Мононуклеарный онкогенез

МОНОНУКЛЕАРНЫЙ ОНКОГЕНЕЗ

злокачественный мононуклеарный заболевание лечение Онкогенез (греч. onkos — масса, нарост, опухоль; genesis — развитие) — многоступенчатый механизм возникновения, роста и развития злокачественного процесса.

Согласно вышеуказанному определению онкогенез состоит из трех основных процессов, причем каждый последующий — есть результат предыдущего, каждый имеет свои отличительные особенности и онкогенез может закончиться на каждом из них.

В современной онкологии наиболее спорным является основной или фундаментальный вопрос — природы злокачественного процесса, т. к. до сих пор продолжаются споры о происхождении злокачественных клеток.

Мы не надеемся охватить всю проблему онкогенеза, да это в принципе и не возможно сделать. Наша задача создать простую доступную для понимания универсальную теорию, где многие признанные факты нашли бы свое место.

1. Злокачественная клетка

В доступной литературе имеются описания молекулярно-генетических механизмов онкогенеза. Попробуем суммировать и проанализировать основные его положения:

1-я стадия (инициации) — под канцерогенным воздействием (ионизирующее излучение, эндои экзоканцерогены, вирусы) наряду с относительно нейтральными повреждениями генома, могут происходить значимые мутации в онкогенах и антионкогенах. При этом возникает характерный спектр нарушений на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и др.

Условия инициации:

— инициатор (ионизирующее излучение, эндои экзоканцерогены, вирусы) должен быть применен однократно и кратковременно, причем от дозы инициатора зависит частота возникновения злокачественного процесса — чем сильнее, тем вернее;

— инициация может происходить только во время митоза клетки, т. е. в зоне естественной интенсивной пролиферации соматических клеток;

— более вероятно, что инициация произойдет в зоне с хронически усиленной пролиферацией, стимулированной внешним или внутренним влиянием, т. е. определенные хронические процессы в организме-носителе, должны постоянно поддерживать усиленную пролиферацию соматических клеток;

— инициация необратима, т. е. нарушения на генном, хромосомном и геномном уровнях нельзя восстановить до нормального состояния;

— инициация должна полностью прекратиться и только после этого может воздействовать промотор, т. е. необходимо изменение условий нахождения клетки: инициация должна происходить, когда клетка находится в одних условиях, а дальнейшее воздействие на клетку (промоция), когда клетка с измененным генотипом находится уже совершенно в других условиях существования и микроокружения;

— учитывая, что в злокачественной клетке проявляются эмбриональные черты, то пролиферирующая зона должна иметь свое начало с эмбрионального периода развития организма, а также в период трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в злокачественную клетку должны быть созданы условия, подобные эмбриональным;

— известно, что злокачественные клетки имеют различный уровень потентности: от унипотентной до полипотентной, т. е. уровень потентности клетки-предшественницы в процессе трансформации в первичную стволовую злокачественную клетку должен быть достаточно высоким — унипотентный или полипотентный;

- Шимке Р.Н. (1981): минимальная частота злокачественных новообразований передаваемых по наследству составляет в среднем 7% (1-15% по данным разных авторов, по различным онкологическим заболеваниям), т.е. в среднем в 7% случаев, возникают злокачественные заболевания, передаваемые по наследству «кровным» родственникам. Здесь этап инициации не обязателен, необратимые изменения генотипа ядерной ДНК уже переданы по наследству.

Таким образом, однократное и кратковременное канцерогенное воздействие, приводит к необратимым генотипическим изменениям ядерной ДНК пролиферирующей соматической клетки. Однако для «зарождения» стволовой злокачественной клетки одной инициации недостаточно.

2-я стадия (промоции): генотипически измененная клетка подвергается воздействию промотора в условиях отличных от первоначального состояния. В первую очередь, воздействию подвергаются клеточная мембрана и цитоплазма. Структурные изменения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме клетки, влияют на проявление генотипических изменений ядерной ДНК — эпигенетический механизм.

Условия промоции:

— промоция эффективна только после инициации и, более того, после полного прекращения воздействия инициатора, т. е. инициированная клетка должна находиться в других условия существования и микроокружения;

— интервал между инициацией и промоцией не влияет на конечную частоту злокачественных новообразований, т. е. продолжительность жизни инициированной клетки может быть вариабельный, но желательно, как можно дольше (месяцы, годы);

— промотор должен воздействовать на инициированную клетку длительно и непрерывно, т. е. инициированная клетка с продолжительным жизненным циклом должна находиться в определенных изолированных условиях, когда агрессивное воздействие на нее может продолжаться сравнительно долго (месяцы, годы);

— промотор должен оказывать многообразное влияние на инициированную клетку: структурную организацию клеточной мембраны с изменением ее избирательной проницаемости, химическое состояние цитоплазмы, клеточную дифференцировку, возможность блока межклеточных связей и др.;

— промоция обратима в начале стадии, т. е. начальные проявления воздействия промотора, могут исчезнуть, и клетка вернется к своему инициированному состоянию;

- Варбург О.Г. (1956): злокачественные клетки возникают путем отбора при нарушении дыхания нормальных клеток, в условиях с низким содержанием кислорода или бескислородной среде. Большинство клеток в этих условиях погибают, а те, которые в процессе отбора изменяют свой обмен в сторону интенсивного гликолиза, т.е. бескислородного освобождения энергии — выживают, размножаются и через ряд поколений образуют злокачественный очаг.

