемодиализа.

В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у пациентов с печеночной недостаточностью. Однако учитывая, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется преимущественно почками, можно считать, что у пациентов с печеночной недостаточностью дозу цефтобипрола снижать не требуется.

Правила приготовления инфузионного раствора Лиофилизированный порошок следует растворить в 10 мл воды для инъекций или 5% растворе глюкозы для инъекций. Содержимое флакона следует энергично встряхивать. Полное растворение порошка занимает до 10 мин. Перед разведением в инфузионном растворе необходимо дать осесть образовавшейся пене.

При разведении 10 мл приготовленного раствора следует извлечь из флакона и ввести в соответствующую емкость (например, мешки из поливинилхлорида или полиэтилена, стеклянные бутыли), содержащие 250 мл 0.9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий. Емкость с инфузионным раствором следует осторожно переворачивать вверх-вниз 5−10 раз для получения однородного раствора цефтобипрола. Во избежание образования пены нельзя энергично встряхивать раствор.

Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени 5 мл готового раствора цефтобипрола разводят в 125 мл 0.9% раствора хлорида натрия, 5% раствора глюкозы или раствора лактата Рингера для инфузий.

Перед введением инфузионный раствор визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении последних раствор отбраковывают.

Побочные действия: Нежелательные эффекты, возникавшие с частотой ?1% у пациентов, которые получали 500 мг цефтобипрола каждые 8−12 ч в виде 60-минутных или 120-минутных инфузий, перечислены в таблице 2.

Отмена цефтобипрола требовалась при развитии следующих нежелательных эффектов: кожная сыпь (0.6%), тошнота (0.5%), рвота (0.4%), реакции повышенной чувствительности (0.3%), гипонатриемия (0.3%).

В большинстве случаев тошнота была легкой, проходила самостоятельно, отмена препарата не требовалась. Тошнота реже наблюдалась у пациентов, получавших препарат в виде 120-минутных инфузий (10%), чем в случаях 60-минутных инфузий (14%).

Частота возникновения судорожных припадков, анафилаксии и псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, при применении цефтобипрола, составила менее 1%.

Взаимодействие: Исследования взаимодействия цефтобипрола с другими препаратами не проводились. Цефтобипрол обладает минимальной способностью к взаимодействию с другими лекарственными средствами Показано, что цефтобипрол обладает минимальной способностью ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также отсутствие способности индуцировать эти изоферменты. Благодаря этому и вследствие того, что распределение цефтобипрола ограничено внеклеточной жидкостью, он обладает низкой способностью влиять на CYP450-опосредованный метаболический клиренс одновременно вводимых препаратов. Способность других препаратов взаимодействовать с цефтобипролом также минимальна, поскольку метаболизму подвергается лишь небольшая часть его дозы. Таким образом, нет оснований ожидать возникновения клинически значимого лекарственного взаимодействия цефтобипрола.

Цефтобипрол не секретируется почечными канальцами, и реабсорбируется лишь незначительная часть его дозы, и поэтому вероятность лекарственного взаимодействия на уровне почек крайне мала.

Нe выявлено влияния на фармакокинетику цефтобипрола следующих одновременно применяемых препаратов: фентанил, лидокаин, парацетамол, диклофенак, ацетилсалициловая кислота, гепарин, дифенгидрамин, пропофол, гидроморфона гидрохлорид, метадон, гидрокодона битартрат, метамизол натрий и фуросемид.

Фармацевтическое взаимодействие Совместимость цефтобипрола с другими препаратами не изучена. Цефтобипрол не следует смешивать с другими препаратами или добавлять к растворам, содержащим другие лекарственные средства.

Форма выпуска: Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг: фл. 1 или 10 шт.

Дополнительно: У пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, описаны серьезные, иногда с летальным исходом, анафилактические реакции. Эти реакции чаще возникают у пациентов с аллергией на большое число аллергенов. Перед началом лечения препаратом Зефтера следует тщательно собрать анамнез и установить наличие реакций повышенной чувствительности на другие цефалоспорины, пенициллины или иные аллергены. В случае возникновения аллергической реакции на цефтобипрол его необходимо сразу же отменить. При развитии тяжелых острых реакций повышенной чувствительности (анафилаксия) требуется проведение неотложной терапии.

