Современные подходы к рациональному лечению артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия (АГ) — самое распространенное сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ), поражающее около 40% взрослого населения России, и один из важнейших и модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. За последние несколько лет, по данным эпидемиологического мониторинга АГ, в России наблюдается повышение охваченности лечением до 75% пациентов с АГ, хотя эффективность лечения в популяции не превышает 30% [1]. Представляются актуальными поиск новых и оптимизация существующих фармакологических подходов к терапии АГ с целью достижения ее более высокой эффективности. Влияние антигипертензивных лекарственных препаратов на прогноз больных АГ зависит не только от способности обеспечивать снижение АД и поддержание его на целевом уровне, но и от возможности тормозить или вызывать обратное развитие ремоделирования в органах-мишенях.

В качестве основной тактики стартового лечения АГ длительное время рекомендовали ступенчатую терапию: назначение минимальной дозы одного препарата с последующим ее увеличением, а затем поочередным добавлением компонентов до достижения желаемого эффекта. Только при очень высоком уровне АД (диастолическое АД >130 мм рт. ст.) допускали использование нескольких антигипертензивных средств уже на первой ступени лечения. В VII докладе Объединенного национального комитета США по борьбе с АГ (2004) (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure) на основании исследования ALLHAT эксперты исключили из числа основных классов антигипертензивных препаратов б-адреноблокаторы [2, 3]. К основным классам антигипертензивных средств были отнесены: диуретики, в-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (АТ) (БРА) II. В большинстве случаев неосложненной АГлечение рекомендовано начинать с тиазидного диуретика. Если лечение начинают с препарата другого класса, вторым средством в большинстве случаев избирают тиазидный диуретик. Кроме того, уже на первом этапе лечения можно комбинировать 2 препарата при уровне АД более 160/100 мм рт. ст. Ввиду необходимости применения в большинстве случаев комбинированной терапии для достижения целевого АД могут быть использованы агонисты I1-имидазолиновых рецепторов и б1-адреноблокаторы, прямые ингибиторы ренина [2].

В европейских рекомендациях 2013 г. определены новые позиции, обосновывающие выбор в пользу того или иного класса антигипертензивных препаратов:

• — анамнез инсульта как ситуация для назначения любого антигипертензивного препарата;
• — анамнез инфаркта миокарда (ИМ) как ситуация в пользу выбора антагонистов рецепторов АТII;
• — сахарный диабет (СД) как ситуация в пользу выбора иАПФ и антагонистов рецепторов АТI;
• — фибрилляция предсердий как ситуация для назначения антагонистов рецепторов АТII или иАПФ при пароксизмальной форме и в-адреноблокаторов или недигидропиридиновых антагонистов кальция (АК) при постоянной форме;
• — метаболический синдром как ситуация в пользу выбора иАПФ, БРА и АК [4].

Диуретики Диуретики представляют собой класс антигипертензивных препаратов, различающихся своей точкой приложения действия в нефроне, антигипертензивной и диуретической эффективностью, продолжительностью действия и оказываемыми метаболическими эффектами. К их основным, наиболее часто применяющимся при АГ классам относятся тиазидные/тиазидоподобные, петлевые и калийсберегающие диуретики. Для лечения АГ при сохраненной функции почек используются низкие дозы тиазидных/тиазидоподобных диуретиков. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) и/или почечной недостаточности применяют петлевые диуретики, из которых особо необходимо выделить торасемид как достаточно эффективный и безопасный препарат [5].

Калийсберегающие диуретики обладают низкой антигипертензивной эффективностью, в качестве монотерапии при АГ их не применяют. Применение этих препаратов повышает риск развития гиперкалиемии при сопутствующем назначении иАПФ, в-адреноблокаторов, нестероидных противовоспалительных препаратов и калийсодержащих препаратов при поражении почек. Применение петлевых диуретиков для лечения АГ ограничено из-за их низкой антигипертензивной эффективности, большей частоты нежелательных явлений по сравнению с тиазидными/тиазидоподобными диуретиками [6].

Одним из основных аргументов против приоритета тиазидных диуретиков (в основном гидрохлоротиазида) как препаратов первого выбора является наличие отрицательных метаболических эффектов (влияние на обмен мочевой кислоты, углеводный и липидный обмены). По данным крупных контролируемых исследований, терапия тиазидными диуретиками ассоциировалась с увеличением риска развития СД, но трактовать эти данные однозначно невозможно ввиду ряда ограничений. В таких исследованиях, как INSIGHT и ALLHAT, не обнаружено различий между группами по сердечно-сосудистым исходам (ИМ, инсульт, ишемическая болезнь сердца, ХСН) [3, 7].

Применение относительно высоких доз тиазидных диуретиков в течение первого года лечения может привести к повышению уровней общего холестерина и липопротеинов низкой плотности [5]. При этом эффективность диуретиков в отношении снижения риска развития конечных точек не зависит от исходного содержания холестерина.

