Муковисцидоз

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия»

Министерства здравоохранения Российской Федерации Факультет повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Кафедра клинических дисциплин ФПК и ППС Реферат на тему:

Муковисцидоз Курган 2012 г.

• Этиология и патогенез заболевания
• Бронхолегочная система
• Поджелудочная железа
• Желудочно-кишечный тракт
• Кожные покровы
• Репродуктивная система
• Клинические признаки и симптомы болезни
• Клинические проявления муковисцидоза на первом году жизни
• Осложнения муковисцидоза
• Диагноз и рекомендуемые клинические исследования
• Пренатальная диагностика муковисцидоза
• Копрологическое исследование
• Общие принципы лечения
• Методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура
• Диетотерапия
• Терапия муколитическими лекарственными препаратами
• Антибактериальная терапия
• Противовоспалительная терапия
• Лечение при обструкции дистальных отделов тонкой кишки
• Лечение при поражении печени
• Использованная литература
• Муковисцидоз (CysticFibrosis) — наиболее частое аутосомно-рецессивное потенциально летальное наследственное заболевание у лиц белой расы.
• Заболевание муковисцидоз обусловлено мутациями в гене CFTR (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости). Белок CFTR, функционируя как ЦАМФ-зависимый хлорный канал, регулирует работу других хлорных и натриевых каналов, участвует в проведении воды и АТФ и выполняет ряд других важных функций. В результате генетического дефекта секрет большинства желез внешней секреции сгущается, затрудняется его эвакуация, в органах возникают вторичные изменения.
• В настоящий момент описано около 2000 мутаций и более 200 полиморфизмов в гене CFTR, частоты которых широко варьируют в разных этнических группах. Установлена четкая зависимость между недостаточностью внешнесекреторной функции поджелудочной железы и мутациями в гене CFTR. Однако связь между другими проявлениями муковисцидоза и CFTR генотипом неоднозначна. В частности, течение бронхолегочного процесса, определяющее качество и продолжительность жизни больных муковисцидозом в 90% случаев, напрямую не зависит от CFTR генотипа.
• Заболевание муковисцидоз характеризуется тем, что в той или иной степени в патологический процесс вовлекается весь организм, но в большей степени — органы дыхания, поджелудочная железа, печень, желчные пути, желудочно-кишечный тракт, потовые железы и половые органы у мужчин. Благодаря ранней диагностике и новейшим терапевтическим режимам, муковисцидоз давно перестал быть чисто педиатрической проблемой.
• Средняя продолжительность жизни больных больных муковисцидозом в развитых странах с 1969 года по 2009 год выросла с 14 до 38−40 лет. В РФ с 1997 по 2001 год она выросла с 16 до 24 лет. Ожидаемая медиана продолжительности жизни пациентов с муковисцидозом в Москве в 2007 году равнялась 27,3 годам, в Санкт-Петербурге — 23,6 годам с тенденцией к увеличению числа взрослых больных муковисцидозом. По последним данным 2010 года — медиана выживаемости пациентов из Москвы и Московской области составила 35,7 лет (32,6% пациентов старше 18 лет). Вполне реалистичными выглядят расчетные значения средней ожидаемой продолжительности жизни больных муковисцидозом в Великобритании, превышающие уже 50 лет, для рожденных после 2000 года.
• Муковисцидоз встречается в разных популяциях мира в весьма широких пределах (например, в Европе от 1: 600 в Бретани (Франция), 1: 1800 новорожденных в Ирландии до 26 000 в Финляндии). Оценки частоты муковисцидоза в разных популяциях Российской Федерации также весьма различны (от 1: 2800 до 1: 12 000 новорожденных), но в среднем по стране составляют 1: 10 000 новорожденных.
• В последние годы в мире были достигнуты значительные успехи в разработке и внедрении эффективных биотехнологических (в т. ч. генноинженерных) и фармакологических средств, направленных на коррекцию этиопатогенетических дефектов при муковисцидозе. Муковисцидоз можно отнести к разряду первых заболеваний, при которых стал реализовываться метод генотерапии. Однако, в связи с дозозависимой воспалительной и иммунологической реакцией больного муковисцидозом на вводимые векторы (адено-, аденоассоциированные, ретровирусы и др.) генотерапия требует дальнейшего совершенствования. В связи с вышеуказанными трудностями генотерапии муковисцидоза акцент в его современном лечении смещен в сторону разработки новых лекарственных препаратов, коррегирующих дефектный белок, кодируемый геном CFTR, противовоспалительных, антимикробных, муколитических, ферментных, гепатотропных и др.
• Муковисцидоз в настоящее время стал национальной приоритетной программой в Российской Федерации, проведены первые операции по пересадке легких больным муковисцидозом. С 2007 года во всех субъектах РФ в рамках Национальной программы «Здоровье» внедрен массовый скрининг новорожденных на муковисцидоз. Большую роль в улучшении помощи больным муковисцидозом внесли как организация в нашей стране специализированных Российского и региональных центров по диагностике (в том числе пренатальной), лечению и реабилитации больных муковисцидозом, так и действующие Распоряжения Правительства и Приказы Минздравсоцразвития по ряду льгот для инвалидов детства, больных муковисцидозом.
• Тем не менее, существующие меры по оказанию медицинской помощи больным муковисцидозом в нашей стране остаются на недостаточном уровне в большинстве регионов, а квалифицированная помощь больным старше 18 лет оказывается фактически в двух-трех центрах. Назрела необходимость создать многоуровневую структуру, состоящую из Федеральных, окружных, межрегиональных (региональных) центров диагностики и лечения муковисцидоза. Они должны базироваться в многопрофильных, хорошо оснащенных больницах с закрепленными боксами и иметь специализированный штат, а также все жизненно важные лекарственные средства и оборудование. Лекарственное обеспечение больных муковисцидозом продолжает осуществляться в недостаточном объеме и не систематически. Существующие стандарты Минздравсоцразвития по лечению больных муковисцидозом в России не отражают изменений в терапевтических подходах, произошедших в последнее время в развитых странах. Необходима государственная поддержка ведения национального регистра больных муковисцидозом для эффективного планирования и контроля лекарственного обеспечения и медицинского оборудования.