Необходимо провести бактериологическое исследование с целью выделения и идентификации возбудителей инфекций и определения их чувствительности к цефтобипролу. При отсутствии таких данных следует проводить эмпирическую терапию, руководствуясь местными эпидемиологическими данными и информацией о местной структуре чувствительности микроорганизмов.

У пациентов, получающих антибактериальные средства, включая цефтобипрол, может возникнуть псевдомембранозный колит разной степени тяжести. В связи с этим, следует помнить о возможности развития псевдомембранозного колита у пациентов, у которых на фоне лечения цефтобипролом возникает диарея.

Длительное применение цефтобипрола, как и других антибиотиков, может вызвать чрезмерное размножение нечувствительных микроорганизмов, включая грибы, и поэтому необходимо периодически оценивать состояние пациента. При возникновении суперинфекции во время лечения цефтобипролом необходимо принять соответствующие меры.

При применении цефтобипрола, как и других бета-лактамов, возможно развитие судорожных припадков. Возникновение припадков, связанных с применением цефтобипрола, чаще всего наблюдаются у пациентов с уже имеющимися заболеваниями ЦНС. Поэтому рекомендуется при лечении таких пациентов требуется осторожность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Не было проведено ни одного исследования влияния Зефтеры на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами. При приеме препарата Зефтера возможно развитие головокружения, что влияет на способность к вождению автотранспорта и работе, требующей высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому не рекомендуется применять препарат во время вождения автотранспорта и других потенциально опасных видах деятельности.

Условия хранения: В защищенном от света месте, при температуре 2−8 °C.

Срок годности: 2 года.

Цефтаролин (Ceftaroline) является активным метаболитом цефтаролина фосамила, по сути представляющего из себя пролекарство. Бактерицидное действие препарата, как и других цефалоспоринов, обусловлено ингибированием пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), вовлеченных в процесс синтеза и восстановления клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий. Причем в отличие от других В-лактамов цефтаролин обладает высокой аффиностью в отношении других белковПСБ2а и ПСБ2х, определяющих устойчивость к метициллину у St. aureus и к пенициллину у Str. Pneumoniae. Антимикробный спектр препарата распространяется на H. influenzae, штаммы пневмококка, большинство энтеробактерий. Антианаэробная активность препарата достаточно высока в отношении грамположительных анаэробов, но отсутствует в отношении Bacteroides fragilis. Препарат не обладает активностью в отношении атипичных микроорганизмов и неферментирующих грамотрицательных бактерийPseudomonas aeruginosa и Acinetobacter.

Цефтаролин является новым представителем антибактериальных препаратов группы цефалоспоринов с активностью в отношении патогенов, наиболее часто являющихся возбудителями внебольничной пневмонии, включая Streptococcus pneumoniae и грамотрицательных возбудителей.

В проведённом многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы FOCUS 2 проводилась оценка эффективности и безопасности цефтаролина в лечении пациентов с внебольничной пневмонией.

Первичной целью исследования было определение статистического критерия «не-хуже» (non-inferiority) в отношении клинического излечения при назначении цефтаролина по сравнению с использованием цефтриаксона в популяции пациентов, подлежащих клинической оценке, и модифицированной популяции пациентов, подлежащих лечению (m-ITT-популяции).

В исследовании приняли участие пациенты, госпитализированные в стационары общего профиля по поводу внебольничной пневмонии III-IV классов риска по шкале PORT, нуждавшиеся в проведении внутривенной антибактериальной терапии. Пациенты случайным образом в соотношении 1:1 были распределены на две группы: первая получала цефтаролин 600 мг в/в каждые 12 ч, вторая — цефтриаксон 1 г в/в каждые 24 ч. В ходе исследования оценивались частота клинического излечения, частота достижения микробиологической эффективности терапии и нежелательные явления.

Всего в исследовании приняли участие 627 пациентов, среди них 315 получали цефтаролин, 307 — цефтриаксон. Пациенты обеих клинических групп имели сопоставимые исходные данные.

Частота наступления клинического выздоровления в популяции, подлежащей клинической оценке, составила 82,1% (193/235) в группе цефтаролина и 77,2% (166/215) в группе цефтриаксона (различие 4,9%, 95% доверительный интервал -2,5−12,5); в модифицированной популяции пациентов, подлежащих лечению, 81,3% (235/289) в группе цефтаролина и 75,5% (206/273) в группе цефтриаксона (различие 5,9%, 95% доверительный интервал -1,0−12,7).