Таким образом, пролиферирующая соматическая клетка, имеющая генотипические изменения ядерной ДНК, попадает в «суперусловия», где подвергается длительному и непрерывному (месяцы, годы) агрессивному воздействию в условиях бескислородной среды. В результате она приобретает эпигенетические изменения — структурные нарушения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме.

В настоящее время считается, что генотипические и эпигенетические изменения пролиферирующей соматической клетки, являются подготовительными и, в тоже время, пусковыми к механизму собственно трансформации в стволовую злокачественную клетку. Непременным условием для осуществления механизма трансформации является достаточная изоляция от влияния организма-носителя.

2. Злокачественные заболевания

Все злокачественные заболевания человека подразделяются на две основные группы: гемобластозы и солидные опухоли. Принцип подразделения основан на различной локализации злокачественного процесса и известной схожести злокачественных клеток с нормальными клетками микроокружения.

Вопрос о происхождении злокачественных заболеваний остается спорным, несмотря на имеющуюся большую информацию и многочисленные фактические данные. И если ранее говорили о гистогенезе — тканевом происхождении, то сейчас уже можно говорить о цитогенезе — клеточном происхождении злокачественных новообразований.

Считается наиболее изученным цитогенез злокачественных заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани, в основе которого положено учение о стволовых и полустволовых клетках-предшественниках кроветворения. Цитогенез солидных опухолей до сих пор не изучен, нет четкого представления из каких клеток-предшественников возникают злокачественные клетки. Именно поэтому мы и будем рассматривать в основном вопросы, касающиеся солидных опухолей, проводя возможную аналогию с гемобластозами.

Общие признаки гемобластозов и солидных опухолей:

1. Этиология: химические вещества (эндои экзоканцерогены), ионизирующее излучение, вирусы.

2. Патогенез: генотипические изменения ядерной ДНК и эпигенетические изменения — нарушения структуры клеточной мембраны и химические процессы в цитоплазме клетки с появлением новых свойств или переписывание информации с ДНК/РНК вируса на геном клетки, что в конечном итоге приводит к возникновению признаков злокачественного роста.

3. Диагностика: клиника, лабораторные и инструментальные методы исследования с обязательным морфологическим подтверждением диагноза (гистологическое или цитологическое исследование).

4. Осложнения: инфекционные, тромботические, нарушение нормального механизма костеобразования, желудочно-кишечные осложнения (тошнота и рвота, икота, задержка стула, диарея, мукозиты), интоксикация, психические изменения (тревога, депрессия, агрессивные реакции, суициды).

5. Принципы патогенетической терапии: воздействия подавляющие пролиферацию злокачественных клеток (рентгеновское облучение, химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия), витаминная терапия, вспомогательная терапия (переливание крови, купирование инфекции, терапия тромбозов и кровотечений), трансплантация костного мозга.

6. Причины смерти: кахексия, присоединившаяся инфекция, тяжелая анемия, тромбоэмболические осложнения, массивные кровотечения и кровоизлияния.

7. Основные признаки злокачественности: передача всех свойств по наследству, сохранение принципа злокачественной прогрессии, бесконтрольное деление клеток, инвазивный рост, метастазирование.

Таким образом, общая схожесть гемобластозов и солидных опухолей заложена на генетическом уровне.

Различия между гемобластозами и солидными опухолями

Рассмотрим каждую группу злокачественных заболеваний в отдельности, при этом гемабластозы разделим на две подгруппы: лейкозы и лимфомы.

На основании изучения «начала» всех злокачественных заболеваний, можно сделать следующие выводы:

1. Лейкозы — это многочисленная разнородная группа злокачественных заболеваний, развивающихся из гемопоэтических (кроветворных) клеток поражающих красный костный мозг:

— клетками-предшественниками стволовых злокачественных клеток являются полипотентные или унипотентные стволовые клетки очагов миелоили лимфопоэза в красном костном мозге;

— обе стадии (инициации и промоции) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходят в одном месте — в красном костном мозге;

— основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является блок дифференцировки и трансформация полипотентной или унипотентной стволовой клетки миелоили лимфопоэза;

— механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки заключается в генотипических и эпигенетических изменениях полипотентной или унипотентной стволовой клетки миелоили лимфопоэза, под канцерогенным воздействием;

— начинается злокачественный процесс с «зарождения» одной стволовой злокачественной клетки, которая затем формирует клон злокачественных клеток;

— проявляется заболевание развитием злокачественного процесса в красном костном мозге, при этом первичный злокачественный очаг отсутствует;

— развивается злокачественный процесс за счет пролиферации злокачественных клеток в пределах красного костного мозга, гематогенного и лимфогенного распространения по организму-носителю;

— влияет злокачественный процесс на гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т. д.

2. Лимфомы — это группа злокачественных гематологических заболеваний лимфатической ткани, характеризующихся злокачественной трансформацией лимфоидных клеток:

- клетками-предшественниками стволовых злокачественных клеток являются полипотентные или унипотентные стволовые клетки лимфопоэза в красном костном мозге;

— 1-я стадия (инициации) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходит в красном костном мозге, 2-я стадия (промоции) — в месте организации первичного злокачественного очага;

— основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является блок дифференцировки и трансформация полипотентной или унипотентной стволовой клетки лимфопоэза;

— механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки заключается в генотипических и эпигенетических изменениях полипотентной или унипотентной стволовой клетки лимфопоэза, под канцерогенным воздействием;

— начинается злокачественный очаг с «зарождения» одной стволовой злокачественной клетки, которая затем формирует клон злокачественных клеток;

— проявляется злокачественный процесс организацией первичного злокачественного очага, располагающегося в лимфатических узлах (нодальное поражение) или в любых других органах и тканях (экстранодальное поражение);

— развивается злокачественный процесс за счет лимфогенного распространения по организму-носителю, иногда клетки лимфомы находят в крови, но обычно они имеют тенденцию формировать плотные опухоли в лимфатической системе или внутренних органах (печени, желудке, нервной системе или в других местах);

— влияет злокачественный процесс на гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т. д.

