Прогноз биологической активности новых N-арилпроизводных 6, 7-диметоксиизохинолинона-3

Использование логико-структурного анализа в прогнозе активности целевых соединений

Для выявления зависимости между структурой и биологической активностью в репрезентативных рядах родственных соединений обычно пользуются сопоставлением природы и положения отдельных заместителей по отношению к родоначальной структуре и результатами анализа количественных соотношений «структура-активность».

Перспективным направлением поиска БАС обладающих высокой биологической активностью и минимальной токсичностью является молекулярное конструирование на основе эндогенных соединений организма, или достаточно близких к ним по строению структур. Для таких соединений в организме предусмотрены каскады биохимических процессов, позволяющие метаболизировать эти вещества наиболее безопасным путем, что позволяет предположить уменьшение вероятности проявления побочных эффектов и снижение токсических свойств [17].

Препараты, обладающие спазмолитической и антигипоксической активностью, представляют значительный интерес в качестве антигипертензивных средств, снижающих периферическое сосудистое сопротивление [18].

Вазодилатирующее действие миотропных спазмолитиков реализуется путём изменения ионного баланса в стенке сосудов, ингибирования фосфодиэстеразы или активацией аденилатциклазы, а также блокады аденозиновых рецепторов.

Однако применение этих средств при гипертонической болезни ограничивает выраженная симпатическая стимуляция сердца (компенсаторная тахикардия) и клеток юкстагломерулярного аппарата (выброс ренина с повышением АД) [24].

Известно, что ангиотензин ЙЙ относится к наиболее активным эндогенным вазопрессорным веществам и, кроме того, принимает участие в регуляции продукции альдостерона [20]. Исходя из этого, поиск перспективных антигипертензивных веществ осуществляли среди соединений, угнетающих ренин-ангиотензиновую систему.

Биологическое действие этих соединений реализуется путём снижения содержания в плазме протеолитического фермента ренина, который обеспечивает превращение ангиотензиногена в ангиотензин Й (оба вещества не обладают активностью). В дальнейшем из ангиотензина Й образуется вазоактивный ангиотензин ЙЙ.

С другой стороны образование ренина можно снизить, понижая тонус адренергической иннервации. Уменьшение количества ренина наблюдается и в случае угнетения синтеза простагландинов (простациклина, ПГЕ₂), которые стимулируют образование и высвобождение ренина. Соответственный механизм биологического действия характерен для нестероидных противовоспалительных средств [20].

Современный подход к лечению гипертонической болезни основан на комбинированной терапии миотропными спазмолитиками и блокаторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), а также высокоэффективными антиадренэргическими средствами [24].

Исходя из выше изложенного, представляется интересным молекулярное конструирование структур, влияющих одновременно на несколько механизмов проявления антигипертензивного действия. Следует подчеркнуть, что таким влиянием могут характеризоваться не только прогнозируемые вещества, но и их ближайшие метаболиты.

Фрагмент — N-C=O является общим фармакофорным признаком в лекарственных веществах, относящихся к группе ингибиторов АПФ. Выделенный фармакофорный фрагмент в виде экзоциклической карбонильной группы, связанной с гетероатомом азота, содержится во всех соединениях этого фармакологического класса, кроме препаратов бензапирил и цилазоприл (Рис. 8), карбонильную группу в которых следует отнести к гетероциклической.

Рис. 8 — Препараты группы иАПФ, содержащие гетероциклическую карбонильную группу

Логико-структурный анализ выявил качественное соотношение между природой карбонильной группы, непосредственно связанной с гетероатомом азота, и количеством негативных фармакологических свойств лекарственных веществ группы иАПФ.

Так, наиболее часто назначаемый препарат эналаприл наряду с моэксиприлом, рамиприлом, спираприлом и энаприлатом содержит карбонильную группу амидной природы и характеризуется наибольшим числом отрицательных побочных свойств, таких как тахикардия, аритмии, головная боль, потеря аппетита, нарушение вкусовых ощущений, кожные аллергические реакции, астения, нейропения. В то же время для цилазоприла, в строении которого выделенный фармакофорный фрагмент входит в гетероциклическую систему, количество побочных эффектов выражено в меньшей степени. Цилазоприл превосходит эналаприл по силе фармакологического действия (суточная доза 0,25−0,5 мг, в отличие от суточной дозы эналаприла — 5−1 мг). Бензапирил также выгодно отличается тяжестью побочных действий от препаратов, содержащих экзоциклическую карбонильную группу.

В последнее время создан целый ряд синтетических (непептидных) препаратов, относящихся к специфическим блокаторам АТ₁-ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы АПФ и блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов «выключают» действие ангиотензина ЙЙ на сердечно-сосудистую и нейроэндокринную системы. Однако блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов более эффективно воздействуют на ренин-ангиотензиновую систему, чем ингибиторы АПФ [32].

Вещества группы блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов, также как иАПФ, могут быть отнесены к азотсодержащим гетероциклам. В первую очередь выделенный фрагмент содержится в таких представителях блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов, как эпросартан и ирбесартан.

Классическим представителем миотропных спазмолитиков является препарат папаверин, в основе которого лежит ядро 6,7-диметоксиизохинолина.

Введение

гетероциклического карбонила в положение 3 ядра изохинолина формирует общую фармакофорную группу, выделенную в строении препаратов ингибиторов АПФ, а также блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов.

Исходя из этого, мы прогнозируем для соединений ряда изохинолонов-3 сохранение спазмолитических свойств, присущих миотропным спазмолитикам, и приобретение возможности влиять на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.