Частота клинического излечения при внебольничной пневмонии, вызванной S. рneumoniaе, в модифицированной микробиологической популяции пациентов, подлежащих лечению, составила 83,3% (35/42) и 70,0% (28/40) в группах получавших цефтаролин и цефтриаксон, соответственно.

Оба препарата характеризовались хорошей переносимостью со схожей частотой развития нежелательных явлений, серьёзных нежелательных явлений, частоты летального исхода и прекращения приёма препарата из-за развития нежелательных явлений. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями при лечении цефтаролином были диарея, головная боль, гипокалиемия, нарушение сна и флебит, а при лечении цетриаксоном — диарея, нарушение сна, флебит и гипертензия.

Таким образом, в ходе данного исследования было продемонстрировано, что при лечении внебольничной пневмонии III-IV классов риска по шкале PORT цефтаролином удаётся достигнуть высокой частоты клинического излечения и микробиологического ответа на терапию. Цефтаролин обладает хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности, сопоставимым с цефтриаксоном. В связи с вышеизложенным, цефтаролин может рассматриваться как перспективный и антимикробный препарат в лечении внебольничной пневмонии.

ЗИНФОРО (ZINFORO)

Состав: Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий от желтовато-белого до светло-желтого цвета.

1 фл. цефтаролина фосамил600 мг Вспомогательные вещества: L-аргинин 395 мг.

Фармакологическое действие: После внутривенного введения пролекарство цефтаролина фосамил быстро превращается в активный цефтаролин.

Механизм действия: Цефтаролин — антибиотик класса цефалоспоринов с in vitro активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Бактерицидное действие цефтаролина приводит к ингибированию биосинтеза клеточной стенки бактерий, за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Цефтаролин проявляет бактерицидную активность в отношении Staphylococcus aureus за счет высокой аффинности к ПСБ2а и в отношении Streptococcus pneumoniae из-за своего высокого сродства к ПСБ2х.

Связь фармакокинетики и фармакодинамики: Антимикробная активность цефтаролина, также как и других бета-лактамных антибиотиков, хорошо коррелирует с периодом времени, в течение которого концентрации препарата остаются выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для инфицирующего микроорганизма (%Т > МИК).

Механизм резистентности: Цефтаролин не активен в отношении штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия (ESBLs) семейств ТЕМ, SHV или СТХ-М, сериновые карбапенемазы (такие как КРС), металло-бета-лактамазы класса В или класса С (цефалоспориназы АmрС).

Перекрестная резистентность: Несмотря на возможное развитие перекрестной резистентности, некоторые штаммы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтаролину.

Чувствительность: Распространенность приобретенной резистентности к антибиотикам у определенных микроорганизмов может варьировать в зависимости от региона и времени. Рекомендуется учитывать локальные сведения о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если локальная резистентность такова, что эффективность препарата в отношении некоторых инфекций становится сомнительной, необходимо обратиться за консультацией к эксперту.

Чувствительность к цефтаролину должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов следует проводить в соответствии с локальными руководствами.

Обычно чувствительные микроорганизмы Грамположительные микроорганизмы.

Staphylococcus aureus* (метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный).

Streptococcus agalactiae*.

Группа Streptococcus anginosus (включает S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus)*.

Streptococcus dysgalactiae*.

Streptococcus pneumoniae*.

Streptococcus pyogenes*.

Грамотрицательные микроорганизмы.

Haemophilus influenzae*.

Haemophilus parainfluenzae*.

Анаэробы.

Fusobacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Prevotella spp.

Propionibacterium acnes.

Микроорганизмы, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности Грамотрицательные микроорганизмы.

Citrobacter freundii.

Citrobacter koseri.

Enterobacter aerogenes.

Enterobacter cloacae.

Escherichia coli*.

Klebsiella oxytoca*.

Klebsiella pneumoniae*.

Morganella morganii*.

Микроорганизмы, обладающие природной резистентностью.

Chlamydophila spp.

Legionella spp.

Mycoplasma spp.

Pseudomonas aeruginosa.

* возбудители, в отношении которых в клинических исследованиях была продемонстрирована удовлетворительная эффективность.