3. Солидные опухоли — наибольшая в количественном отношении, разнородная группа злокачественных заболеваний, развивающихся в результате многоступенчатой злокачественной трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в стволовую злокачественную клетку:

— происхождение злокачественных клеток не известно, т. е. не известна клетка-предшественница стволовой злокачественной клетки. Предполагают, что клетками-предшественниками являются нормальные соматические пролиферирующие клетки — камбиальные клетки, расположенные в области дна крипт, шейке желез, надкостнице, надхрящнице и по ходу кровеносных сосудов, в зоне интенсивной восстановительной пролиферации;

— где и как происходят обе стадии (инициации и промоции) «зарождения» стволовой злокачественной клетки, не известно. Предполагают — в зоне интенсивной пролиферации клеток;

— какой процесс лежит в основе «зарождения» стволовой злокачественной клетки, не известно. Предполагают, что происходит трансформация нормальной пролиферирующей соматической клетки в стволовую злокачественную клетку;

— каков механизм «зарождения» стволовой злокачественной клетки, не известно. Предполагают, что при канцерогенном воздействии происходят генотипические и эпигенетические изменения нормальной пролиферирующей соматической клетки, которые и являются пусковым механизмом к ее трансформации в стволовую злокачественную клетку;

— начинается злокачественный очаг с «зарождения» одной стволовой злокачественной клетки (80%), двух или более стволовых злокачественных клеток (20%), которые затем формируют клон злокачественных клеток;

— проявляется злокачественный процесс организацией первичного злокачественного очага, располагающегося в различных органах и тканях, увеличение которого происходит за счет пролиферации клеток, аппозиционного и инвазивного роста;

— развивается злокачественный процесс за счет гематогенного и лимфогенного распространения по организму-носителю с организацией вторичных очагов — метастазов;

— влияет злокачественный процесс на гемопоэз, гомеостаз, иммунитет и т. д.

Таким образом, согласно современным представлениям:

1. Разница между гемобластозами (лейкозы и лимфомы) с одной стороны и солидными опухолями — с другой, заключается в основе и механизме «зарождения» стволовой злокачественной клетки:

— при гемобластозах, под канцерогенным воздействием возникают генотипические и эпигенетические изменения полипотентной или унипотентной стволовой клетки миелоили лимфопоэза, блок дифференцировки и трансформация ее в стволовую злокачественную клетку;

— предполагают, что при солидных опухолях под канцерогенным воздействием происходят генотипические и эпигенетические изменения нормальной пролиферирующей соматической клетки, которые и являются пусковым механизмом к ее трансформации в стволовую злокачественную клетку.

2. Разница между лейкозами с одной стороны, лимфомами и солидными опухолями — с другой, заключается в проявлении злокачественного процесса:

— при лейкозах заболевание проявляется поражением красного костного мозга, первичный злокачественный очаг не организуется. Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо 2−4 генотипических изменений ядерной ДНК полипотентной или унипотентной стволовой клетки миелоили лимфопоэза. Эпигенетические изменения имеют второстепенное значение, поэтому смена условий существования и микроокружения клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки не являются обязательными;

— при лимфомах и солидных опухолях заболевание проявляется обязательной организацией первичного злокачественного очага. Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки необходимо 7−8 генотипических изменений ядерной ДНК клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки. Генотипические и эпигенетические изменения имеют равноценное значение, поэтому смена условий существования и микроокружения клетки-предшественницы являются обязательными. Большее число генотипических изменений ядерной ДНК, а также равноценное значение генотипических и эпигенетических изменений определяют длительность предклинического развития заболевания.

3. Характер опухолевого роста лимфом имеет общие черты, как с солидными опухолями — организуют первичный злокачественный очаг и метастазирование, так и с лейкозами — способны формировать состояния, напоминающие лимфоидный лейкоз. Поэтому лимфомы относят к промежуточному варианту развития злокачественного процесса.

4. Учитывая, что при гемобластозах 1-я стадия (инициации) «зарождения» стволовой злокачественной клетки происходит в красном костном мозге, то логично предположить, что и при солидных опухолях 1-я стадия (инициации) клетки-предшественницы стволовой злокачественной клетки, также происходит в красном костном мозге. Тогда последующая 2-я стадия (промоции) происходит в органах и тканях, где происходит «зарождение» стволовой злокачественной клетки и организуется первичный злокачественный очаг.

3. Предпосылки мононуклеарного онкогенеза

Для создания теории «Мононуклеарного онкогенеза» как естественного механизма возникновения, роста и развития злокачественного процесса мы посчитали возможным подвергнуть сомнению существующую теорию о происхождении первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей из камбиальных клеток покровного или железистого эпителия. Ведь вопрос о том, из какого клеточного и / или тканевого субстрата происходят стволовые злокачественные клетки солидных опухолей, до сих пор является дискуссионным и до настоящего времени точно не определен круг клеток, которые могли бы претендовать на роль клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки.

В этом случае сразу же возникают два вопроса:

Вопрос 1. На основании, какого фактического материала может быть высказано сомнение о происхождении первичной стволовой злокачественной клетки из камбиальных клеток покровного или железистого эпителия?

