Практическое применение научно обоснованных методов с учетом возможных смещений

При принятии управленческих и экономических решений организаторы здравоохранения должны руководствоваться доказательствами, основанными на применении строгих научных методов. Научный подход в здравоохранении способствует принятию рациональных решений, в том числе о расходовании ограниченных финансовых ресурсов. Применяя и анализируя результаты современных методов оценки эффективности медицинских вмешательств, включая их в экономический анализ, организаторы здравоохранения должны учитывать ограничения, которые имеют эти методы. Только зная слабые и сильные стороны применяемых методов, можно использовать их правильно.

К слабым сторонам существующих и применяемых научных методов в здравоохранении относятся возможные смещения, которые возникают при оценке эффективности медицинских вмешательств. Организатор здравоохранения при принятии решения о регистрации, закупке или предоставлении какого-либо вмешательства должен помнить, что публикационное смещение способствует увеличению оценки размера эффекта вмешательства. В отдельных публикациях и даже при проведении мета-анализа заявленный размер эффекта вмешательства будет выше, чем в реальности. Это свойство важно учитывать при расчете предполагаемых затрат и при построении предположений о результатах.

Также организаторам здравоохранения необходимо учитывать, что ввиду сложности фиксации побочных эффектов в клинических испытаниях и ограничения их регистрации после начала применения вмешательства, любое вмешательство выглядит более безопасным, чем оно является на самом деле. Всегда существует риск отдаленных последствий, который может быть выяснен со значительной задержкой во времени (до десятков лет). Кроме того существует риск того, что вмешательство имеет побочный эффект, незначительный и нефиксируемый в масштабах клинических исследований, но масштаб которого будет иметь значение при массовом применении вмешательства. При планировании потенциальной выгоды от предоставления вмешательства, всегда нужно учитывать, что расходы, связанные с побочными эффектами, будут больше, чем это можно предположить по результатам клинических испытаний.

Зачастую решения, которые принимают организаторы здравоохранения, напрямую затрагивают интересы провайдеров тех или иных медицинских услуг. Применение лишних вмешательств, увеличение числа и стоимости вмешательств, введение в оборот новых сложных и дорогостоящих вмешательств всегда будет в интересах тех, кто получает деньги за выполнение вмешательств. Заинтересованной стороной могут быть производители оборудования, фармацевтические компании, медицинские учреждения или врачебные организации. В интересах системы здравоохранения тратить ограниченные финансовые ресурсы только на эффективные вмешательства и избегать бессмысленных и лишних трат. Принимая решение о предоставлении вмешательства за счет средств общественного здравоохранения следует учитывать, что заинтересованная сторона будет преувеличивать эффект от дополнительных новых вмешательств по сравнению с уже применяемыми. Организатор здравоохранения должен уметь отделять важные плоды прогресса в медицине от навязанных провайдерами лишних вмешательств.

Все корректные научные доказательства эффективности медицинских вмешательств в том или ином виде опираются на статистику, так как испытания проводятся на выборках, а выводы делаются относительно популяции. Организатор здравоохранения, принимающий решения, должен понимать весомость различных статистических доказательств. Понимание, насколько часто среди испытаний вмешательств встречаются ложноположительные результаты, может помочь избежать решений о лишних бессмысленных затратах и значительно сэкономить средства общественного здравоохранения.

Частично уменьшить влияние смещений при применении научных методов в здравоохранении можно с помощью изменения законодательства. Поскольку пациенты, участвующие в клинических испытаниях, подвергаются определенному риску, а от результатов испытания зависят здоровье многих людей, общество в праве требовать, чтобы исследователи не утаивали информацию о проведенных испытаниях. Требование проспективной регистрации всех клинических испытаний в базе данных, доступной для просмотра населением, содержится в Хельсинкской декларации, которая является этическим руководством для проведения экспериментов на людях [4]. На этом основании можно рекомендовать внесение подобного требования в федеральные законы. Вполне вероятно, что введение чувствительных штрафов для юридических лиц, организующих или сотрудничающих в проведении незарегистрированных испытаний на людях, будет достаточно, чтобы значительно повысить уровень клинических испытаний, зарегистрированных в открытых регистрах до набора первого участника.