Классификация муковисцидоза

I. Формы муковисцидоза

Смешанная (легочно-кишечная) с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы (75−80%).

Легочная (15−20%).

Кишечная (5%).

II. Фаза и активность процесса

Фаза ремиссии: активность:

малая;

средняя.

Фаза обострения.

Этиология и патогенез заболевания

Муковисцидоз обусловлен мутацией гена CFTR (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), который расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. На сегодняшний день выявлено более 1000 мутаций, ответственных за развитие симптомов муковисцидоза. Прогресс в изучении генетики муковисцидоза важен не только в перспективе генной терапии, но и возможности первичной его профилактики (предупреждение рождения ребенка, больного муковисцидозом).

В результате мутации гена секрет, вырабатываемый экзокринными железами, становится вязким, что обусловливает большинство процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания.

Бронхолегочная система

Железы слизистой, выстилающей дыхательных путей, вырабатывают большое количество вязкого секрета, который скапливается в просвете бронхов и приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В этих условиях у детей с муковисцидозом уже в течение первого года жизни или позднее, часто на фоне вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижних дыхательных путях проникает большое количество различных патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, чаще всего это:

Staphylococcus aureus;

Haemophilius influenzae;

Pseudomonas aeruginosa.

В результате инфицирования неподвижной и вязкой слизи развивается гнойное воспаление. В условиях нарушения мукоцилиарного клиренса обструкция нарастает, что ведет к интенсификации инфекционного процесса и формированию порочного круга «обструкция — инфекция-воспаление» .

Как правило, в первую очередь нижних дыхательных путей инфицируются S. aureus (наиболее часто выявляется в мокроте у пациентов с муковисцидозом первых лет жизни), затем часто присоединяется P. aeruginosa. Выявление P. aeruginosa, S. aureus и др. > 6 мес свидетельствует о хронической колонизации нижних дыхательных путей этими микроорганизмами. Прогрессирование хронического инфекционного процесса, вызванного P. Aeruginosa, обычно сопровождается нарастанием симптоматики, обусловленной поражением нижних дыхательных путей и прогрессивным ухудшением функции легких. При этом P. aeruginosa может трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы, которые становятся нечувствительными к действию факторов иммунной защиты и противомикробных лекарственных средств. При хронической колонизации нижних дыхательных путей P. aeruginosa полная эрадикация возбудителя практически невозможна.

Бактериальная инфекция, обусловленная H. influenzae, часто развивается на фоне ОРВИ и может приводить у пациентов с муковисцидозом к выраженным дыхательным расстройствам.

В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia. Течение инфекции, вызванной этим микроорганизмом при муковисцидозе, различно. Примерно у 1/3 больных отмечаются частые обострения бронхо-легочного процесса, развивается так называемый «cepaccia-синдром», характеризующийся молниеносной пневмонией и септицемией (прогноз при этом обычно плохой). У других больных она существенно не влияет на течение заболевания. Наличие в мокроте B. cepacia повышает риск развития суперинфекции, вызванной P. aeruginosa, S. aureus, H. influenzae.

Иногда в качестве случайной находки высевается другая патогенная микрофлора — Klebsiella pneumonie, Esche-richia coli, Serrata marcescens, Stenotrophomonas maltophilia и Proteus spp., однако роль этих микроорганизмов в патогенезе муковисцидоза окончательно не установлена.

Aspergillus fumigatus высевается из мокроты пациентов с муковисцидозом довольно часто. Наиболее клинически значимой формой грибковой инфекции при муковисцидозе является аллергический бронхолегочный аспергиллез, частота его развития у пациентов с муковисцидозом варьирует от 0,6 до 11%. При несвоевременной диагностике и в отсутствие адекватного лечения формируются проксимальные бронхоэктазы, отмечается быстрое прогрессирование бронхо-легочного процесса с нарастанием вентиляционных расстройств.

Современная концепция поражения легких при муковисцидозе указывает, что определенную роль в повреждении легочной ткани играют иммунные процессы. Иммунологические нарушения значительно возрастают при длительной колонизации нижних дыхательных путей P. aeruginosa. В процессе своего размножения микроколонии этого микроорганизма продуцируют вирулентные факторы, которые повреждают эпителий нижних дыхательных путей, стимулируют выработку медиаторов воспаления, повышают проницаемость капилляров, вызывают лейкоцитарную инфильтрацию.

Поджелудочная железа

Сгущение секрета поджелудочной железы часто приводит к обструкции ее протоков еще до рождения ребенка. В результате панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизу ткани поджелудочной железы. Часто уже на первом месяце жизни тело поджелудочной железы представляет собой скопление кист и фиброзной ткани (отсюда другое название заболевания — кистофиброз). В результате разрушения поджелудочной железы нарушаются процессы переваривания и всасывания (прежде всего жиров и белков), развивается дефицит жирорастворимых витаминов (А, Д, Е и К). При отсутствии соответствующего лечения это приводит к задержке физического развития ребенка. При некоторых мутациях гена муковисцидоза повреждение поджелудочной железы прогрессирует медленно, а ее функция остается сравнительно сохранной в течение многих лет.

Желудочно-кишечный тракт

Нарушения транспорта натрия, хлора и воды в тонкой кишке у новорожденных может приводить к закупорке дистальных ее отделов густым и вязким меконием — мекониальному илеусу. При этом в ряде случаев развивается атрезия тонкой кишки. Стенка чрезмерно расширенной кишки может разрываться еще до рождения ребенка, в результате развивается мекониальный перитонит.

У детей и взрослых также может возникать острая, подострая или хроническая обструкция дистальных отделов тонкой и проксимальных отделов толстой кишки клейким секретом слизистой и каловыми массами, приводящая к развитию кишечной непроходимости.

Другой причиной тонкокишечной непроходимости у детей с муковисцидозом может являться инвагинация тонкой кишки.