Ответ:

1. Теоретически любая соматическая клетка может превратиться в злокачественную клетку. Однако отождествлять процессы трансформации in vitro и онкогенность клеток in vivo нельзя, т. к. превращение нормальной клетки в злокачественную клетку есть процесс, инициируемый на молекулярном уровне и включающий последовательную работу нескольких групп генов, причем онкогенам принадлежит ключевая роль, заключающаяся в «запуске» этих процессов.

2. Злокачественный процесс возникает не сразу, ему предшествуют патологические изменения, которые при определенных условиях приводят к развитию злокачественного заболевания. Это касается процессов, характеризующихся тканевым ростом, и такие состояния называются предраковыми. Понятие «предрак» охватывает изменения клинического, морфологического (структурного), цитологического (клеточного) и биохимического характера. Часто это хронические воспалительные и дистрофические изменения.

3. При возникновении и развитии злокачественного процесса, следует иметь в виду не только местные патологические изменения ткани, но и общие заболевания организма. Опухоль возникает в том или другом органе или ткани, в том или ином месте, начинаясь с появления опухолевого «зачатка» или злокачественного «зародыша», который вначале состоит из небольшой группы изменившихся и продолжающих изменяться клеток. Появление такого «зародыша» может быть обусловлено различными воздействиями, влияющими не только местно, но и на организм в целом.

4. Шарай Л.А. и соавт. (1961): эксперимент на желудке кошек — путем ежедневного в течение года введения в желудок молока или мясного бульона имевших температуру 59-61 град. С воспроизводили хронический воспалительный и регенеративный процесс подобный состоянию эпителия, который встречается при раковом состоянии желудка человека (у кошек рака желудка не бывает). Однако при прекращении агрессивного воздействия эпителий желудка постепенно приходил в норму. Вывод: гиперплазия и анаплазия эпителия не приводит к его трансформации в злокачественную клетку.

5. Cornil A.V. (1908): описал схожесть клеток инвазивного рака с клетками эпителия протоков. Однако предположение, что злокачественные клетки возникают из эпителиальных клеток, до сих пор дискутируется. На сегодняшний день однозначно можно сказать, что гиперплазия и метаплазия эпителия не приводит к малигнизации. При этом дисплазия эпителия уже рассматривается, как злокачественный эпителий, происхождение которого не ясно.

6. Сведения о самых ранних изменениях в эпителиальных клетках, как клетках-предшественниках злокачественных клеток, ограничиваются представлением об отсутствии предопухолевого состояния, которое было бы общим для всех видов рака и скудными данными о ранних стадиях различных злокачественных заболеваний.

7. Атипический поверхностный эпителий является неустойчивой кратковременной структурой, он легко отторгается и чаще вновь не образуется, т. е. восстановительная способность выражена очень слабо. Это приводит к тому, что малигнизированные участки слизистой оболочки часто лишены эпителиальной выстилки и на раневой поверхности скапливается значительное количество детрита, образованного погибшими элементами.

8. Turkington (1972): в норме эпителиальные клетки молочной железы под влиянием инсулина, гидрокортизона и пролактина дифференцируются в секреторные альвеолярные клетки. При мышином раке молочной железы злокачественные клетки не реагируют на эти гормоны клеточной дифференцировки.

9. Райхлин Н.Т. (1975): единым источником возникновения злокачественных клеток являются камбиальные клетки (стволовые клетки или клетки-предшественники) сохранившие в процессе малигнизации в определенной степени способность к дифференцировке. Однако ни одним свойством, которым обладают злокачественные клетки, не обладают эпителиальные клетки и ни одна функция эпителия (покровная, защитная, экзокринная), не передалась злокачественным клеткам.

10. При малигнизации нормальных тканей взрослого организма не удается проследить постепенного перехода от нормальных тканей к малигнизированным и не удается гистологическими и цитологическими методами исследования найти переходных клеток между нормальными клетками микроокружения и злокачественными клетками.

11. Рак желудка: до настоящего времени не установлено, что следует считать началом малигнизированного роста в слизистой оболочке, какое строение при этом имеет эпителий. Основные признаки дифференцировки эпителия — секреторная деятельность и гетерополярность при злокачественном процессе нарушены. Злокачественные клетки рака желудка с высокой частотой экспрессируют фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, что не характерно для нормальных эпителиальных клеток слизистой желудка. Первичные злокачественные клетки расположены в пределах слизистой, вторичные злокачественные клетки врастают в слизистую оболочку из подслизистой.

12 Рак легкого: в эксперименте признаются два источника происхождения злокачественных клеток первичного рака легкого — эпителий бронхов и выстилка альвеол, хотя дифференцировать злокачественные клетки того и другого новообразования не представляется возможным.

13. В «предраковой» печени возникают фокальные очаги регенерации, состоящие из морфологически и гистохимически однородных гепатоцитов. Узелки очень напоминают образование клональных кроветворных колоний в селезенке облученных животных. Нет доказательств, что они возникают из овальных клеток или юных гепатоцитов. При прекращении канцерогенного воздействия гиперпластические узелки утрачивают свою обособленность и входят в структуру нормальной печени. Какие клетки-предшественники являются основой для образования клональных кроветворных колоний в предраковой печени — не известно.

14. Первичный рак печени: считается, что злокачественные клетки могут исходить из эпителиальных клеток паренхимы — гепатома (гепатоцеллюлярный рак) или из эпителия желчных путей — холангиома (холангиоцеллюлярный рак), хотя дифференцировать злокачественные клетки того и другого новообразования не представляется возможным.

15. Образование злокачественных клеток в коже, пищеводе и прямой кишке идет весьма сходно и малигнизированное состояние этих клеток не имеет большого разнообразия.