Также актуально законодательно обязать исследователей своевременно публиковать результаты испытаний. Поскольку одна только проспективная регистрация испытаний не спасает от публикационного смещения в том числе в результате более поздней публикации отчетов об испытаниях, показавших отрицательный результат. Оговоренные в законе разумные сроки на публикацию всех результатов проведенных исследований позволят с большей уверенностью говорить о том, что при принятии решений учтены все имеющиеся на определенный момент времени данные об эффективности и безопасности анализируемого вмешательства.

Этап одобрения и регистрации препаратов перед их выходом на рынок является одной из мер, которую предпринимают, чтобы не допустить на рынок заведомо бессмысленные и неэффективные препараты. Второй важный этап, при котором требуется оценка эффективности, это принятие решения о предоставлении препарата за счет средств общественного здравоохранения. В обоих случаях основным доказательством эффективности препарата является статистически значимое различие между экспериментальной и контрольной группами в клиническом испытании. Но, как было показано в данной работе, уровень статистической значимости одного исследования не говорит о реальной вероятности ошибки первого рода, то есть ложноположительного результата испытания. Только при учете всех испытаний, проведенных с использованием анализируемого препарата, можно сделать правильный вывод о том, насколько вероятно, что представленный положительный результат испытания является истинным.

При принятии решения о регистрации или предоставлении нового препарата организаторам здравоохранения следует запрашивать информацию о всех проведенных испытаниях, в том числе не относящихся непосредственно к тому назначению, по которому препарат проходит регистрацию или предлагается к закупке. Проанализировав все завершенные испытания, узнав среди них долю положительных и отрицательных результатов, включив в анализ заложенный при проведении исследования допустимый уровень в-ошибки и полученное значение p, по методике, предложенной в данной работе, можно вычислить уровень ошибки первого рода для конкретного препарата в конкретной серии исследований. Принимая решение, следует руководствоваться именно таким вычисленным уровнем ошибки первого рода для серии, а не значением p в отдельно взятом исследовании эффективности. При регистрации или закупке препарата стоит воздерживаться от принятия решения на основании лишь одного испытания, показавшего эффективность. Анализ практики FDA по одобрению лекарственных препаратов показал, что решение о регистрации препарата часто принимается на основании минимального количества испытаний — медианное значение составляет 2 исследования (интерквартильный интервал 1−2,5). А 36,8% показаний для применения препарата были одобрены на основании лишь одного испытания [63]. Такое качество доказательств вызывает настороженность у специалистов, а также может вводить в заблуждение врачей и пациентов, которые рассматривают сам факт одобрения препарата FDA как подтверждение того, что препарат имеет убедительные научные доказательства эффективности.

Исследователям и организаторам здравоохранения следует рассматривать вероятность ошибки первого рода не как некоторое стандартное пороговое значение, одинаковое для всех, а только в контексте оценки конкретного препарата или вмешательства. Допустимый уровень ошибок первого и второго рода зависит от цены, которую система здравоохранения, общество и конкретный пациент будут платить в случае принятия ложноположительного результата или отвержении истинно положительного результата. Так в случае появления лекарства от опасной болезни, которая на данный момент не имеет никаких средств лечения, допустим достаточно высокий уровень ошибки первого рода, потому что ситуация, в которой из-за сомнений в истинности положительного результата будет упущен эффективный способ лечения, для пациента и всего общества будет значительно хуже, чем если будет предпринято неэффективное вмешательства. Особенно это верно в тех случаях, когда предлагаемое новое вмешательство не является опасным, вредным, болезненным или очень дорогостоящим.

