Реакция Пикте-Шпенглера. 
Молекулярное конструирование, изучение физико-химических свойств и биологической активности в ряду N-арилпроизводных изохинолона-3

Большое значение в синтезе алкалоидов, являющихся производными изохинолина, имеет метод Пикте-Шпенглера, в котором в циклизацию вводят не ацетамидные производные, как в методе Бишлера-Напиральского, а имины, образующиеся при взаимодействии альдегидов с в-фенилэтиламинами в кислой среде [16, 12].

Синтез тетрагидроизохинолинов по методу Пикте-Шпенглера можно рассматривать как частный случай реакции Манниха. Процесс протекает в равной степени хорошо как с первичными, так и с вторичными аминами. В соответствии с условиями реакции первоначально образуется имин (в случае вторичного амина — енамин), который далее под влиянием кислоты протонируется, и возникающее положительно заряженное промежуточное соединение подвергается внутримолекулярному электрофильному замещению. Механизм этого процесса весьма сходен с механизмом реакции Бишлера-Напиральского, за исключением того, что конденсирующий агент не регенерируется на последней стадии. Благодаря такому сходству влияние заместителей в ароматическом кольце на скорость и направление циклизации в обоих случаях аналогично [13].

При протонировании атома азота образуется иммониевое соединение — сравнительно слабый электрофил, для успешной циклизации которого необходимо присутствие мощных активирующих группировок в ароматическом кольце. Влияние метоксигруппы оказывается достаточным только в том случае, если она находится в пара-положении к месту, по которому происходит замыкание; при наличии этой группы в других положениях кольца циклизация не идёт. В том случае, когда в бензольном кольце присутствуют активирующие заместители, реакция циклизации происходит в очень мягких, иногда даже в физиологических условиях (рН среды, температура, концентрации реагентов), и приводит к гидрированным производным изохинолина с высоким выходом [14, 7].

Это напомнило о высказанных ранее предположениях о биогенезе тетрагидроизохинолиновых алкалоидов, согласно которым лабораторные синтезы по методу Пикте-Шпенглера воспроизводят условия биосинтеза алкалоидов в клетках растений. Однако впоследствии такая точка зрения не подтвердилась: теперь стало известно, что в природных условиях биосинтез изохинолиновых алкалоидов катализируется ферментами и осуществляется по более сложной схеме, чем это предполагалось ранее.

Схема 6.

Таким образом, направление этой реакции замыкания гетероцикла совпадает с направлением синтеза Бишлера-Напиральского: она осуществляется благодаря электрофильной атаке по пара-, а не орто-положению к активирующей групперовке.

Два этих метода (1.1.1) и (1.1.2) основаны на конденсации фенилэтиламина с альдегидом или кислотой с последующей циклизацией в присутствии кислот. По такой общей схеме можно получать дии тетрагидроизохинолины. И те и другие легко дегидрируются до ароматических соединений. Из мета-замещённых фениламинов этими двумя методами можно синтезировать изохинолины с заместителями только в положении 6. Кроме того, они позволяют синтезировать изохинолины, замещённые любыми алкильными и арильными группами по положению 1. Но если у бензольного кольца исходного фенилэтиламина имеются электроноакцепторные группировки, то оба эти метода непригодны для синтеза изохинолинов [15].