Причинно-следственные связи (полиэтиологичность) возникновения и развития фоновых и предраковых заболеваний шейки матки

Изменения основных параметров гомеостаза в организме женщины при заболеваниях шейки матки и их зависимость от этиопатогенетических факторов В конце 60-х годов XIX в. К. Бернар выдвинул представление о постоянстве внутренней среды (гомеостазе) как условии свободной жизни, подчеркивая тем самым огромное значение этого постоянства для жизнедеятельности организма. У. Кеннон (1878) сформулировал само понятие гомеостаза (от греч. homeo — подобный, постоянный; stasis — состояние). Оно означает не только постоянство различных физиологических констант организма, но и включает процессы адаптации и координации физиологических процессов, обеспечивающих единство как в норме, так и при патологии, или процесс саморегуляции организма как целостной системы, или создающий устойчивое состояние целостного организма. В норме и при патологии в поддержании гомеостаза принимают участие нервные, эндокринные, биохимические, иммунологические, генетические механизмы, а также ряд других факторов (микроциркуляция, система крови и гемостаза, детоксикация, тепловой гомеостаз, структурные основы, стресс).

Различные факторы экзогенного и эндогенного характера способны вызывать избирательные изменения отдельных параметров (механизмов) гомеостаза в организме и сопровождаться возникновением и развитием ДФЗ, предраковых состояний и рака органов PC.

Несмотря на большое количество исследований по поражениям ШМ как органа-мишени, все они в разные годы были посвящены вопросам первичной и вторичной профилактики рака.

Первичная профилактика РШ М, как уже указывалось ранее, основана на устранении канцерогенных и коканцеро-генных факторов. Основная цель вторичной профилактики РШМ состоит в своевременном выявлении и лечении ДФЗ и предраковых заболеваний, прекпинического рака.

Биоархитектоника ШМ и роль ее травматических повреждений Многочисленные исследования подтверждают значимость нормальной анатомо-физиологической целости ШМ в осуществлении репродукции женщины и важной роли ее травмы (при нормальных, осложненных родах, абортах, после хирургических манипуляций) в формировании фоновых, предраковых заболеваний, внутриклеточного рака и РШМ. Частота травматических повреждений ШМ колеблется от 5,6 до 30% случаев.

Результаты зашивания разрывов ШМ после родов не всегда благоприятны. У 9—50% женщин заживление происходит вторичным натяжением с образованием грубых Рубцовых деформаций тканей и значительными дефектами мышечного слоя. Вместе с тем не всегда утешительны и результаты ре-конструктивно-пластических операций по полному восстановлению нарушенной биоархитектоники ШМ (88″, 9% случаев).

После перенесенного искусственного аборта частота развития патологических изменений в органе-мишени относительно велика (91,3% случаев), что требует выполнения специальных профилактических мероприятий по оптимизации операции, профилактике осложнений после нее и снижению частоты неблагоприятных последствий.

После возникновения анатомических повреждений ШМ при осложненных родах в органе — мишени (матка) относительно легко возникают воспалительные изменения в виде цервицита и эндометрита. При этом длительное существование выворота (эктропиона) в ШМ приводит к развитию сложного патологического процесса, который в дальнейшем обусловливает возникновение тяжелых клинических прояв-27 лений и функциональных нарушений. Так создаются условия для развития гиперпластических процессов в органе.

Повреждение ШМ одновременно сопровождается нейро-трофическими расстройствами в тканях, что также является предрасполагающим моментом в возникновении предрака и рака. Аналогичное значение имеет истмико-цервикальная недостаточность различного происхождения — органическая, смешанная, функциональная.

В современных условиях изучены вероятность развития травмы ШМ в родах в зависимости от различных повреждающих факторов и степень их значимости в прогностическом плане.

Патоморфологами выполнены исследования по интра-органному кровообращению в ШМ в норме, при Рубцовых деформациях и железисто-мышечной гипертрофии органа. Было установлено, что при указанных видах патологии биоархитектоники органа в кровеносных сосудах его имеются склероз и запустевание. У 30% больных наблюдается ангиоматоз (очаговый, диффузный), возникающий на фоне выраженного склероза или отека стромы. Существованием ангиоматоза объясняют большую частоту кровотечений, сопутствующих пластическим операциям по поводу Рубцовых деформаций органа, а также формирование синдрома коагулированной шейки матки. Тотальная перестройка кровеносных сосудов с изменением метаболизма выявлена также и при гипертрофическом удлинении, или элонгации, ШМ.