В противоположном случае, когда болезнь не представляет большой опасности и уже имеет проверенный метод лечения, принятие нового метода должно происходить с большей строгостью. В такой ситуации переход на неэффективный препарат, показавший ложноположительный результат, будет нести больше рисков — отказ от прежнего эффективного лечения, отсутствие пользы, лишние затраты — чем отказ от препарата с несколько большей эффективностью, если положительный результат был истинным. Для таких случаев можно снижать допустимый порог б-ошибки и требовать от производителя более весомых и точных доказательств эффективности вмешательства. Для общества будет полезнее, если производители будут проводить меньшее количество исследований, но с большей численностью участников и с большей точностью.

Неправильно думать, что оценка эффективности вмешательств интересна только на этапе регистрации препарата в масштабе национального фармацевтического рынка. На каждом уровне организации здравоохранения — на уровне государства, региона, и даже на уровне отдельного медицинского учреждения — правильная оценка эффективности вмешательства, с учетом имеющихся смещений, может дать положительный экономический результат. Ведь решение о том, какой препарат или вмешательство следует закупать и предоставлять, по своему принимается на всех уровнях организации здравоохранения. На государственному уровне — это решения о регистрации препарата, о включении его в программу госгарантий, включение в списки и перечни, предоставляемые населению или отдельным группам населения на территории всей страны. На региональном уровне правильная оценка эффективности вмешательств дает возможность рационально принимать решения о включении вмешательства в региональные программы, о проведении региональных профилактических и скрининговых мероприятий, о выборе при закупках препаратов и оборудования. На уровне отдельного медицинского учреждения оценка эффективности вмешательств может иметь влияние на решения о выборе закупаемых препаратов и оборудования, рациональную организацию процесса лечения, стратегию развития учреждения.

Преодоление существующих ограничений в применении научных методов при оценке эффективности медицинских вмешательств имеет больше значение и на международном уровне. Существует целый ряд международных инициатив, направленных на уменьшение влияния смещений при оценке эффективности.

Одной из важнейших международных организаций в сфере оценки эффективности медицинских вмешательств является Кокрановское сотрудничество [64]. В организацию входит более 28 000 ученых из 120 стран. Цель организации — способствовать принятию в области медицины и здравоохранения информированных решений, основанных на доказательствах. Кокрановское сотрудничество создает систематические обзоры и мета-анализы, которые публикуются в их базе данных. Поскольку мета-анализ нескольких рандомизированных контролируемых испытаний обладает наибольшим уровнем доказательности в медицине, он меньше подвержен существующим смещениям.

Другой важной международной инициативой в области клинических испытаний медицинских вмешательств является Хельсинкская декларация [4]. В ней сформулированы важные положения об этических обязательствах исследователей и редакторов перед обществом и пациентами. Отдельно указано, что все испытания должны быть зарегистрированы и доступны населению для ознакомления. А также обязательство исследователей обнародовать результаты испытаний с участием людей, вне зависимости от полученного результата: положительного, отрицательного или спорного. Декларация призывает не принимать к публикации отчеты об исследованиях, которые противоречат принципам декларации. Аналогичную меру по отношению к исследователям, не регистрирующим испытания в регистрах, применяет Международный комитет редакторов медицинских журналов (ICMJE). Распространяемые комитетом требования к рукописям указывают: «Комитет требует, и рекомендует всем редакторам медицинских журналов требовать, регистрации всех клинических испытаний в открытых регистрах клинических испытаний до или во время включения в исследование первого пациента» (перевод с английского) [57].

В январе 2013 года началась международная кампания под названием AllTrials, целью которой является регистрация всех клинических испытаний и публикация всех их результатов. В ходе кампании был опубликован подробный план, как можно добиться регистрации всех клинических испытаний, публикации всех их результатов и контроля за выполнением этих правил. Для достижения этой цели потребуется объединение усилий многих сторон: регистраторов, регулирующих органов, организаторов и спонсоров клинических испытаний, университетов и институтов, редакций научных журналов, профессиональных сообществ, исследователей, пациентов. Поскольку регистрация и публикация всех результатов клинических испытаний очень выгодна для всего общества, можно надеяться, что кампания добьется поставленных целей.