Наиболее частым результатом отрицательного влияния тиазидных диуретиков на электролитный баланс является гипокалиемия. Данное состояние может уменьшать положительное влияние тиазидных диуретиков на сердечно-сосудистые исходы. Так, в исследовании SHEP не было доказано преимуществ активной терапии в сравнении с плацебо при уровне калия менее 3,5 ммоль/л, данное состояние обратимо при восполнении калия [8].

Использование больших доз гидрохлоротиазида (в отличие от индапамида и хлорталидона) может приводить к существенному повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (гиперурикемии). Это связано с усилением ее реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Гиперурикемия может провоцировать подагрический приступ, поэтому тяжелая степень подагры является абсолютным противопоказанием для назначения тиазидных диуретиков [9].

в-адреноблокаторы К параметрам, определяющим индивидуальные различия между в-адреноблокаторами, относят кардиоселективность, внутреннюю симпатическую активность и липофильность [9]. Антигипертензивным эффектом обладает весь класс препаратов. Механизм гипотензивного действия связан с блокадой высвобождения ренина и центральным угнетением симпатического тонуса. Последствием блокады в1-рецепторов становятся уменьшение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, сократимости миокарда. Класс характеризует большая вариабельность фармакологических эффектов. Неселективные в-адреноблокаторы оказывают выраженное негативное влияние на липидный спектр крови, у кардиоселективных в-адреноблокаторов эти эффекты выражены в меньшей степени. в-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью метаболически нейтральны.

Дополнительные кардиопротективные эффекты в-адреноблокаторов связывают с их антиишемическим, антиаритмическим, антитромбоцитарным и цитопротективным действием.

Характер нежелательных явлений зависит от свойств действующего вещества. Так, например, в-адреноблокаторы снижают АД без уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), что в некоторых случаях может усугублять симптомы перемежающейся хромоты или синдрома Рейно. Поскольку в-адреноблокаторы могут вызывать синдром отмены, отменять их следует постепенно. В сердечно-сосудистой системе в-адреноблокаторы могут приводить к отрицательному инотропному эффекту, брадикардии, развитию атриовентрикулярной блокады, в дыхательной системе — к усилению бронхоспазма (результат блокады в2-адренорецепторов). Прием в-адреноблокаторов может приводить к нарушению метаболизма глюкозы и другим обменным сдвигам, а также к импотенции и снижению либидо.

В многочисленных рандомизированных клинических исследованиях по АГ для в-адреноблокаторов доказана способность снижать количество ССЗ и смертность, улучшать выживаемость больных после ИМ, при этом положительный эффект в-адреноблокаторов отмечен также для пациентов с СД и бронхообструктивными заболеваниями.

После выхода в свет нескольких метаанализов, посвященных эффективности в-адреноблокаторов при АГ, особенно ASCOT-BPLA, активно обсуждают место этого класса препаратов в лечении АГ [10]. B. Carlsberg et al. в 2004 г. проанализировали влияние атенолола на ССЗ и смертность у пациентов с АГ в рандомизированных контролируемых исследованиях [11]. В метаанализ были включены 4 исследования, где сравнивали атенолол с плацебо или отсутствием какого-либо лечения (6825 пациентов, длительность наблюдения — 4,6 года), и 5 исследований, в которых сравнивали атенолол с другими антигипертензивными препаратами (17 671 пациент, длительность наблюдения — 4,6 года). Результаты метаанализа показали, что, несмотря на большие различия в степени снижения АД, не наблюдали различий в показателях общей смертности, сердечно-сосудистой смертности или риска ИМ при применении атенолола и плацебо. При сравнении атенолола с другими антигипертензивными препаратами не было выявлено различий в снижении АД между группами, при этом лечение атенололом приводило к достоверно более высоким показателям общей смертности, ССЗ, инсульта [11]. Причинами подобных результатов могут являться более низкий профиль липофильности атенолола в сравнении с другими в-адреноблокаторами и, как следствие, неспособность к проникновению через гематоэнцефалический барьер. Для атенолола также не доказана способность влияния на ремоделирование и эндотелиальную функцию мелких артерий при АГ.

В 2006 г., критикуя данные предыдущих метаанализов, канадские ученые N. Khan и F.A. McAlister опубликовали результаты своего метаанализа эффективности в-адреноблокаторов в зависимости от возраста больных (моложе или старше 60 лет). Свою точку зрения авторы обосновали с позиции различий патогенеза АГ у молодых и пожилых людей [12]. В метаанализ были включены результаты 32 рандомизированных контролируемых клинических исследований (1984;2004 гг.), включавших 145 811 больных АГ. Согласно результатам данной работы, в-адреноблокаторы не уступают другим классам антигипертензивных препаратов в отношении снижения риска сердечно-сосудистой смертности, ИМ и инсульта [12]. Эти данные позволяют предполагать, что избыточный риск инсульта при использовании в-адреноблокаторов, по данным предыдущих метаанализов, связан преимущественно с пожилым возрастом включенных в исследование пациентов.

На сегодняшний день, согласно рекомендациям по диагностике и лечению АГ (РМОАГ) 2010 г., в-адреноблокаторы входят в число препаратов первой линии терапии пациентов с АГ, а отказ от их использования у пациентов с АГ представляется преждевременным [13].