Задержка эвакуации содержимого из желудка, повышенная продукция соляной кислоты, нарушение перистальтики желудка часто приводят к развитию у пациентов с муковисцидозом гастроэозофагеального рефлюкса, развитию которого способствует также применение некоторых лекарственных средств, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (теофиллин, сальбутамол), или определенные виды физиотерапии. Из-за рецидивирующей или постоянной регургитации содержимого желудка в пищевод развивается эзофагит различной степени тяжести, иногда с развитием пищевода Барретта. При высоком желудочно-пищеводном рефлюксе возможна аспирация желудочного содержимого с аспирационным поражением легких.

Кожные покровы

Секрет потовых желез у пациентов с муковисцидозом характеризуется повышенными концентрациями натрия и хлора: содержание соли превышает нормальный показатель примерно в 5 раз. Такая аномалия функции потовых желез выявляется уже при рождении и сохраняется на протяжении всей жизни пациента. В условиях жаркого климата чрезмерная потеря соли через кожные покровы приводит к электролитным расстройствам, метаболическому алкалозу и предрасположенности к тепловому удару.

Репродуктивная система

Азооспермия у мужчин с муковисцидозом связана с врожденным отсутствием, атрофией или обструкцией семенного канатика. Указанные аномалии встречаются и у части лиц мужского пола из числа носителей гена муковисцидоза.

Снижение фертильности у женщин обусловлено повышением вязкости отделяемого цервикального канала матки, что затрудняет миграцию сперматозоидов.

муковисцидоз лекарственный препарат лечение

Клинические признаки и симптомы болезни

Клинические проявления муковисцидоза зависят от поражения различных органов и систем и включают:

признаки поражения бронхолегочной системы;

признаки поражения поджелудочной железы;

признаки поражения желудочно-кишечного тракта;

признаки поражения гепатобиллиарной системы;

нарушение потоотделения;

нарушение репродуктивной функции.

Любой из указанных симптомов может наблюдаться у детей младшего или старшего возраста (известны нетипичные случаи появления симптома «барабанных палочек» и заболевания печени в первые годы жизни).

У большинства пациентов первые симптомы муковисцидоза выявляются уже на первом году жизни, хотя известны случаи более позднего, вплоть до зрелого возраста, развития заболевания. Симптоматика муковисцидоза в значительной степени зависит от типа мутации (или мутаций). Наиболее распространенной является мутация, при которой клинические признаки муковисцидоза появляются в раннем возрасте, развивается недостаточность поджелудочной железы (90% случаев).

Клинические проявления муковисцидоза в неонатальном периоде:

мекониальный илеус (у 20% новорожденных с муковисцидозом), в ряде случаев перитонит, связанный с перфорацией кишечной стенки. До 70−80% детей с мекониальным илеусом больны муковисцидозом;

длительная желтуха, которая выявляется у 50% пациентов с мекониальным илеусом.

Клинические проявления муковисцидоза на первом году жизни

Для большинства детей грудного возраста, страдающих муковисцидозом, характерно сочетание следующих симптомов:

кашель;

нарушение стула;

отставание в физическом развитии.

При этом один из них может выступать в качестве ведущего.

Кашель, сначала сухой и редкий, в дальнейшем прогрессирует до хронического, резкого, частого и мало продуктивного; приступы кашля могут провоцировать рвоту. В некоторых случаях он напоминает кашель больных коклюшем. Появление кашля может быть связано с инфекцией верхних дыхательных путей.

Для пациентов с муковисцидозом характерен частый, обильный, зловонный, маслянистый стул, содержащий непереваренные остатки пищи. Каловые массы с трудом смываются с горшка, пеленок, могут быть видимые примеси жира.

В некоторых случаях единственным симптомом заболевания может быть отставание в физическом развитии.

У 5% пациентов первым клиническим проявлением муковисцидоза может быть выпадение прямой кишки, к которому предрасполагают приступы кашля у детей с измененным стулом, недостаточностью питания, ослабленным мышечным тонусом, вздутием кишечника и эпизодическими запорами.

При тщательном обследовании обнаруживается учащенное дыхание, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и слабо выраженное, но стойкое втяжение нижних межреберных мышц. Аускультативные патологические признаки могут вообще не выявляться или присутствовать в виде сухих и влажных мелко — и крупнопузырчатых хрипов. На рентгенограмме органов грудной полости выявляют уплотнение стенок бронхов, а также различной степени уплотнение или повышенную воздушность легочной ткани. Могут развиваться ателектазы в сегментах и долях легких, причем поражение правой верхней доли относится к диагностически значимым признакам муковисцидоза.

Манифестация муковисцидоза в дошкольном возрасте — достаточно редкое явление.

В отсутствие соответствующего лечения выпадение прямой кишки отмечается у 25% пациентов с муковисцидозом, как правило, в возрасте 1−2 лет. У детей старше 5 лет этот симптом встречается значительно реже.

Лишь в очень редких случаях диагноз муковисцидоза не устанавливается до достижения пациентами школьного возраста, что может быть связано с «мягкими» мутациями и относительной «сохранностью» функции поджелудочной железы.

Случаи манифестации муковисцидоза в подростковом и зрелом возрасте без каких-либо симптомов заболевания в анамнезе встречаются крайне редко и характеризуются менее типичными клиническими проявлениями.

Симптомы обострения бронхолегочного процесса у пациентов с муковисцидозом:

изменение характера кашля;

появление ночного кашля;

увеличение количества мокроты и изменение ее характера;

нарастание одышки;

лихорадка;

учащение пульса;

ухудшение аппетита;

снижение массы тела;

снижение толерантности к физической нагрузке;

цианоз;

ухудшение физикальной и рентгенологической картины в легких;

ухудшение показателей функции внешнего дыхания.

Осложнения муковисцидоза

Недостаток витамина Е проявляется гемолитической анемией у новорожденных и неврологической симптоматикой у детей старшего возраста.