Показания к применению: Препарат Зинфоро показан для лечения у взрослых следующих инфекций:

• — осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными штаммами следующих грамположительных и грамотрицательньгх микроорганизмов: Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxyloca и Morganella morganii;
• — внебольничная пневмония, вызванная чувствительными штаммами следующих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae (включая случаи, сопровождающиеся бактериемией), Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca и Escherichia coli.

Предостережения и противопоказания:

• — повышенная чувствительность к цефтаролина фосамилу или L-аргинину;
• — повышенная чувствительность к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (например, цефалоспоринам, пенициллинам или карбапенемам);
• — тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности.
• — детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: судорожный синдром в анамнезе.

Способ применения и дозы: Зинфоро вводится внутривенно в виде инфузии в течение 60 минут (см. «Приготовление раствора для инфузии»).

Продолжительность терапии должна устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции, ответа пациента на терапию. Рекомендуется следующий режим дозирования:

ДозаЧастота введенияВремя инфузииПродолжительность терапии Осложненные инфекции кожи и мягких тканей600 мгкаждые 12 часов60 минут5−14 дней Внебольничная пневмония600 мгкаждые 12 часов60 минут5−7 дней Применение у особых групп пациентов Почечная недостаточность У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30) или терминальной стадией почечной недостаточности применение препарата противопоказано.

Если клиренс креатинина составляет 30 < КК < 50 мл/мин, доза должна быть скорректирована следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин)ДозаЧастота введенияВремя инфузии.

30 < КК? 50 400 мгкаждые12 часов60 минут Печеночная недостаточность Нет необходимости корректировать дозу препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пожилые пациенты (> 65 лет) Нет необходимости корректировать дозу препарата у пожилых пациентов с КК > 50 мл/мин.

Дети Безопасность и эффективность препарата Зинфоро у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Приготовление раствора для инфузии При приготовлении и введении препарата необходимо соблюдать стандартные правила асептики. Каждый флакон предназначен только для однократного применения. Зинфоро™ порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузии следует растворить в 20 мл стерильной воды для инъекций. Один мл концентрата содержит 30 мг цефтаролина фосамила. Полученный концентрат необходимо немедленно использовать, не хранить (время от начала растворения порошка до полного приготовления раствора для внутривенных инфузии не должно превышать 30 минут). Для приготовления раствора для инфузии полученный концентрат встряхивают и переносят в инфузионный флакон, содержащий одну из перечисленных ниже совместимых инфузионных жидкостей:

• * раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций,
• * раствор декстрозы 50 мг/мл (5%) для инъекций,
• * раствор натрия хлорида 4,5 мг/мл и раствор декстрозы 25 мг/мл для инъекций (0,45% раствор натрия хлорида и 2,5% раствор декстрозы),
• * раствор Рингера лактата.

При применении дозы препарата 600 мг во флакон с совместимой инфузионной жидкостью переносят весь полученный концентрат (20 мл), при применении дозы 400 мг — 14 мл концентрата.

Раствор для инфузии можно приготовить путем добавления концентрата во флакон с инфузионной жидкостью объемом 50 мл, 100 мл или 250 мл.

После приготовления раствора для инфузии, его следует использовать в течение 6 часов с момента приготовления. Приготовленный раствор для инфузии сохраняет стабильность в течение 24 часов при хранении в холодильнике (2−8°С). После извлечения из холодильника раствор для инфузии необходимо использовать в течение 6 часов при комнатной температуре.

Неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия: Наиболее частыми нежелательными реакциями, развившимися у > 3% больных, получавших цефтаролин, были диарея, головная боль, тошнота и зуд, и были обычно слабо или умеренно выраженными.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в объединенных клинических исследованиях фазы 3 по показаниям осложненные инфекции кожи и мягких тканей и внебольничная пневмония (1305 взрослых пациентов в группе терапии Зинфоро). Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, 1/1000, 1/10 000,< 1/1000).

Частота развития нежелательных реакций по классу системы органов Органы и системыНежелательная реакция Лабораторные показателиОчень часто: положительная прямая проба Кумбса1.