Воспалительные заболевания женских половых органов гомеостаз шейка матка Занимают первое место (55—70%) в структуре гинекологической заболеваемости. Их общепринято подразделять на неспецифические (банальные) и заболевания, передающиеся половым путем (ЗППП). Вопросы нормального видового состава микрофлоры половых путей и его зависимости от ряда факторов детально освещены в предыдущем разделе.

Воспалительные заболевания женских половых органов оказывают существенное влияние не только на детородную, но и на другие функции женского организма. Необходимо подчеркнуть, что инфицированность гениталий, в частности влагалища, вульвы, шейки матки (нижняя треть), не является патологическим состоянием. При этом влагалище и заболеваниях ШМ инфицированность у женщин составляет 71,2 ± 2,1% случаев, а у половых партнеров — 69,2 ± 2,2%.

Воспаления ШМ (цервицит) и влагалища (кольпит, вагинит), как правило, сочетаются между собой, но могут существовать и самостоятельно. Кроме того, воспаление в органе (ШМ) может быть следствием воспалительного процесса в верхнем отделе полового тракта. Как самостоятельные нозологические формы кольпит и цервицит чаще встречаются при нарушении основных барьерных механизмов половой системы и предшествуют иным доброкачественным и предраковым заболеваниям ШМ. В других случаях цервицит сопутствует предопухолевым и/или опухолевым процессам.

Из патоморфологических источников известно, что для возникновения воспаления в органе необходимо наличие вирулентного возбудителя, восприимчивого макроорганизма с ослабленной иммунной системой и нарушения барьерных механизмов PC. При этом способствующими факторами являются: нарушение обмена веществ, соматическая патология, хронические инфекции, гипофункция яичников, стресс, травма, переохлаждение и перегревание, ожирение и интоксикации. Доминирующим фактором служит банальная инфекция, которая в современных условиях носит полимикробный характер.

Воспалительная реакция в органах-мишенях PC проходит в своем развитии общеизвестные стадии альтерации, экссудации и пролиферации. Процессы пролиферации возникают очень рано и усиливаются по мере длительности воспаления. При этом вовлекается эпителиальный компонент (железистый эпителий эндометрия, эндоцервикса, маточных труб, покровный эктоцервикса и влагалища). При определенных условиях пролиферация бывает избыточной, с образованием грануляционной ткани, а иногда — патологической. В итоге в органах-мишенях PC возникают диспла-стические процессы в слизистой оболочке, пролиферация и атипизм железистого эпителия эндоцервикса. Воспалительная реакция в строме сопровождается дистрофическими процессами в клетках паренхимы, а при длительности процесса — развитием соединительной ткани, склерозом сосудов, нарушением биохимизма и функции органа.

Воспаление, ограниченное эндоцервиксом (эндоцерви-цит), может протекать в острой и хронической формах, сопровождаться эпидермизацией (плоскоклеточной метаплазией), которая возникает в результате пролиферации базаль-ных клеток (расположены под высоким цилиндрическим эпителием) с последующей дифференцировкой клеток. Распространение воспалительного процесса с эндоцервикса на эктоцервикс ведет к эксфолиации ее МСЭ, возникновению истинной эрозии с последующим превращением в псевдоэрозию. Однако в последние годы роль воспалительной реакции в генезе цервикальных эктопий пересмотрена. Воспаление не является главным, а носит второстепенный и не всегда обязательный характер. Согласно современным взглядам, развитие эктопии на ШМ носит сложный, чаще дис-гормональный, характер при одновременном участии иммунных факторов.

Цервикальный эпителий эктопии или участки зоны трансформации (эпидермизации) в кислой среде влагалища рано или поздно подвергаются воспалительной реакции. Плоскоклеточная метаплазия является непрямой и проходит стадию незрелой и зрелой метаплазии, часто сопровождается диспластическими изменениями. Однако предраковые состояния ШМ не являются особенностями, присущими только эндо-, экзоцервициту или псевдоэрозии. Дисплазии (базальноклеточная гиперактивность) могут возникать также на фоне лейкоплакии (дискератоза) из базальных и па-рабазальных клеток предшествующего МСЭ.