16. В метастазах меланомы клеточные элементы демонстрируют крайнюю степень нарушения дифференцировки, решающим признаком остается пигментное включение — меланин.

17. Темпы роста злокачественного очага отличаются чрезвычайно большим диапазоном и не зависят от органной принадлежности, его морфологического строения и количества митозов в злокачественной ткани.

18. «Зарождению» злокачественных клеток способствуют среды, резко отличные от нынешней среды обитания нормальных клеток. Несомненно, первые злокачественные клетки не обладают той степенью совершенства, что свойственна окружающим их нормальным клеткам. Однако, по-своему злокачественные клетки совершенны, а в дальнейшем в результате злокачественной прогрессии степень их совершенства повышается, что является результатом эволюции.

19. Считается, что злокачественные клетки различных органов и тканей солидных опухолей происходят из разных зародышевых листков, однако принципы возникновения, роста и развития злокачественного процесса совершенно идентичны.

20. На основании морфологических данных обычно указывают, что злокачественное новообразование, особенно отличающееся от тканей микроокружения, одновременно является и наиболее злокачественным.

21. Злокачественный процесс развивается по определенной программе и общим правилом является известное постоянство его индивидуальной структуры в течение всех периодов возникновения, роста и развития.

22. Характерные морфологические особенности данной формы злокачественного новообразования большей частью уже определены в злокачественном «зародыше». Существуют многочисленные отклонения от этого правила с эволюцией структуры злокачественного новообразования, то в сторону более дифференцированного, то (чаще) в сторону менее дифференцированного строения.

23. Имеются фенотипические и генотипические различия между злокачественными клетками лейкозов, лимфом и солидных опухолей, между злокачественными клетками одной группы и даже между злокачественными клетками в одном злокачественном новообразовании, но по основным характеристикам злокачественные клетки одинаковы.

24. Важные и никем неоспоримые утверждения:

— злокачественные клетки имеют больше сходства между собой, чем нормальные клетки между собой;

— злокачественные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между злокачественными клетками и нормальными клетками;

— нормальные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между нормальными клетками и злокачественными клетками;

— основные принципы «зарождения» злокачественной клетки, роста первичного очага и развития злокачественного процесса различных органов и тканей совершенно идентичны.

25. И многое другое.

Таким образом, на основании вышеизложенного можно высказать определенное сомнение о происхождении первичной стволовой злокачественной клетки из камбиальных клеток покровного или железистого эпителия.

Вопрос 2. Какая клетка может претендовать на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей?

Ответ:

Истоки «зарождения» первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей необходимо искать не среди местных клеток непосредственного окружения первичного злокачественного очага, как это безуспешно пытаются делать на протяжении многих десятилетий, а в долгой эволюционной предыстории и эмбриональном периоде развития организма-носителя, рассматривая среды, резко отличные от прежней среды обитания клеток-предшественников.

При анализе всех клеток организма человека необходимо выбрать, прежде всего, те клетки, которые имеют следующие основные свойства:

1. Являются соматическими пролиферирующими клетками с продолжительным жизненным циклом (месяцы, годы).

2. Обладают автономностью: умеют свободно перемещаться по всему организму-носителю, проникать и мигрировать в органах и тканях.

3. Способны влиять на различные жизненно важные процессы: гемопоэз, гомеостаз, иммунитет, пролиферацию, созревание и дифференцировку клеток и др. Клетками, обладающими вышеуказанными свойствами, в организме человека являются только клетки системы крови. Из всех клеток системы крови на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей могут претендовать только Мононуклеары (от лат. monos — один и nucleus — ядро).

Для этого утверждения есть все основания:

— только Мононуклеары (Промоноциты и Моноциты) являются соматическими пролиферирующими клетками;

— только Мононуклеары имеют продолжительный жизненный цикл (месяцы и годы), все остальные клетки крови короткоживущие — быстро заканчивают свой жизненный цикл;

— только Мононуклеары обладают достаточной автономностью: умеют свободно перемещаться по всему организму-носителю током крови, проникать и мигрировать в различных органах и тканях;

— только Мононуклеары (Промоноциты, Моноциты) в красном костном мозге и кровеносном русле являются промежуточным вариантом развития, а в тканях трансформируются в Макрофаги, все остальные клетки крови являются тупиковым вариантом, без какой-либо возможности на дальнейшее развитие;

— только Мононуклеары имеют большие полномочия и возможности влиять на различные жизненно важные процессы, протекающие в макроорганизме: гемопоэз, гомеостаз, иммунитет, пролиферацию, созревание и дифференцировку клеток и др.;

— только Мононуклеары могут принимать фенотип клеток микроокружения — мезенхимально-эпителиальный переход.

Таким образом, Мононуклеар — клетка, которая может претендовать на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.

4. Формирование «предопухолевого» ложа

Возникновению злокачественного процесса предшествуют предопухолевые заболевания организма в целом и патологические изменения местных тканей в частности. Процесс сопровождается структурной перестройкой органа и / или ткани, формированием оптимальных условий для возникновения, роста и развития злокачественного процесса и неблагоприятных условий для нормальных клеток и тканей микроокружения.

1. ПРЕДОПУХОЛЕВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНИЗМА Предопухолевые заболевания — это общее название врожденных и / или приобретённых изменений тканей, способствующих возникновению, росту и развитию злокачественного процесса.