Обструкция дистальных отделов тонкой кишки встречается у 2% детей младше 5 лет, у 27% пациентов в возрасте старше 30 лет, 7−15% пациентов всех возрастов.

Симптомы:

боль в животе;

пальпируемая увеличенная слепая кишка;

частичная или полная кишечная обструкция крайне вязким содержимым илеоцекального отдела кишечника.

Тяжелая обструкция сопровождается болевым синдромом, вздутием кишечника, рвотой, запором и появлением уровней жидкости на обзорной рентгенограмме брюшной полости.

Такие осложнения, как назальный полипоз и холелитиаз, часто встречаются у пациентов с муковисцидозом и обычно протекают бессимптомно.

Клинические проявления аллергического бронхолегочного аспергиллеза.

По мере увеличения средней продолжительности жизни пациентов с муковисцидозом все чаще регистрируются такие поздние проявления и осложнения заболевания, как сахарный диабет и тяжелая печеночная патология, которые ранее из-за небольшой продолжительности жизни считались нетипичными для данного заболевания.

Сахарный диабет выявляется у 20% взрослых пациентов с муковисцидозом. Развитие сахарного диабета может быть спровоцировано терапией ГКС или высококалорийным питанием. Клинические проявления типичны для диабета — жажда, полиурия, полидипсия, снижение массы тела. Однако кетоацидоз при сахарном диабете, развившемся на фоне муковисцидоза, встречается редко.

Фиброз печени, развивающийся в той или иной степени почти у всех пациентов с муковисцидозом, в 5−10% наблюдений прогрессирует до тяжелого заболевания печени с билиарным циррозом и портальной гипертензией.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз муковисцидоза, как правило, ставят на основании типичных клинических проявлений заболевания в сочетании с высоким содержанием натрия и хлора в секрете потовых желез.

Отягощенный семейный анамнез

При диагностике муковисцидоза большое внимание уделяют выявлению отягощенного семейного анамнеза:

наличие муковисцидоза у родных братьев или сестер;

схожие клинические проявления у близких родственников или смерть детей на первом году жизни.

Потовая проба

Является наиболее специфичным диагностическим тестом муковисцидоза. Стандартная методика предусматривает сбор пота после ионофореза пилокарпина. У здоровых лиц концентрация натрия и хлоридов в секрете потовых желез не превышает 40 ммоль/л. Положительной потовой пробой считается концентрация хлора > 60 ммоль/л.

Показания к повторному проведению потовой пробы:

положительная потовая проба;

сомнительная потовая проба;

результаты первой пробы отрицательные, но клинические проявления позволяют с высокой вероятностью предполагать наличие муковисцидоза.

Для окончательного диагностического заключения требуется получение положительных результатов при выполнении потовой пробы 2 или 3 раза.

Наиболее частые причины ложноотрицательных результатов:

технические ошибки;

проведение потовой пробы у новорожденных;

безбелковые отеки или гипопротеинемия (по ликвидации отеков потовая проба становится положительной);

лечение клоксациллином.

Ошибочные результаты обычно обусловлены различными техническими погрешностями — неаккуратностью при сборе и транспортировке пота, очистке кожных покровов, взвешивании и определении концентрации электролитов — и чаще всего возникают в лабораториях, редко проводящих анализ потовых проб.

Измерение разности назальных потенциалов

Измерение разности назальных потенциалов отражает основной дефект муковисцидоза и является информативным дополнительным методом его диагностики у детей старше 6−7 лет и взрослых. Суть метода состоит в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, а второй — на предплечье. В норме пределы разности потенциалов варьируют от — 5 мВ до — 40 мВ; у пациентов с муковисцидозом эти пределы составляют от — 40 мВ до — 90 мВ.

Генетический анализ

Генетическое тестирование на все возможные мутации, связанные с муковисцидозом, является слишком дорогим, так как число известных мутаций уже превышает 1000. Однако если ни одна из 10 наиболее часто встречающихся в данном регионе мутаций не обнаруживается ни в одной из хромосом пациента, вероятность диагноза муковисцидоза значительно снижается.

Неонатальная диагностика

Неонатальная диагностика позволяет:

определить распространенность муковисцидоза в регионах, в которых диагностика муковисцидоза находится на недостаточно высоком уровне;

своевременно выявить детей, страдающих с муковисцидозом, и как можно раньше начать соответствующее лечение;

выявить семьи, нуждающиеся в генетической консультации.

Определение концентрации ИРТ в крови в настоящее время может использоваться как скрининговый метод для диагностики муковисцидоза у новорожденных. Концентрации ИРТ в крови новорожденных, страдающих с муковисцидозом, почти в 5−10 раз превосходят уровни ИРТ у здоровых детей. Однако необходимо отметить, что данный метод характеризуется низкой специфичностью. Если планируемая программа неонатальной диагностики включает определение уровня ИРТ, следует учитывать соотношение стоимости/эффективности подобных мероприятий.

Пренатальная диагностика муковисцидоза

Вероятность рождения ребенка с муковисцидозом в семье, где уже есть пациенты с этим заболеванием, составляет 25%. Современные возможности ДНК-диагностики позволяют выявить это заболевание уже во внутриутробном периоде и при необходимости прервать беременность.

Семьи, желающие иметь здорового ребенка, должны еще до планирования беременности провести ДНК-диагностику (ребенку с муковисцидозом, а также обоим родителям) и проконсультироваться у врача-генетика для получения заключения об информативности пренатальной диагностики муковисцидоза в данной семье. При возникновении каждой новой беременности семье необходимо сразу же (не позднее 8-й недели беременности) обратиться в центр дородовой диагностики, где на строго определенных сроках беременности врач-генетик проводит либо генетическую (8−12-я неделя беременности), либо биохимическую (18−20-я неделя беременности) диагностику муковисцидоза у плода. Отрицательные тесты позволяют гарантировать рождение здорового ребенка в 96−100% случаев.