Современными исследованиями выявлен более высокий пролиферативный и пластический потенциал эпителия в очаге поражения Ш М в виде эндоцервикоза у больных с признаками инфицирования нижнего отдела половой системы. При этом тенденцию к росту частоты предрака и РШМ объясняют ростом числа инфекции, передающихся половым путем (ИППП), как абсолютных патогенов.

Известно, что при дисплазиях ШМ происходит усиление пролиферативной активности клеток, отмечаются изменения нуклеопротеидов, синтеза белков с последующим на-30 рушением дифференцировки клеток. При этом адекватное активное противовоспалительное лечение после прогнозирования дисплазий является мерой профилактики РШМ. Наибольшее количество современных зарубежных и отечественных публикаций посвящено взаимосвязи абсолютных патогенов и патологии ШМ, а также проблемам, решениям и задачам, связанным с так называемым синдромным ведением ИПППпри болезнях ШМ. Доказано, что данный подход имеет свои достоинства и недостатки, различную приемлемость для стран с разным экономическим развитием.

В возникновении предрака и РШМ наиболее значимой является вирусная инфекция в виде ВПЧ и ВПГ. Доказано, что ВПЧ является агентом, отвечающим за возникновение и прогрессирование предраковых состояний ШМ, при этом репликация вируса всегда связана с процессом дифференци-ровки эпителия и кератиноцитов. Он действует на начальных этапах канцерогенеза половых путей. Через иммуносу-прессию ВПЧ может взаимодействовать с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а с ВПГ — синергично, но на более поздних стадиях болезни. Общеизвестно, что профессия дисплазии в рак — сложный и многоступенчатый процесс, протекающий с участием двух групп кофакторов: вирусной (ВИЧ, ВПГ, цитомегаловирус) и невирусной природы (предвестники ВПЧ-инфекции — хламидии, гонококки, трихомонады, трепонемы; сексуальные факторы; возраст; курение; гормональный статус и беременность; использование оральных контрацептивов; эндометриоидная болезнь; облучение шейки матки; дефицит витаминов А, С, Р-каротина, фолиевой кислоты; тип гистосовместимости).

Л. М. Исакова (1990) и И. М. Иванова (1998) провели комплексное исследование женщин с патологией ШМ на выявление цитоморфологическим методом ВПЧ. Была доказана высокая частота существования субклинических форм ВПЧ-инфекции, широкий спектр ее клинических проявлений, связь последних с дисплазией разной степени выраженности и зависимость клинических особенностей течения от тяжести предопухолевого процесса.

За последнее десятилетие появилось большое количество сообщений, посвященных изучению герпетическихпоражений генитального тракта и их связи с онкологическими заболеваниями. В результате выполненных вирусологических, серо-эпидемиологических, иммунологических, молекуляр-но-биологических исследований установлена способность ВПГ-2 индуцировать хромосомные аберрации и трансформацию клеток, проявляя свою канцерогенность. Длительно персистируя в тканях, вирус выступает в роли кофактора в индукции опухолей у человека. Исследования, проведенные у человека Я. В. Бохманом (1989), Т. А. Посевой (1991), констатировали, что у 81% больных Р Ш М, у 72% — дисплазиями и у 81% промискуитетной группы (начало половой жизни до 16 лет с частой сменой половых партнеров) выявляются антитела ВПГ-2.

Хламидийная инфекция занимает одно их первых мест в структуре ИППП. Хламидии — облигатные внутриклеточные паразиты, обладающие тропизмом к эпителиальным клеткам. Их этиологическая роль в генезе первичных цер-вицитов доказана. Установлено, что хламидийная инфекция сочетается с заболеваниями ШМ в 49% случаев, а частота выявления антител к хламидиям при предраке и РШМ значительно выше, чем у здоровых женщин.

Тем не менее многие аспекты взаимосвязи хламидийной инфекции и заболеваний ШМ еще окончательно не выяснены и требуют комплексного подхода не только к диагностике, но и к их лечению. Ясно одно, что инфицирование хламидиями наступает в период персистирования доброкачественных заболеваний ШМ (эктопии, различные стадии метаплазии) либо в постдеструктивном периоде лечения лейкоплакий, эндометриоза, кондилом.

Менее изучена проблема сочетания заболеваний Ш М с другими патогенами (трихомонада, грибы, анаэробы, ми-коплазма). Установлено, что они самостоятельно либо в сочетаниях с другими возбудителями могут вызывать в органе-мишени (ШМ) специфическую воспалительную реакцию. Известно, что многие из них являются комменсалами (обитателями) нижнего отдела полового тракта. Однако при определенных общих и местных условиях у женщин, страдающих иммунодефицитами и гормональным дисбалансом, указанные возбудители могут вызывать заболевания, вт.ч. и в Ш М .