Нечасто: удлинение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения Желудочно-кишечный трактЧасто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор Нервная системаЧасто: головная боль, головокружение Нечасто: судороги Кожа и подкожные тканиЧасто: сыпь, зуд Нечасто: крапивница Печень и желчевыводящие путиЧасто: повышение активности трансаминаз Нечасто: гепатит Сердечно-сосудистая системаЧасто: флебит, брадикардия Нечасто: ощущение сердцебиения Обмен веществ и питаниеЧасто: гипергликемия, гипокалиемия Нечасто: гиперкалиемия Общие расстройства и реакции в месте введенияЧасто: лихорадка Нечасто: реакции в месте инфузии (эритема, флебит, боль) Кровь и лимфатическая системаНечасто: анемия, тромбоцитопения Редко: эозинофилия, нейтропения Иммунная системаНечасто: гиперчувствительность/ анафилаксия1,2.

Инфекции и инвазииНечасто: колит, вызванный Clostridium difficile1.

Почки и мочевыводящие путиНечасто: нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина крови).

Взаимодействие: Клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия с цефтаролином не проводились.

В исследованиях in vitro цефтаролин не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, или CYP3A4/5. В связи с этим вероятность взаимодействия цефтаролина с препаратами, которые метаболизируются под действием изоферментов системы цитохрома Р450, низка. Цефтаролин не метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 in vitro, поэтому, маловероятно влияние на параметры фармакокинетики цефтаролина при совместном применении с индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450. In vitro цефтаролин не переносится эффлюксными транспортерами P-gp или BCRP. Цефтаролин не ингибирует P-gp, следовательно, взаимодействие с субстратами, такими как дигоксин, не ожидается. Цефтаролин является слабым ингибитором BCRP, но данный эффект не имееет клинической значимости. Исследования in vitro показали, что цефтаролин не является субстратом, и не ингибировал транспортеры органических катионов (ОСТ2) и анионов (OAT1, ОАТЗ) в почках; поэтому, маловероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют активную почечную секрецию (например, пробенецид) или с препаратами, которые являются субстратами этих транспортеров.

Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами: Тесты in vitro не выявили антагонизма при совместном применении цефтаролина и других часто используемых антибактериальных препаратов (например, амикацина, азитромицина, азтреонама, даптомицина, левофлоксацина, линезолида, меропенема, тигециклина и ванкомицина).

Форма выпуска: порошок д/пригот. концентрата д/пригот. р-ра д/инфузий 600 мг: фл. 1 или 10 шт.

Дополнительно: При применении препарата необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по надлежащему использованию антибактериальных препаратов.

Реакции гиперчувствительности Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков возможно развитие серьёзных реакций гиперчувствительности (иногда с летальным исходом).

У пациентов с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе, может также развиться аллергическая реакция к цефтаролину. Перед началом терапии препаратом Зинфоро следует провести тщательное обследование пациента на предмет выявления реакций гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам.

При развитии тяжелой аллергической реакции необходимо прекратить введение лекарственного препарата и принять соответствующие меры.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile.

При применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе препарата Зинфоро, сообщалось о развитии антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита, которые могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Следует принимать во внимание возможность развития колита при возникновении диареи на фоне применения цефтаролина фосамила. В этом случае необходимо прекратить терапию препаратом Зинфоро, проводить поддерживающие мероприятия и назначить специфическое лечение Clostridium difficile.

Пациенты с судорожным синдромом в анамнезе Как и при применении других цефалоспоринов, в исследованиях токсичности цефтаролина наблюдалось развитие судорог при приеме препарата в дозах, превышающих Смах в 7−25 раз. Опыт применения цефтаролина у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе ограничен, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата Зинфоро у этой группы пациентов.

Почечная недостаточность Опыт применения цефтаролина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности ограничен. Поэтому применение препарата Зинфоро у этой популяции больных противопоказано.

Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) Положительный прямой антиглобулиновый тест (ПАТ) может быть получен на фоне применения цефалоспоринов. Частота положительного ПАТ у пациентов, получавших цефтаролин, составила 10,7% в объединенных исследованиях фазы 3. Ни у одного пациента с положительным ПАТ на фоне применения цефтаролина не выявлены признаки гемолиза.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Зинфоро на способность к вождению автотранспорта и управлению иными механизмами. Во время терапии может возникать головокружение, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения: При температуре не выше 25 °C, в местах, недоступных для детей.

Срок годности: 2 года.