Значение NO-производных гемоглобина

Биологическая функция NO-производных гемоглобина во многом неясна. Гемоглобин способен выполнять функцию депо NO в микроциркуляторной сети. В сосудистой сети нитрозотиолы, образуемые при опосредуемом NO нитрозировании тиолов, играют важную роль в транспорте, хранении и метаболизме NO. Предполагается, что SNO-Hb действует как «аллостерически контролируемый буфер NO», обменивающий свою NO-группу с тиолами среды, в том числе с глутатионом, и тем самым, изменяя кровоток (выполняя роль критического фактора, определяющего доставку О2). Сравнительно стабильные вазоактивные соединения могут служить системой хранения NO. Депонирование оксида азота можно рассматривать как фактор адаптационной защиты; существует NO-индуцированная активация различных защитных факторов (теплошоковые белки, простагландины, антиоксидантная система). Например, эндотоксемия резко повышает образование циркулирующих S-нитрозотиолов (через 5 час после в/б введения крысам ЛПС уровень циркулирующего S-нитрозоальбумина возрастал примерно в 3,4 раза, а SNO-Hb — в 25 по сравнению с контролем). Сывороточный альбумин может служить ловушкой для низкомолекулярных нитрозотиолов и модулятором переноса NO между сосудистой стенкой и гемоглобином внутри эритроцитов.

SNO — Hb может быть «сберегающим» механизмом, доставки NO, но лишь в регионах, сопровождающихся значительным стрессом (снижение кровотока, тканевая гипоксия, ацидоз). Повышенное в гипоксических тканях высвобождение NO из нитрозоформ снижает региональное сосудистое сопротивление, что является примером аллостерических свойств гемоглобина, которые улучшают транспорт О2 путём улучшения соответствия региональных потребностей к О2 с кровотоком. Нитрозилирование гема и нитрозирование b93-цистеина в белковой цепи гемоглобина играют важную роль в транспорте и метаболизме NO кровью. Образование SNO — Hb не является главным механизмом транспорта NO, но он может способствовать высвобождению NO из гема. Взаимодействие между NO и гемоглобином важно для регуляции функций обоих молекул, однако при нахождении гемоглобина вне эритроцита доминирующим становится гашение NO. Процессы деоксигенации SNO-окси-Hb в капиллярах обусловливают аллостерический переход гемоглобина (из Rсостояние в Т-), что инициирует выход NO. SNO-Hb — это вазодилататор, активность которого аллостерически модулируется О2. Его оксигенированная структура облегчает сокращение кровеносных сосудов, а дезоксигенированная обеспечивает вазорелаксантную активность. Ощущая таким образом физиологический градиент кислорода в тканях гемоглобин использует связанные с конформацией изменения в положении b 93-цистеина для приведения местного кровотока в соответствие с кислородными потребностями.

Влияние SNO-Hb на транспорт NO к тканям может быть весьма существенным, так как высвобождение NO из комплекса с гемоглобином сильно зависит от наличия или отсутствия кислорода. В гипоксических условиях гемоглобин переходит из Rв Т-конформацию, в которой он не может прочно удерживать данный лиганд. Высвобождение большого количества NO из Hb-NO комплексов может приводить к тому, что эти молекулы, конкурируя с супероксидисмутазой, взаимодействовали бы с супероксидными анион-радикалами, а, это, в свою очередь, обуславливала бы образование пероксинитритов с последующим высвобождением диоксида азота (NO2) и ОН-радикалов, которые вызывают денатурацию белков и повреждают ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав липидов мембран. Как известно, поступление О2 в ткани определяется его содержанием в крови и величиной кровотока. Эритроциты, секвестрируя NO в терминальных артериолах и капиллярах, уменьшают его участие в вазодилатации, и тем самым, казалось бы, противодействуют реализации кислородтранспортной функции крови. Однако, кислородзависимый характер равновесия между HbFe2+NO и SNO-Hb обеспечивает соответствие кровотока с его потребностью, т. е. оптимальный баланс между гипоксической вазодилатацией и гипероксической вазоконстрикцией. Существуют механизмы, ускоряющие высвобождение NO из HbFe2+NO при низких pO2 за счет перехода гемоглобина в Т-состояние, для которого константа скорости диссоциации на 2 порядка выше, и еще более усиливаемые гетеротропными эффекторами (H+, 2,3-дифосфоглицерат). Предполагается возможным, путем вдыхания NO при дисфункции эндотелия, поддержание нормальной функции сосудов за счет образования различных форм NO-производных гемоглобина и высвобождения ими NO в различных регионах.

В гемолизатах эритроцитов крыс с индуцированным стрептозотоцином диабетом был найден значимо больший уровень SNO-Hb, чем у контрольных крыс, что позволяет предполагать об участии гликозилированного гемоглобина в процессах S-нитрозилирования, которое, в свою очередь, может нарушать функцию сосудов и участвовать в диабетической микроангиопатии. Обратимая секвестрация NO гемоглобином (через HbFe2+NO) играет важную роль в развитии ряда заболеваний почек. При трансплантации печени обнаружен максимум HbFe2+NO через 60 минут после операции, отражая его участие в ишемически-реперфузионных повреждениях. Предполагается, что большая уязвимость зрелых внутриэритроцитарных форм возбудителя малярии частично может быть опосредована через NO, его производные и их вклада в иммуноэффекторную функцию организма.

монооксид азот кислородтранспортный кровь.