Проблема регуляции фертильности. Имеет не меньшее онкологическое значение в разных возрастных периодах у женщин, использующих современные методы контрацепции. Известно, что роды и, особенно, аборты после 40 лет в 2,2 раза повышают риск рака молочной железы. В премено-паузе возрастает также частота ановуляции и гиперстимуляции овуляции. Поэтому у женщин до 40 лет основным инструментом профилактики гинекологического рака является устранение ановуляции и лечение эндокринного бесплодия. После 40 лет гормональная терапия должна быть направлена на снятие в тканях-мишенях гиперэстрогенного влияния и ликвидацию гиперстимуляции овуляции.

Проведение последней всегда сопряжено с рядом трудностей из-за множества противопоказаний в этой возрастной группе. Доказано, что стероидная контрацепция в 1,5—2,5 раза снижает риск рака яичников, эндометрия, молочных желез. Вместе с тем установлено, что использование КОК, особенно в промискуитете, может повышать риск развития предраковых заболеваний и карциномы ШМ in situ. Это связывают с более тщательным проведением сопутствующего цитологического скрининга.

Внутриматочные спирали (ВМС) не повышают риска предрака, РШМ, рака яичников, молочной железы. Реактивные изменения (11% больных) в эндо-, эктоцервиксе, эндометрии при длительном (более 60 мес.) применении ВМС возникают на воспалительном фоне и носят транзи-торный характер.

Гормональный гомеостаз. В PC женщины в поддержании гормонального баланса принимают участие как центральные, так и периферические звенья регуляции, функционирующие по механизму положительной и обратной связи.

Различные факторы внешней и внутренней среды, как правило, сопровождаются нарушением гормонального равновесия в PC, явной (клинической) или скрытой (субклинической) менструальной дисфункцией, градируемой по степени тяжести:

НЛФ;

чередование НЛФ с ановуляцией;

стойкая ановуляция;

гипоменструальный синдром;

вторичная и первичная аменорея.

Большинство воспалительных заболеваний придатков матки (острая стадия, ремиссия) сопровождается гипофункцией яичников (чаще типа НЛФ со снижением уровня прогестерона в крови). Недостаточность желтого тела как патологическое состояние яичников развивается у 50% больных на фоне различной степени выраженности гипо-эстрогении.

Ановуляторные циклы могут сопровождаться как повышением эстрогенного фона (персистенция фолликула), так и его снижением (атрезия фолликула).

Г. Г. Сорокина (1983) у 73,9% больных с заболеваниями ШМ выявила гиперпродукцию эстрогенов. Была констатирована прямая зависимость возникновения пролифера-тивных процессов в эктоцервиксе от их уровня в плазме крови, с одной стороны, и состояния иммунной системы — с другой.

При эндоцервикозах А. С. Прозоров (1997) выявил снижение содержания в крови эстриола и последовательное увеличение концентрации данного гормона в зависимости от длительности и степени тяжести цервикальной эктопии. Была также показана тесная морфофункциональная взаимосвязь резервных клеток цилиндрического эпителия и плоскоклеточной метаплазии.

Менструальная дисфункция при доброкачественных и предраковых заболеваниях ШМ сопровождается не только изменением гормонального профиля в организме, но и обмена нуклеотидов в органах-мишенях. Общеизвестно, что изменения в системе протогормонов (цАМФ) органов-мишеней PC женщины вызывают нарушения пролиферации и нормальной дифференцировки клеток. А нарушения гормонального баланса (НЛФ и ановуляция) всегда сопровождаются уменьшением концентрации клеточного субстрата. При этом выявлен ступенчатый (постепенное снижение) градиент количества рецепторов по направлению от дна к области ШМ. Поражение рецепторного аппарата способствует нарушению реализации гормонального влияния на эктоцервикс и развитию в нем патологии.

Доминирующая роль гормонального дисбаланса в гене-зе развития эктопии в настоящее время общепризнана. Это подтверждается данными морфологических исследований. Изучение морфологии цервикального канала при эндоцер-викозе выявило высокую частоту (48,3%) гиперпластических процессов дисгормонального характера и в меньшей степени — воспалительных. При этом стало очевидным, что характер изменений гормонального гомеостаза может и во многом определяет тактику ведения данного контингента больных. Сохранение овуляции при различных формах патологии PC, сопутствующих заболеваниям ШМ, является одним из условий восстановления данного гомеостаза.