Копрологическое исследование

У большинства пациентов с муковисцидозом обнаруживается недостаточность поджелудочной железы с очень низким уровнем или полным отсутствием панкреатических ферментов (липазы, амилазы и трипсина) в двенадцатиперстной кишке. При простом копрологическом исследовании выявляется выраженная стеаторея (в кале выявляются маслянистые капельки нейтрального жира). Это простое непрямое исследование функционального состояния поджелудочной железы в случае получения положительного результата значительно помогает в диагностике муковисцидоза.

Определение уровня эластазы-1 в кале (нормальное значение > 500 мкг/г) на сегодняшний день считается наиболее объективным методом выявления степени недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы, не зависящим от проводимой заместительной терапии панкреатическими ферментами. Специфичность этого метода составляет 100%, чувствительность в выявлении панкреатической недостаточности у пациентов с муковисцидозом — 93%, а в постановке диагноза муковисцидоз — 86,6%.

Снижение количества эластазы-1 является показанием к назначению заместительной терапии ферментами поджелудочной железы и может помочь в подборе их доз.

Исследование функции внешнего дыхания

Является одним из основных критериев тяжести поражения органов дыхания у пациентов с муковисцидозом и оценки эффективности проводимой терапии. Диагностическая ценность исследования функции внешнего дыхания возрастает при обследовании детей старше 5−8 лет.

У детей с муковисцидозом возможно нарастание бронхиальной лабильности (гиперреактивности бронхов).

По мере прогрессирования хронического бронхолегочного процесса отмечается снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду, жизненной емкости легких и форсированной жизненной емкости легких. Снижение указанных показателей на поздних стадиях заболевания связано с деструкцией паренхимы легких и нарастанием рестриктивных расстройств.

Исследование функции внешнего дыхания позволяет оценить уровень реакции бронхов на применение бронходилятаторов и выявить пациентов, у которых назначение данных лекарственных средств будет эффективным.

Генная терапия

Муковисцидоз стал одним из первых заболеваний, при котором начались разработки по генной терапии, продолжающиеся до настоящего времени. Комплиментарная ДНК уже клонирована.

Пациенты, страдающие с муковисцидозом, должны находится под диспансерным наблюдением регионарного центра муковисцидоза с обязательным обследованием 1 раз в 3 месяца, что позволяет следить за динамикой заболевания, своевременно выявлять осложнения и при необходимости корригировать терапию.

Перечень лабораторных и инструментальных исследований, которые должны быть проведены при амбулаторном осмотре пациента с муковисцидозом в поликлинике регионального центра муковисцидоза

Исследования, которые необходимо проводить при каждом приеме пациента (1 раз в 3 мес.)

Антропометрия (рост, масса тела, дефицит массы тела).

Общий анализ мочи.

Копрологическое исследование.

Клинический анализ крови (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса).

Посев мокроты (при невозможности собрать мокроту — мазок с задней стенки глотки) на микрофлору и чувствительность к антибиотикам (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса).

Исследование функции внешнего дыхания (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса).

Определение SaO2 (дополнительно при признаках обострения бронхолегочного процесса).

Обязательное ежегодное обследование

Биохимическое исследование крови (активность печеночных ферментов, электрофорез белков, электролиты, глюкоза).

Рентгенография органов грудной клетки в прямой и правой боковой проекциях.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Электрокардиография.

Фиброэзофагогастродуоденоскопия.

Осмотр отоларингологом.

Тест на толерантность к глюкозе.

Диагностические критерии аллергического бронхолегочного аспергиллеза:

нарастание симптомов поражения нижних дыхательных путей с появлением приступов бронхоспазма;

новые рентгенологические изменения в легких (инфильтраты, ателектазы, сливающиеся, гомогенные затемнения или параллельные линейные тени);

уровень общего IgE сыворотки крови > 500 МЕ/л или 4-кратное его повышение;

повышение уровня специфичных IgE или положительный кожный тест с аллергеном А. fumigatus;

повышенный уровень IgG к А. fumigatus;

уровень эозинофилов крови > 0,5×109 /л и повышенное содержание эозинофилов в мокроте;

выявление в мокроте А. fumigatus.

Для постановки диагноза необходимо наличие одновременно 4 и более из указанных критериев (наибольшее диагностическое значение из них имеют первые пять).

Дифференциальный диагноз

Хотя потовая проба и является специфическим методом диагностики муковисцидоза, существуют и другие заболевания, при которых она может быть положительной:

синдром приобретенного иммунодефицита;

недостаточность функции надпочечников;

псевдогипоальдостеронизм;

адреногенитальный синдром;

синдром Дауна;

синдром Клайнфельтера;

атопический дерматит;

эктодермальная дисплазия;

семейный холестатический синдром;

фукозидоз;

гликогеноз II типа;

недостаточность глюкозо-6-фосфатазы;

гипотиреоз;

гипопаратиреоз;

кахексия;

нервная анорексия;

синдром Мориака;

мукополисахаридоз;

нефрогенный несахарный диабет;

хронический панкреатит;

гипогаммаглобулинемия;

целиакия.

Общие принципы лечения

Лечение больных муковисцидозом предпочтительно проводить в специализированных центрах.

Терапия муковисцидоза должна проводиться при участии диетологов, физиотерапевтов, психологов, медицинских сестер, социальных работников. Следует также активно вовлекать в процесс лечения обоих родителей пациента и обучать их необходимым навыкам помощи больному ребенку.

Цели лечения:

поддержание образа жизни пациента, максимально приближенного к жизни здоровых детей;

профилактика и лечение обострений бронхолегочных заболеваний;

обеспечение адекватного питания.

Обязательными составляющими лечения пациентов с муковисцидозом являются:

методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура;

диетотерапия;

муколитическая терапия;

антибактериальная терапия;

заместительная терапия препаратами поджелудочной железы;

витаминотерапия;

лечение осложнений муковисцидоза.

Методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура

Является одним из наиболее важных и сложных компонентов терапии при муковисцидозе, основной целью которой является очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты, блокирующей бронхи и предрасполагающей к инфекционному поражению легких.

В современной клинической практике используются следующие методики дренирования:

постуральный дренаж;

перкуссионный массаж грудной клетки;

активный цикл дыхания;

контролируемое откашливание.