Различают

С клинической точки зрения различают облигатные и факультативные предопухолевые заболевания:

1. Облигатные (обязательные) — патологические изменения ткани, обусловленные генетическими или врождёнными факторами, которые обязательно перерождается в злокачественное заболевание: семейный полипоз толстой кишки, пигментная ксеродерма, дерматоз Боуэна, аденоматозный полип желудка, некоторые виды мастопатии, некоторые доброкачественные опухоли. Время возникновения злокачественного новообразования зависит от наследственных факторов и влияния внешних факторов.

2. Факультативные (необязательные) — патологические изменения ткани, не связанные с наследственными или врождёнными дефектами, на фоне которых может развиться злокачественное заболевание: хронические воспалительные заболевания и очаги пролиферации, вызванные гормональной перестройкой, рубцы после ожогов, незаживающие язвы, эрозии шейки матки, полипы, старческие кератозы. При этом, чем дольше существуют факультативные предопухолевые заболевания, тем выше вероятность развития злокачественного новообразования.

Влияют

Состояние ферментных, гормональной и иммунной систем организма влияют на возникновение и развитие злокачественного заболевания:

1. Аллергия — аллергизация организма отрицательно влияет на его устойчивость к возникновению злокачественного процесса. Однако при возникновении злокачественного новообразования состояние организма и прогноз лучше в тех случаях, когда организм способен к осуществлению аллергических реакций, чем тогда, когда он к этому не способен. Это несоответствие объясняется сохранением хотя бы в какой-то мере способности к иммунной реакции организма, обеспечивающей противоопухолевую защиту.

2. Иммунитет — снижение устойчивости макроорганизма к возникновению злокачественного заболевания при иммунной перестройке, сочетается со снижением клеточного и гуморального аутоиммунитета, взаимосвязанных иммунных механизмов противоопухолевой защиты. В онтогенезе иммунный ответ развивается неполноценно в старости, именно в этот период наиболее часто возникают злокачественные заболевания.

3. Воспаление — явления раздражения, повреждения и функциональной дезорганизации, имеющие место при воспалении и возникающие при этом аутоиммунные процессы, действующие в совокупности с другими факторами, благоприятствуют возникновению и развитию злокачественного процесса.

4. Метаболический синдром — комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений. В основе патогенеза метаболического синдрома лежит первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия. Метаболический синдром — совокупность трех и более хронических болезней: ожирение, артериальная гипертония, диабет, дислипидемия, повышенный уровень холестерина и др. Метаболический синдром способствует развитию воспалительных процессов в организме и повышает риск возникновения злокачественного новообразования.

5. Реактивность и соединительная ткань: соединительнотканные клеточные элементы (ретикулоэндотелиальная система, система макрофагов) участвуют в формировании реактивности организма. Они обладают фагоцитарной активностью, обеспечивают интенсивность заживления ран, обладают барьерной и антитоксической функцией. Угнетение высшей нервной деятельности сопровождается угнетением поглотительной функции элементов соединительной ткани, угнетением процессов заживления ран, воспаления и пр. Возбуждение высшей нервной деятельности стимулирует указанные функции соединительнотканных клеток.

Факторы риска

Анализ семи наиболее распространенных злокачественных заболеваний: легкого, молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки и тела матки, предстательной железы показал, что в основе предопухолевых заболеваний лежат следующие факторы риска:

— генетический или наследственный — возможен от 1 до 15% случаев, когда происходит передача «кровным» родственникам предрасположенности к возникновению и развитию злокачественного заболевания;

— экзогенный — особенности питания, инфекция, канцерогенные воздействия (ионизирующее излучение, эндои экзоканцерогены, вирусы) приводят к грубым морфологическим изменениям тканей с последующим развитием хронического воспаления, возможным возникновением и развитием злокачественного заболевания;

— эндогенный — увеличение возраста, наличие или развитие хронических эндокринных, гиперпластических и других заболеваний, которые могут самостоятельно спровоцировать хроническое воспаление тканей или способствовать переходу острого в хроническое воспаление с последующим возникновением и развитием злокачественного заболевания.

Таким образом, к предопухолевым относят очень широкий круг заболеваний: неспецифические изменения тканей воспалительного, дистрофического и дисгормонального характера; доброкачественные опухоли; пороки развития; возрастные изменения и др.

2. ПРЕДОПУХОЛЕВЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ МЕСТНЫХ ТКАНЕЙ Предопухолевые изменения местных тканей — это неспецифические патологические изменения, возникающие в результате приспособительных процессов. Однако это не стадия последовательной трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в злокачественную, а только необходимая подготовка тканей для создания условий при которых генотипически измененная клетка может приобрести эпигенетические изменения и трансформироваться в злокачественную клетку.

ХАРАКТЕРИСТИКА ТКАНЕЙ

Ткань — система клеток и их неклеточных производных, специализированная на выполнении определенных частных функций. Ткани имеют специализированные и малодифференцированные (камбиальные) клетки, а также неклеточные структуры: симпласты, межклеточные вещества, кутикулярные образования и т. д.

Эпителиальные ткани — это совокупность дифферонов полярно дифференцированных клеток, тесно расположенных в виде пласта на базальной мембране, на границе с внешней или внутренней средой, а также образующих большинство желёз организма (Рис. 1).

Различают две группы эпителиальных тканей:

1. Поверхностные эпителии — пограничные ткани, располагающиеся на поверхности тела, слизистых оболочках внутренних органов и вторичных полостей тела: отделяют организм и его органы от окружающей их среды, участвуют в обмене веществ, предохраняют подлежащие ткани организма от различных внешних воздействий.

2. Железистый эпителий — осуществляет секреторную функцию: синтезирует и выделяет специфические продукты (секреты), которые используются в процессах, протекающих в организме.