Вместе с тем в отдельных случаях при менструальной дисфункции у женщин в репродуктивном возрасте и в постменопаузе, протекающей с ановуляцией, в пограничной зоне ШМ выявляют преимущественно незрелую метаплазию при отсутствии нарушений гормонального баланса.

Таким образом, устранение имеющихся дисгормональ-ных нарушений с восстановлением цикличности в системе гипофиз—гипоталамус—яичники (ГГЯС) является одним из непременных условий нормализации эндокринного гомео-стаза. Это способствует ликвидации заболеваний ШМ и профилактике РШМ.

Иммунологический гомеостаз. В патогенезе предопухоле-вых и опухолевых заболеваний ШМ существенное значение придают клеточным и гуморальным иммунологическим процессам в организме. Считают, что иммунные механизмы во многом обусловливают состояние противоинфекционной резистентности, тяжесть и длительность течения ДФЗ и предраковых заболеваний ШМ и их исход.

В настоящее время появляется все больше данных о роли гормонов в управлении иммунологическими реакциями. В свою очередь, тимус оказывает влияние на процессы созревания и дифференцировку клеток в эндокринной системе, реализуя это влияние через гипоталамус. Гиперэстрогения при заболеваниях ШМ повышает пролиферативный потенциал МСЭ эктоцервикса, возникновение клеток-мутантов, которые при иммунном повреждении не погибают, а являются источником клеток патологического строения.

Общеизвестно, что иммунная система принимает активное участие в профилактике многих заболеваний и существенно влияет на течение уже имеющихся патологических процессов. Изучение иммунологических нарушений при воспалительных и опухолевых заболеваниях ШМ выявило прогрессирующее подавление Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета у больных с цервицитом, предраком и РШМ.

Вторичное банальное воспаление в органе (ШМ) чаще формируется у женщин с дефицитом В-клеток, низким уровнем в крови IgM и подавлением фагоцитарной активности лейкоцитов.

При дисплазиях ШМ в настоящее время доказано увеличение в периферической крови абсолютного количества лимфоцитов, преимущественное угнетение системы Т-кле-точного и значительные изменения местного гуморального иммунитета. Степень изменений последнего коррелирует со степенью морфологических нарушений в органе-мишени PC. Однако при эндоцервикозе отдельное изучение только местного секреторного иммунитета (иммуноглобулины классов A, G, М) не выявило значительных изменений концентраций IgA и IgG в цервикальной слизи по сравнению со здоровыми женщинами. Это свидетельствует об отсутствии воспалительного процесса в ШМ в случаях неослож-ненных эндоцервикозов, подтверждая еще раз дисгормо-нальное их происхождение.

Доказано, что традиционное противовоспалительное лечение с применением антибиотиков и антисептиков обычно усугубляет имеющиеся иммунные нарушения. Поэтому воздействие на измененные звенья иммунной системы и восстановление иммунного гомеостаза в организме при патологии ШМ являются особо важными. Тем более что указанные изменения органа-мишени протекают при сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии с индуцированным иммунодефицитом.

Таким образом, проведенный анализ значимости отдельных факторов риска заболеваний ШМ показал, что как Д Ф З, так и предраковые заболевания органа-мишени возникают, персистируют, прогрессируют (регрессируют) в организме женщины при наличии изменений основных параметров гомеостаза — гормонального, иммунного, биохимического (метаболического), микроциркуляторного — и обусловлены наличием других сопутствующих патологических состояний. При этом они имеют свои патогенетические и патофизиологические особенности и носят полиэтиологический характер.

В заключение раздела необходимо подчеркнуть исключительную важность основных причинно-следственных связей (полиэтиологичность) возникновения и развития фоновых и предраковых заболеваний шейки матки. При этом поражение органа-мишени репродуктивной системы (шейка матки) должно рассматриваться как местное проявление общего заболевания, в основе которого лежат нарушения нервно-трофических процессов и изменения состояния организма в целом.

Знание представленных данных необходимо для выработки наиболее правильного подхода к выбору метода лечебного воздействия, имеющего и профилактическую направленность от РШ М, и как средство оптимизации репродуктивной функции женщины.