Эффективность тех или иных методов варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов с муковисцидозом.

Чем меньше возраст ребенка, тем более пассивные методики дренирования используют. Новорожденным показана только перкуссия и компрессия грудной клетки (если их проведение возможно). По мере роста ребенка следует вводить более эффективные активные методики, с постепенным обучением пациентов и внедрением контролируемого откашливания.

Регулярная лечебная физкультура не только помогает лечить обострения хронического бронхолегочного процесса, но и предупреждать их. Она формирует правильное дыхание, тренирует дыхательную мускулатуру, улучшает вентиляцию легких и повышает эмоциональный статус ребенка.

С раннего детства необходимо поощрять желание пациентов заниматься любыми видами спорта (волейбол, езда на велосипеде, танцы, лыжи, плавание и т. д.). Ребенок должен выбрать тот вид спорта, который он считает интересным — чем больше он ему нравится, тем эффективнее результат. Физические упражнения облегчают очищение бронхов от вязкой мокроты и развивают дыхательную мускулатуру. Некоторые упражнения укрепляют грудную клетку и исправляют осанку. Регулярные физические нагрузки улучшают самочувствие больных детей и облегчают общение со сверстниками. Лишь в единичных случаях тяжесть состояния полностью исключает возможность физических упражнений.

Детям, страдающим муковисцидозом, не рекомендуется заниматься видами спорта, при которых высока вероятность травмы (тяжелая атлетика, футбол, хоккей и др.), поскольку длительное ограничение физической активности при травме неблагоприятно сказывается на дренажной функции легких.

Диетотерапия

Диета пациентов с муковисцидозом по составу должна быть максимально приближенной к нормальной, богатой белками, без ограничений в количестве жиров и предусматривать употребление доступных продуктов, имеющихся в каждом доме.

Считается, что количество калорий в рационе больного муковисцидозом должно составлять 120−150% от диеты, рекомендуемой здоровым детям того же возраста, 35−45% всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 15% - белком и 45−50% - углеводами.

Этот подход основан на возможности компенсации стеатореи и восстановлении адекватной ассимиляции жира путем применения современных высокоэффективных панкреатических ферментов. При их применении в большинстве случаев удается компенсировать стеато-рею и уменьшить дефицит массы тела без применения специализированных лечебных пищевых добавок.

Дополнительное питание показано детям с дефицитом массы тела > 10% и взрослым с ИМТ < 18,5кг/м2. Детям старшего возраста и взрослым рекомендуется введение дополнительных высококалорийных продуктов в виде молочных коктейлей или напитков с высоким содержанием глюкозы. Готовые к употреблению пищевые добавки, выпускаемые с коммерческими целями, не следует назначать без особой необходимости, поскольку, помимо высокой стоимости, такие добавки могут иметь неприятный привкус и подавлять аппетит пациента при возвращении к обычному рациону семьи. Следует помнить, что дополнительное питание не должно становиться замещающим.

Дополнительное питание назначается по следующей схеме:

1−2 года — 200 ккал/сут;

3−5 лет — 400 ккал/сут;

6−11 лет — 600 ккал/сут;

старше 12 лет — 800 ккал/сут.

Зондовое питание показано при неэффективности диетотерапии в течение 3 месяцев у детей и 6 месяцев у взрослых или дефиците массы тела > 15% у детей и 20% у взрослых (на фоне оптимальной заместительной ферментативной терапии и удалении всех возможных психологических стрессов).

Только в тяжелых случаях приходится прибегать к частичному или полному парентеральному питанию.

Терапия муколитическими лекарственными препаратами

Применение лекарственные средства этой группы направлено на разжижение бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты. Ингаляционное применение муколитиков позволяет оказать максимальное лечебное воздействие на слизистую оболочку дыхательных путей и улучшить реологические свойства вязкой мокроты.

Амброксол внутрь 1−2 мг/кг/сут в 2−3 приема; в/в 35 мг/кг/сут или

Ацетилцистеин внутрь 30 мг/кг/сут в 2−3 приема; в/в 30 мг/кг/сут в 2−3 введения; 20% раствор в ингаляциях, по 2 — 5 мл 3−4 р/сут или

Дорназа альфа, в ингаляциях через небулайзер, 2,5 мг 1 р/сут

У детей, применяющих дорназу альфа в течение года, достоверно снижается частота и тяжесть течения бронхолегочных обострений, частота и длительность госпитализаций и курсов антибактериальной терапии. На фоне терапии снижается степень обсеменения мокроты S. aureus и P. aeruginosa, отмечается положительная динамика течения воспалительного процесса. У маленьких детей (в возрасте до 5 лет) это лекарственные препараты эффективно при условии правильной техники ингаляционной терапии через маску.

Все способы разжижения мокроты необходимо сочетать с удалением ее из дыхательных путей, используя методики дренирования бронхиального дерева и лечебную физкультуру.

Антибактериальная терапия

Единого мнения о режимах антибактериальной терапии нет. Однако в последние годы наметилась отчетливая тенденция к более раннему (при появлении первых признаков обострения бронхолегочного процесса) назначению противомикробных лекарственных средств и более длительному их применению, а также их использованию с профилактической целью. Это позволяет предупредить или задержать развитие хронической инфекции нижних дыхательных путей, замедлить темп прогрессирования легочных расстройств.

Выбор противомикробного лекарственного средства определяется видом микроорганизмов, выделяемых из мокроты пациента с муковисцидозом, и их чувствительностью к противомикробным лекарственным средствам.

Особенности, обусловливающие необходимость введения высоких разовых и суточных доз противомикробных лекарственных средств при муковисцидозе:

низкая концентрация противомикробных лекарственных средств в сыворотке крови у пациентов с муковисцидозом вследствие увеличения системного клиренса, ускорения метаболизма в печени и увеличения почечного клиренса;

внутрибронхиальное расположение микроорганизмов, плохое проникновение в мокроту большинства противо-микробных лекарственных средств;

часто встречающаяся антибиотикоустойчивость микроорганизмов.

