Иммунологические аспекты патогенеза сепсиса

Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) — основа понимания сепсиса с точки зрения патофизиологии. В ее развитии сегодня определяют несколько фаз:

• 1. Локальная продукция цитокинов.
• 2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток.
• 3. Генерализация ССВР с дисбалансом прои противовоспалительной реакции и реализацией дистантных эффектов цитокинов.
• 4. CARS — синдром компенсаторной противовоспалительной реакции.
• 5. Дисбаланс иммунитета, развитие иммунопаралича [3, 12, 30, 33].

В основе патогенеза сепсиса лежит активация медиаторных каскадов, которые приводят к генерализованному повреждению эндотелия [12, 14, 20, 33, 35, 55, 81, 112]. Целым рядом исследователей подчеркивается, что интенсивность системной реакции обусловлена в первую очередь организмом хозяина [3, 12, 29, 33, 35, 112, 154]. Изучение и понимание различных патофизиологических механизмов сепсиса показали, что рассматриваемые признаки генерализованного воспаления (гипертермия, лейкоцитоз, тахикардия, нарушение гемодинамики) являются результатом действия собственных субстанций, выделяемых макроорганизмом. Более того, данный процесс неспецифичен [12, 22, 29, 33, 81, 154, 157].

Воспаление брюшины изначально носит приспособительный характер, направленный на ограничение и ликвидацию патогенного очага. Однако ряд цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлейкин (IL) -1, IL-6, фактор активации тромбоцитов), накапливаясь в кровотоке, способны реализовать свои дистантные эффекты [12, 20, 22, 35, 55, 154]. Для предотвращения деструктивного воздействия макроорганизм компенсаторно вырабатывает противовоспалительные медиаторы (IL-4 и IL-10). Сохранение баланса прои противовоспалительного процессов играет ведущую роль в поддержании гомеостаза на данном этапе. При тяжелом сепсисе нарушение данного механизма наступает в кратчайшие сроки. Провоспалительный процесс начинает превалировать, происходит «прорыв» защитных барьеров с развитием системной воспалительной реакции [1, 3, 8, 9, 12, 22, 33, 81, 96]. Массивное высвобождение медиаторов активирует выработку аналогичных субстанций. Это, в свою очередь, запускает различные типы гуморальных реакций, имеющие каскадный характер. Запуск подобных каскадов нарушает функцию эндотелия, который впоследствии сам становится продуцентом провоспалительных цитокинов и медиаторов, поддерживая воспалительную реакцию [12, 14, 55, 112]. При этом наблюдается неспецифический симптомокомплекс, затрагивающий все органы и ткани и характеризующийся тотальными расстройствами микроциркуляции, повышением проницаемости эндотелия с развитием так называемой «капиллярной утечки», возникновением органной и тканевой гипоксии [8, 12, 14, 22, 33]. В результате прогрессирует гипоперфузия органов и тканей, развивается ПОН [1, 12, 20, 89, 98]. Важной чертой именно абдоминального сепсиса является практически одновременное вовлечение большого числа органов и систем в структуру ПОН [22]. Так, развитие острого легочного повреждения с прогрессированием его в респираторный дистресс-синдром, происходит одновременно с развитием сердечно-сосудистой недостаточности [80]. Клинически наблюдается развитие тяжелой гипоксемии, снижение периферического сосудистого сопротивления, снижение сократительной способности миокарда [12, 21, 29, 33, 35, 56]. Сепсисассоциированное почечное повреждение отмечается более чем у 40% больных с абдоминальным сепсисом [12, 22, 29, 35, 162]. Печеночная дисфункция и нарушение сознания также отмечаются в рамках развития ПОН не менее, чем у трети пациентов [12, 22, 29, 33, 96]. Относительная гиповолемия и перераспределение органного кровотока способствует развитию органных нарушений и усугубляют гипоперфузию [12, 14, 89, 96, 98].

Однако непрерывная антигенная стимуляция приводит к выраженному истощению иммунной системы [3, 12, 33, 115]. По данным различных исследователей установлено, что высокая летальность тесно связана с развитием иммунопаралича [3, 4, 81, 154].

Септическая иммунодепрессия может реализовываться различными путями. Гиперреактивность противовоспалительной реакции иммунной системы проявляется неконтролируемой массивной выработкой противовоспалительных медиаторов с последующим истощением этого компенсаторного механизма [3, 12, 33, 61, 81].

Анергия, или выраженное снижение пролиферативной и синтетической активности иммунной системы, проявляется ареактивностью на наличие антигена [3,12, 30, 33, 81]. Как показали различные исследования, активация иммунокомпетентных клеток повышает ее восприимчивость к апоптозу [2, 4, 38, 96, 144]. Повторное воздействие на уже активированные клетки индукторов апоптоза приводит к ее гибели [3, 12, 81, 96]. В свою очередь, клетки, погибшие от апоптоза, потенцируют развитие анергии или синтез противовоспалительных цитокинов [2, 30, 33].

Апоптоз-индуцированная потеря иммунных клеток неизбежно имеет место при развитии сепсиса. Прогрессирующая гибель В-лимфоцитов, Т-хелперов, дендритических клеток приводит к глубокой иимунодепрессии, что является неблагоприятным фактором прогноза заболевания [2, 5, 6, 12, 30, 33].

Таким образом, иммунный ответ на инфекцию при сепсисе представлен в виде концепции «хаоса» — многообразия прои противовоспалительных реакций [12, 30, 33, 55]. Рядом исследователей установлено, что наиболее высокая летальность при сепсисе наблюдается с момента преобладания антивоспалительной реакции и развития иммунодепрессии [2, 3, 5, 6, 29, 30, 33]. На этой стадии течение заболевания может принять неуправляемый характер, а ранее эффективная терапевтическая тактика не принесет нужного результата.

Клинические проявления иммунодепрессии, особенно в ранний период, часто бывают скудными и не позволяют своевременно диагностировать данное состояние [3].