Патогенез клинико-лабораторных проявлений инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗД)

Сахарный диабет инсулинзависимый (тип 1). ИЗД в зависимости от механизма развития можно подразделить на: аутоиммунный, вирусиндуцируемый и медленно-прогрессирующий.

Этиология ИЗД: Наследственная предрасположенность к ИЗД отсутствует, поскольку вероятность передачи дефектного гена от родителей к ребенку достаточно мала (менее 4%). Предполагают, что ИЗД — это аутоимунное расстройство, связанное с определенными антигенами гистосовместимости HLA, локализованными на коротком плече 6-й хромосомы. Внешние этиологические факторы, провоцирующие ИЗД — вирусные инфекции: вирусы Коксаки, краснухи, цитомегаловирус, экзогенные токсины, протеины молока.

В основе патогенетического механизма развития диабета 1-го типа лежит недостаточность выработки инсулина эндокринными клетками (в-клеткиостровков Лангерганса поджелудочной железы). Диабет 1 типа составляет 5−10% всех случаев диабета^[14], чаще развивается в детском или подростковом периоде. Для этого типа диабета характерно раннее проявление симптомов, которые быстро прогрессируют с течением времени. Единственным методом лечения являются пожизненные инъекции инсулина, Клиника.

• · Гипергликемия обусловливает появление глюкозурии. Признаки повышенного уровня сахара в крови (гипергликемии): полиурия, полидипсия, похудение при повышенном аппетите, сухость во рту, слабость
• · микроангиопатии (диабетическая ретинопатия, нейропатия, нефропатия),
• · макроангиопатии (атеросклероз коронарных артерий, аорты, сосудов ГМ, нижних конечностей), синдром диабетической стопы
• · сопутствующая патология: фурункулёз, кольпит, вагинит, инфекция мочеполовых путей и так далее.

ИЗД (ювенильный) — симптомы возникают в возрасте до 30 лет, пик заболеваемости приходится на 5−11 лет, характеризуется инсулинопенией и склонностью к кетонемии. Согласно механизмам его развития выделяют две формы — аутоимунный и вирусоиндуцированный.

• 1. Аутоиммунный диабет характеризуется наличием признаков иммунного повреждения поджелудочной железы. У 90% пациентов с диабетом установлено наличие аутоиммунных антител против антигенов цитоплазматических мембран островков. Антитела определяются еще до развития клинических признаков диабета и поддерживаются на высоком уровне в течение нескольких лет после начала диабета, может быть наличие антител к клеткам других эндокринных органов. Вследствие лимфоцитарной инфильтрации и атаки клеток аутоиммунными цитотоксическими клонами Т-лимфоцитов (CD8⁺) и Т-хелперами (CD4⁺) возникает цитолиз в-клеток островков Лангерганса. Дополнительным механизмом повреждения тканей поджелудочной железы при ИЗД является апоптоз в-клеток, индуцируемый оксидом азота, образующимся в самих в-клетках при их иммунном повреждении и макрофагах, входящих в состав островкового аппарата (около 10 макрофагов на островок). Клиническая симптоматика диабета появляется, когда 75−85% клеток островков будут разрушены.
• 2. Вирусоиндуцированный сахарный диабет. Не все вирусные инфекции способны индуцировать развитие сахарного диабета, для этого вирус должен обладать способностью непосредственно поражать инкреторные клетки поджелудочной железы. К таким вирусам относятся вирус краснухи, вирус Коксаки, ветряной оспы, цитомегаловирус, вирус гриппа, паротита, гепатита. В последнем случае антитела, которые организм обычно «бросает» на уничтожение вирусов, не останавливаются на достижении поставленной цели и начинают атаковать свои же клетки. Для вирусиндуцированного диабета характерно лишь кратковременное образование антител к антигенам островков поджелудочной железы, которые, как правило, исчезают в течение года. Этот тип диабета не сочетается с аутоиммунными поражениями других эндокринных органов, развивается в более раннем возрасте, чем аутоиммунный тип. Характерной особенностью этих больных является повышенная наклонность к образованию антител к экзогенному инсулину.
• 4. Патогенез клинико-лабораторных проявлений нисулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД)

Инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНД), сенильный Факторы риска:

• — возраст манифестация диабета чаще у лиц старше 30−50 лет
• — наследственный фактор. ИНД в несколько раз чаще встречается у родственников больных сахарным диабетом. Если сахарным диабетом больны оба родителя, риск заболеть диабетом для их детей в течение всей жизни равен 100%, ели болен один из родителей — 50%, в случае диабета у брата или сестры — 25%.
• — ожирение, (до 85−90%) больных страдают ожирением
• — гиподинамия

Патогенез ИНД (тип 2).

На начальной стадии ИНСД уровень инсулина в крови обычно нормальный или повышенный, что отражает явление инсулинорезистентности. При сахарном диабете типа 2 нарушается влияние глюкозы относительно стимуляции секреции инсулина, нарушена пульсирующая секреция инсулина, имеет место отсутствие раннего пика секреции инсулина (прандиальной) Концентрация инсулина после приема пищи у больных ИНД повышается медленно, достигая максимальных значение через 30−45 минут после приема пищи (см рис. 5). Так как у больных снижен ранний ответ в секреции инсулина на глюкозу, но не нарушен ответ на другие вещества, которые также стимулируют выработку инсулина, например, аргинин, это предполагает нарушение специфических глюкозных рецепторов на ?- клетках или нарушение транспортеров для глюкозы GLUT-2.