Следует помнить, что лабораторное определение чувствительности микроорганизма к антибиотикам не всегда полностью совпадает с клиническим ответом на проводимую терапию.

Аэрозоли антибиотиков применяются в дополнение к пероральной или парентеральной антибактериальной терапии для достижения более высокой концентрации лекарственных средств в бронхиальном секрете. Ингаляционное применение аминогликозидов может являться альтернативным системному. При таком пути введения сводится к минимуму возможность их токсического действия. Особый интерес обусловлен тем, что ряд аминогликозидов, в том числе и гентамицин, при некоторых мутациях могут восстанавливать функцию дефектного белка. Размер ингалируемых частиц не должен превышать 5 мкм. Экспериментальные данные свидетельствуют, что только 6−10% применяемого антибиотика достигает дистальных отделов легких, в связи с чем увеличение доз антибиотиков для ингаляций не только безопасно для больного, но и оправдано. Для ингаляции антибиотиков рекомендуется использовать струйные небулайзеры.

При обострении бронхолегочного процесса внутривенное введение антибиотиков начинается в стационаре, после появления положительной клинической динамики лечение может быть продолжено в амбулаторных условиях. Длительность лечения составляет 14 сут и более.

Профилактические курсы антибактериальной терапии при хронической колонизации нижних дыхательных путей P. aeruginosa позволяют увеличить продолжительность жизни пациентов без значимого нарастания устойчивости микрофлоры к противомикробным лекарственным средствам. Учитывая высокую стоимость таких курсов, показанием к их проведению является прогрессивное (каждые 3 мес) ухудшение функции внешнего дыхания.

В настоящее время все более широкое распространение получает проведение антибактериальной терапии в амбулаторных условиях (на дому). Преимущества лечения в амбулаторных условиях:

отсутствие риска перекрестного инфицирования и суперинфекции;

снятие психоэмоциональных проблем, связанных с госпитализацией;

экономическая целесообразность.

При оценке возможности проведения курса антибактериальной терапии на дому учитываются следующие факторы:

состояние ребенка;

место жительства семьи;

возможность поддержки пациента специалистами;

возможности семьи в проведении курса на дому;

уровень коммуникабельности и образованности родителей ребенка.

Основные принципы антибактериальной терапии при хронической колонизации нижних дыхательных путей P. aeruginosa:

2-недельный курс в/в антибактериальной терапии каждые 3 мес;

комбинированное (с учетом чувствительности) применение 2 противомикробных лекарственных средств;

постоянное ингаляционное применение противомикробных лекарственных средств;

увеличение продолжительности курсов в/в антибактериальной терапии до 3 нед и/или сокращение интервалов между курсами и/или применение ципрофлоксацина внутрь между курсами при частых обострениях бронхолегочного процесса.

Проведение профилактических курсов антибактериальной терапии при первых выявлениях в мокроте P. aeruginosa позволяет снизить частоту перехода непостоянного носительства в хроническую колонизацию с 58% до 14% и в 80% случаев санировать мокроту от P. aeruginosa.

1-й высев P. aeruginosa:

Колистин в ингаляциях по 1 000 000 ЕД 2 р/сут 3 нед

Ципрофлоксацин внутрь 25 — 50 мг/кг/сут в 2 приема 3 нед

2-й высев P. aeruginosa:

Колистин в ингаляциях по 2 000 000 ЕД 3 р/сут 3 нед

Ципрофлоксацин внутрь 25;

50 мг/кг/сут в 2 приема 3 нед

> 3-й высев P. aeruginosa за 6 мес: I Колистин в ингаляциях по 2 000 000 ЕД 3 р/сут 12 нед

Ципрофлоксацин внутрь 25−50 мг/кг/сут в 2 приема 12 нед

Новый высев P. aeruginosa (после отрицательных высевов в течение нескольких месяцев) у пациентов, которым ранее проводились курсы в/в антибактериальной терапии:

Колистин в ингаляциях по 2 000 000 ЕД 3 р/сут 3 нед

Ципрофлоксацин внутрь 25−50 мг/кг/сут в 2 приема 3 нед

Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте B. Cepacia

Невозможно заранее выявить пациентов, у которых инфекция B. cepacia будет быстротечной и тяжелой, а также устойчивость данного возбудителя к большинству противомикробным лекарственным средствам. С этим связаны трудности антибактериальной терапии, и поэтому следует изолировать пациентов, у которых в мокроте выявлена B. cepacia, от других пациентов с муковисцидозом. В случае нетяжелого обострения:

Доксициклин внутрь 100−200 мг 1 р/сут (детям старше 12 лет и взрослым) 14 сут или

Ко-тримоксазол внутрь по 120 мг 2 р/сут 14 сут (детям 6 нед — 5 мес); по 240 мг 2 р/сут 14 сут (детям 6 мес — 5 лет); по 480 мг 2 р/сут 14 сут (детям 6 — 12 лет); по 960 мг 2 р/сут 14 сут (взрослым) или

Хлорамфеникол внутрь по 25 мг/кг 4 р/сут14 сут или

Цефтазидим в ингаляциях 1−2 г 2 р/сут 14 сут

При тяжелом обострении бронхолегочного процесса, вызванном B. cepacia, рекомендуется комбинация из 2 или 3 антибиотиков (фторхинолоны, цефалоспорины 3−4-го поколения, карбапенемы, хлорамфеникол).

Цефтазидим в/в 150−300

мг/кг/сут в 2 введения (детям); 6−9 г/сут в 2 введения 14 сут (взрослым)

Ципрофлоксацин в/в 10мг/кг/сут в 2 введения (детям) или по 400мг

2 р/сут 14 сут (взрослым) или Меропенем в/в 60−120 мг/кг/сут в

3 введения (детям); 3−6 г/сут в

3 введения 14 сут (взрослым) или Хлорамфеникол внутрь по 25 мг/кг

4 р/сут 14 сут

В случае обострения бронхолегочного процесса, вызванного другими микроорганизмами, антибиотик подбирается на основании данных антибиотикограммы или назначаются лекарственные препараты, традиционно эффективные при данных формах инфекции.