Рис. 1. Трехмерная система различных типов эпителия (А. Хэм, Д. Кормак, 1983, Т.2, стр. 9): А — однослойный плоский, Б — однослойный кубический, В-однослойный цилиндрический, Г — многорядный цилиндрический, Д — переходный, Е — многослойный плоский неороговевающий.

Базальная мембрана — образуется в результате деятельности, как клеток эпителия, так и клеток подлежащей соединительной ткани (Рис. 2). Толщина ее может быть различной, очень тонка и плохо различима у кишечного эпителия. Функции базальной мембраны:

1. Механическая — закрепление эпителиоцитов.

2. Трофическая и барьерная — избирательный транспорт веществ.

3. Морфогенетическая — обеспечение процессов регенерации и ограничение возможности инвазивного роста эпителия.

Рис. 2. Компоненты базальной мембраны (А. Хэм, Д. Кормак, 1983, Т.2, стр. 54): 1 — ретикулиновые волокна, 2 — базальная пластина, 3 — гликокаликс, 4 — плазматическая мембрана базальной клетки, 5 — цитоплазма, 6 — боковые мембраны смежных клеток.

Рис. 3. Схематическое изображение рыхлой соединительной ткани (А. Хэм, Д. Кормак, 1983, Т.2, стр. 57): 1 — макрофаг, 2 — аморфное межклеточное вещество, 3 — плазматическая клетка, 4 — жировая клетка, 5 — кровеносный сосуд, 6 — гладкомышечная клетка, 7 — перицит и 8 — эндотелиальная клетка капилляра, 9 — фибробласт, 10 — эластическое волокно, 11 — тучная клетка, 12 — коллагеновое волокно.

Соединительная ткань — является основным компонентом стромы любого органа или ткани (Рис. 3). Функционирует в норме и патологии на основе взаимовыгодного сотрудничества клеточных элементов между собой и с межклеточным матриксом и обратной связи с паренхимой и клетками крови, поэтому ее можно рассматривать, как саморегулирующуюся систему.

Соединительные ткани — это полужидкая мукополисахаридно-белковая среда, в которой находятся:

1. Разнообразные клеточные элементы: лейкоциты, моноциты, макрофаги, фибробласты, тучные клетки, лимфоциты, плазматические клетки и др.

2. Волокнистые образования: коллагеновые, эластические и ретикулиновые волокна

3. Аморфное вещество — гелеобразная субстанция, в которую погружены волокна и клетки соединительной ткани, представляет собой метаболическую, интегративно-буферную многокомпонентную среду. В ее состав входят: вода, белки плазмы крови, неорганические ионы, продукты метаболизма паренхиматозных клеток, растворимые предшественники коллагена и эластина, протеогликаны, гликопротеины и комплексы, образованные ими.

Соединительные ткани участвуют в поддержании гомеостаза внутренней среды и отличаются от других тканей меньшей потребностью в аэробных окислительных процессах. Функции соединительной ткани: трофическая, защитная, опорная (или биомеханическую), пластическая, морфогенетическая.

ВОСПАЛЕНИЕ

Kousmine C. (1956): раковый процесс — это своеобразная форма воспаления.

Воспаление — это возникшая в ходе эволюции защитно-приспособительная реакция живых систем, проявляющаяся комплексом местных патологических процессов морфологического, функционального и физико-химического характера в ответ на воздействие разнообразных раздражителей.

Известно, что злокачественный процесс никогда не возникает в здоровых тканях, этому предшествуют те или иные хронические патологические изменения местных тканей, которые называют «предопухолевыми». На одном из первых мест, среди хронических патологических изменений местных тканей, имеющих принципиальное научно-практическое значение, находится воспаление.

Острое воспаление

Острое воспаление — непосредственный и ранний ответ на повреждающий агент, складывается из трех основных компонентов: альтерации, расстройства микроциркуляции и пролиферации.

1. Альтерация — повреждение тканей: дегенеративные, деструктивные и некробиотические явления. Разрушение ткани вызывают ферменты лизосом клеток поврежденных в ходе воспалительного процесса: лейкоцитов, моноцитов, макрофагов, паренхиматозных клеток местных тканей.

Следствием активации процессов протеолиза, гликолиза и липолиза является образование и освобождение большого количества органических кислот цикла Кребса, жирных кислот, молочной кислоты, полипептидов и аминокислот. Следствием этих процессов является увеличение осмотического давления — гиперосмия. Увеличение концентрации водородных ионов (Н+) приводит к гипероксии и ацидозу. Разрушение клеток сопровождается накоплением в воспаленной ткани ионов калия, натрия, хлора, анионов фосфорной кислоты и др.

2. Расстройства микроциркуляции: в ранние сроки начала воспаления возникают кратковременный спазм артериол, с последующим расширением капилляров, артериол и венул. Затем по мере нарастания воспалительного процесса — застой и стаз кровои лимфообращения. При этом в воспаленную ткань из сосудистого русла выходят жидкая часть крови (экссудация) и форменные элементы: лейкоциты (нейтрофилы), моноциты и лимфоциты. Нейтрофилы в очаге воспаления помогают организму очистить зону повреждения от инфекции и продуктов распада аутологичных клеток, а Мононуклеары (моноциты, макрофаги и лимфоциты) контролируют программу репаративной регенерации.

3. Пролиферация — реакция размножения элементов соединительной ткани. Фибробласты митотически делятся, создавая колонии, и вместе с лейкоцитами образуют воспалительный инфильтрат. Кроме того, в периферической крови человека имеются полипотентные малодифференцированные клетки соединительнотканного ряда, именуемые, как «фиброциты периферической крови» или фибробластоподобные клетки, способные мигрировать в участки повреждения тканей и участвовать в процессе формирования как нормальных, так и патологических рубцов.