При генетически детерминированном дефекте секреции инсулинаклетками островков поджелудочной железы и инсулинорезистентности периферических тканей, образуется порочный круг: чем сильнее выражена инсулинорезистентность, тем больше инсулина вырабатывается островковыми клетками для ее преодоления, и чем выше концентрация инсулина в крови, тем ниже становится чувствительность к нему периферических тканей.

Изменения На уровне периферических тканей:

пререцепторном:

• -синтез аномального инсулина
• -высокая активность инсулиназы
• -нарушение конверсии проинсулина в инсулин

рецепторном:

• — мутация гена инсулинового рецептора (дефект в-субъединицы рецептора)
• — ограничение количества рецепторов на инсулин-зависимых клетках, например при ожирении
• -снижение аффинности рецептора (чувствительности)
• -длительная гипергликемия приводит к десенситизации в-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной активности.

пострецепторном:

• -нарушение передачи сигнала и фосфорилирования
• -нарушение передачи сигнала вследствие дефекта или дефицита переносчиков для глюкозы (GLUT 4, 6)

На уровне поджелудочной железы:

— нарушение транспорта глюкозы вследствие снижения количества или дефекта молекул GLUT 2, который является единственным транспортером глюкозы в в-клетках.

Клиническо-лабораторные проявления сахарного диабета:

Гипергликемия — концентрация глюкозы в крови более 6 ммоль/л, при ИНД уровень глюкозы в крови может достигать астрономических цифр 55,5 ммоль/л.

Гипергликемия есть следствие:

• -нарушения использования экзогенной глюкозы клетками инсулинзависимых тканей
• -активации эндогенных источников глюкозы за счет повышения количества и активности диабетогенных гормонов: усиление гликогенолиза за счет действия глюкагона и адреналина, активации глюконеогенеза за счет глюкокортикоидов.

При повышении сахара в крови более 10 ммоль/л (почечный барьер для глюкозы) появляется глюкозурия.

Полидипсия — является следствием гипергликемии. Глюкоза осмотически активное вещество, вызывает развитие клеточной дегидратации и жажду.

Полиурия (до 10 л мочи в сутки) есть следствие повышения концентрации осмотически активной глюкозы и полидипсии (повышенной потребности в питье). Полиурия приводит к потере электролитов (дисэлектролитемии) Na, Ca, Cl, K, Mg, повышению вязкости крови, нарушениям гемодинамики.

Полифагия — повышенный аппетит обусловлен катаболическими процессами (явлениями протеолиза и липолиза).

Потеря массы тела (характерна для ИЗСД) — развивается вследствие протеолиза и липолиза.

Гиперазотемия — при распаде аминокислот образуется аммиак, мочевина и другие азотистые продукты обмена.

Кетонемия (наличие кетоновых тел в крови) и кетонурия (наличие кетоновых тел в моче) — как правило есть проявление ИЗД. Кетоновые тела: ацетон, ацетоуксусная кислота, в-оксимасляная кислота. Основная причина кетоза усиленный распад жиров, повышенное образование ацетил CoA, недостаточное его окисление в цикле Кребса.

Нарушение КОС — метаболический ацидоз из-за накопления кислых продуктов (кетоновых тел, СЖК, молочной кислоты, Н⁺), может закончиться развитием комы.

Гликозилирование гемоглобина, белков клеточных мембран и органелл клетки приводит к потере их функции. У больных СД в состоянии гипергликемии содержание гликозилированного гемоглобина — HbAlc — в течение 2—3 нед увеличивается в 2—3 раза. Вследствие гликозилирования гемоглобина формируется гемическая форма гипоксии. Гликозилированный гемоглобин проявляет многообразную биологическую активность: повышает проницаемость эндотелиальных клеток, соединяются с рецепторами макрофагов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активирует макрофаги к секреции цитокинов, подавляют образование NО и соответственно ингибируют расширение сосудов, усиливают окисление ЛПНП.

Микроангиопатии и макроангиопатии.

К микроангиопатиям относят ретинопатию и нефропатию, а к макроангиопатиям — поражение сосудов сердца (ИБС и инфаркт миокарда); поражение сосудов мозга (острое и хроническое нарушение мозгового кровообращения); поражение периферических артерий, в том числе нижних конечностей (диабетическая стопа, гангрена). Кроме того, в отдельную группу выделяют поражение нервной системыдиабетическая нейропатия.

Микроангиопатии (капилляропатии): являются следствием гликозилирования клеточных белковых структур, модификации ЛПНП, приобретающих свойства неоантигенов. Модифицированные липопротеины выпадают в межэндотелиальное пространство, базальную мембрану, с неоантигенами вступают в реакцию антитела с образованием иммунных комплексов, далее следует активация макрофагов, выброс медиаторов воспаления, эндотелина-1, повышается синтез метаболитов арахионовой кислоты: простагланинов, лейкотриенов, тромбоксана, что способствует микротромбообразованию.

Макроангиопатии (атеросклероз) формируются в крупных артериях вследствие усиленного образования и отложения в субэндотелиальном пространстве холестерина и дислипопротеинемии.

Нейропатии.