Противовоспалительная терапия

При хронической колонизации нижних дыхательных путей P. aeruginosa антибактериальная терапия приводит лишь к клиническому улучшению и снижению степени микробной обсемененности, но не способно подавить чрезмерный иммунный ответ организма пациента.

В настоящее время у пациентов с муковисцидозом с противовоспалительной целью могут применяться несколько групп лекарственных средств. Однако схемы терапии до конца не разработаны.

Длительное использование малых доз ГКС для системного применения позволяет стабилизировать, а в ряде случаев и улучшить функциональные и клинические показатели:

Преднизолон внутрь 0,3−0,5 мг/кг/сут через сутки (постоянно) использование ГКС для ингаляционного применения характеризуется меньшим спектром побочных эффектов. В настоящее время продолжается изучение эффективности и безопасности этой группы лекарственных средств.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства оказывают выраженный противовоспалительный эффект, однако их длительное применение чревато развитием ряда серьезных осложнений. На сегодняшний день рассматривается возможность применения при муковисцидозе нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, селективно ингибирующих циклооксигеназу-2.

Макролиды в современных исследованиях рассматриваются не только как антибактериальные лекарственные средства, но и как обладающие противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом. Длительный прием лекарственных средств этой группы замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у пациентов с муковисцидозом и показан как дополнение к базисной терапии при хронической колонизации нижних дыхательных путей P. aeruginosa и низких показателях функции внешнего дыхания. Азитромицин внутрь 250 мг/сут через 2 суток 6 мес или Кларитромицин внутрь 250 мг/сут через сутки 6 мес

Фармакотерапия недостаточности поджелудочной железы

Нормальное физическое развитие — одна из основных задач лечения больных муковисцидозом. При устранении дефицита массы тела значительно улучшается прогноз заболевания в целом. У больных повышается активность, стремление к физическим упражнениям, аппетит.

Дефицит массы тела развивается вследствие:

нарушения переваривания и всасывания жиров и белков на фоне недостаточности поджелудочной железы;

недостаточного потребления пищи пациентами с плохим самочувствием;

возрастающей потребности в калориях вследствие повышения нагрузки на органы дыхания;

хронических инфекционных заболеваний органов дыхания.

Синдром мальабсорбции у пациентов с муковисцидозом успешно лечится панкреатическими ферментами. Микрогранулы или микротаблетки с различным содержанием панкреатических ферментов (в дозировке обычно указывается активность в ЕД по липазе), покрытые рН-чувствительной оболочкой и помещенные в желатиновые капсулы, являются эффективными современными лекарственными препаратами и широко применяются в медицинской практике. рН-чувствительная оболочка микротаблеток и микрогранул растворяется только в щелочной среде двенадцатиперстной кишки, не разрушаясь в кислой среде желудка.

Панкреатические ферменты применяются во время еды — либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема перед едой и между первым и вторым блюдом. Панкреатические ферменты не следует назначать после еды. Капсулы, содержащие мелкие, покрытые оболочкой микротаблетки и микросферы, можно вскрывать и принимать их содержимое одновременно с небольшим количеством пищи или проглатывать целиком, не вскрывая, если ребенок уже достаточно большой.

Подбор доз панкреатических ферментов пациентам с муковисцидозом осуществляется индивидуально. Рекомендации по подбору доз (ЕД по липазе) микросферических панкреатических ферментов для пациентов с муковисцидозом:

дети грудного возраста — около 4000 ЕД на 100−150 мл молока;

дети старше 1 года:

2000;6000 ЕД /кг/сутки +

500−1000 ЕД /кг/основной прием пищи +

250−500 ЕД /кг/дополнительный прием пищи.

Отсутствие клинического эффекта от заместительной терапии ферментами поджелудочной железы (дозы > 3000 ЕД /кг/в еду) может быть связано с повышенной pH желудка или двенадцатиперстной кишки (при этом оболочка микросфер или микротаблеток в кислой среде двенадцатиперстной кишки и тонкого кишечника не растворяется, и, соответственно, не действует фермент). В этой ситуации необходимо длительное применение лекарственные средства, угнетающих секрецию соляной кислоты слизистой желудка — антагонистов Н2-рецепторов или ингибиторов протонного насоса.

Важно помнить, что недостаточность поджелудочной железы при муковисцидозе никогда не поддается полной коррекции: всегда сохраняется тот или иной уровень стеатореи, превышающий нормативный показатель, поэтому не имеет смысла постоянно повышать дозу ферментов вплоть до очень высокой.

Жирорастворимые витамины (А, Д, Е и К) следует добавлять к пище ежедневно. У пациентов с муковисцидозом, не принимающих витамины, обычно развиваются признаки авитаминоза А. Следует учитывать, что даже при низком уровне витамина Е в плазме может не выявляться никаких клинических симптомов авитаминоза. Витамин К необходимо добавлять пациентам с заболеваниями печени и при длительном приеме антибиотиков. Суточная доза жирорастворимых витаминов для пациентов с муковисцидозом должна превышать стандартную рекомендуемую дозу для здоровых детей в 2 и более раз.

Рекомендуемые суточные дозы жирорастворимых витаминов для пациентов с муковисцидозом

Терапия мекониального илеуса

Пациентам с мекониальным илеусом, не осложненным перфорацией стенки толстой кишки, показаны контрастные клизмы с высокоосмолярным раствором. Следует назначать несколько контрастных клизм. При этом важно, чтобы раствор достигал подвздошной кишки и стимулировал выделение жидкости в просвет толстого кишечника, а следовательно, выделение оставшегося мекония. Эти процедуры необходимо сочетать с внутривенным введением больших количеств жидкости. Контрастные клизмы относятся к сравнительно опасным процедурам, поэтому они должны выполняться опытными врачами в условиях стационара, имеющего возможность в случае необходимости произвести экстренное хирургическое вмешательство.