Хроническое воспаление

Под хроническим воспалением понимают продолжительный процесс (месяцы и годы), при котором повреждение тканей, реактивные изменения и рубцевание развиваются одновременно.

Хроническое воспаление может следовать вслед за острым воспалительным ответом, который не приводит к уничтожению повреждающего агента или протекает без клинически видимой острой стадии.

Причины хронического воспаления многообразны:

— различные формы фагоцитарной недостаточности;

— длительный стресс и другие состояния, сопровождающиеся повышенной концентрацией в крови катехоламинов и глюкокортикоидов;

— повторное повреждение ткани или органа;

— персистирующая инфекция и / или интоксикация;

— патогенное действие факторов иммунной аутоагрессии.

Патогенез хронического воспаления отличается от острого воспаления тем, что длится достаточно долго для того, чтобы возникли иммунный ответ и регенерация. Большинство агентов, приводящих к развитию хронического воспаления, вызывают прогрессивный и часто обширный некроз ткани, который сопровождается замещением фиброзной тканью. Выраженность фиброза в тканях зависит от продолжительности хронического воспаления.

Хроническое воспаление может быть первичным и вторичным:

— если воспаление изначально имеет вялое и длительное течение, его называют «первично-хроническим»;

— если течение воспаления после острого периода приобретает затяжной характер, то оно обозначается как «вторично-хроническое».

Для хронического воспаления характерен ряд признаков: гранулёмы, капсула, некроз, преобладание моноцитарного и лимфоцитарного инфильтрата. Учитывая наличие большого количества мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, хроническое воспаление обозначают как мононуклеарно-инфильтративное, отражающее: персистирующую реакцию на повреждение, разрушение тканей, попытку восстановления разрушенных тканей путем их замещения соединительной тканью или фиброзом, новообразование мелких кровеносных сосудов (ангиогенез).

Хроническое воспаление диагностируется благодаря его морфологическим особенностям. Оно отличается от острого воспаления отсутствием основных признаков: покраснения, припухлости, боли, повышения температуры. Активная гиперемия, экссудация жидкости и эмиграция нейтрофилов при хроническом воспалении не выражены.

Исход воспаления

Имеются несколько возможных исходов воспаления:

— при не осложненном остром воспалении ткань возвращается к нормальной жизнедеятельности путем разжижения и удаления экссудата и клеточного детрита макрофагами и лимфатической системой;

— если при остром воспалении резко выражен некроз ткани, то восстановление ее происходит путем регенерации или замещения соединительной тканью с формированием рубца;

— если повреждающий агент не нейтрализуется при остром воспалительном ответе, развивается иммунный ответ, который приводит к развитию хронического воспаления;

— если в результате хронического воспаления достигается удаление или нейтрализация повреждающего агента, ткань также регенерирует, обычно путем фиброза.

В процессе пролиферации происходит рассасывание мелких тромбов и погибших тканей (ферментативное расщепление, фагоцитоз). Большие дефекты тканей, образующиеся в результате фибринозно-некротического воспаления, замещаются рубцовой тканью. Мелкие дефекты, возникающие между клетками внутри местных тканей (стромы) сначала становятся просветами, затем превращаются в микрополости. Впоследствии сформированные микрополости становятся «кладбищем» для погибших клеток, т. к. активный процесс альтерации и пролиферации не успевают быстро уничтожить и лиминировать слабые и поврежденные клетки местных тканей и клетки крови.

Изменения межклеточного вещества

Физико-химические изменения межклеточного вещества и ткани при воспалении значительны и выражаются в следующих нарушениях:

— нарастает ацидоз — Н — гипериония;

— увеличивается количество К и Na — ионов;

— нарастает осмотическое давление;

— нарастают ферментативно-аутокаталитические процессы;

— увеличивается СО2 в тканях;

— понижается поверхностное натяжение коллоидов протоплазмы (эритроцитов, лейкоцитов, гистиоцитов), что делает клетки более липкими, способствует феномену «краевого стояния» и влечет за собой изменения клеточной конфигурации.

Воспалительный отек образуется вследствие повышения адсорбционных процессов, т. е. связывания воды, белков и солей тканями в результате нарастания в них осмотической концентрации, изменению вязкости вышедших белков и явлению свертывания их при соприкосновении с денатурированными тканевыми поверхностями. В основе связывания воды лежит эндосмотическая и молекулярная имбибиция структурных элементов с их разбуханием и гомогенизацией (аморфизацией), а также прекращением циркуляции в тканевых щелях.

В то же время воспалительная реакция имеет и защитно-приспособительное значение для организма: белки отечной жидкости способны связывать и фиксировать бактериальные токсины, а также нейтрализовать токсические продукты распада тканей. Это задерживает поступление указанных выше веществ из очага воспаления в общую циркуляцию и предупреждает распространение их по организму.

Таким образом, патологические изменения местных тканей при воспалении, могут быть представлены, как предопухолевые изменения тканей.

3. ФОРМИРОВАНИЕ ИЗОЛИРОВАННОЙ МИКРОПОЛОСТИ

Зюсс Р. И др. (1977): процесс «зарождения» злокачественной клетки и развития злокачественного процесса, каким-то образом ускользают из-под контроля регуляции роста в организме-носителе. Это возможно лишь в том случае, если вышеуказанные процессы будут происходить в достаточно изолированном от самого организма-носителя пространстве, находящемся в его же тканях.