Нитраты. 
Сравнительная характеристика клинической эффективности современных антиангинальных средств

К нитратам относят органические соединения, содержащие группыО-NO2. Впервые нитроглицерин был применен для купирования приступов стенокардии в 1879 г. английским врачом Уильямсом. С тех? пор нитраты остаются одними из основных антиангинальных препаратов.

Нитраты классифицируют.

• Ш по лекарственным формам:
  • · всасывающиеся через слизистую оболочку рта таблетки нитроглицерина для приема под язык, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата;
  • · всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) — таблетки и капсулы изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата, нитроглицерина пролонгированного действия;
  • · для накожного применения — мази, пластыри с нитроглицерином;
  • · для внутривенного введения — растворы нитроглицерина и изосорбида динитрата;
• Ш по продолжительности действия:
  • · препараты короткого действия — продолжительность эффекта < 1 часа, предназначенные для быстрого купирования ангинозного приступа;
  • · умеренно пролонгированного действия — длительность эффекта 1−6 часов;
  • · значительно пролонгированного действия — продолжительность эффекта > 6 часов. Фармакотерапия в кардиологии: пособие для врачей /В.А. Снежицкий. — Гродно: ГрГМУ, 2009

Фармакодинамика Важнейшим свойством нитратов считают способность вызывать? периферическую вазодилатацию и уменьшать венозный тонус. Этот? эффект связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкую? мускулатуру сосудов и с центральным действием на симпатические отделы ЦНС. Прямое действие нитратов на стенку сосудов? объясняется их взаимодействием с сульфгидрильными группами? эндогенных «нитратных рецепторов», в результате чего уменьшается? содержание сульфгидрильных групп на клеточной мембране гладких? мышц сосудов. Кроме того, молекула нитрата отщепляет группу N02, превращающуюся в N0, — оксид азота, который активирует цитозольную гуанилатциклазу. Под влиянием этого фермента увеличивается концентрация цГМФ и снижается концентрация свободного? кальция в цитоплазме мыщечных клеток сосудов. Промежуточный? метаболит нитратов 8-нитрозотиол также способен активировать? гуанилатциклазу и вызывать вазодилатацию.

Нитраты снижают преднагрузку, расширяют коронарные артерии?(преимущественно мелкого калибра, особенно в местах их спазма),?улучшают коллатеральный кровоток, очень умеренно снижают постнагрузку.

Препараты этой группы обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью. Такой эффект может быть объяснен? опосредованным действием нитратов через цГМФ на связывание? фибриногена с поверхностью тромбоцитов. Они обладают также? небольшим фибринолитическим действием путем высвобождения? тканевого активатора плазминогена из сосудистой стенки.

Особенности фармакокинетики Нитроглицерин обладает низкой биодоступностью при приеме? внутрь из-за эффекта первого прохождения через печень, и его лучше? назначать сублингвально (при купировании приступа стенокардии)?или местно (пластыри, мази). Изосорбидадинитрат при приеме? внутрь всасывается из ЖКТ и в печени превращается в активный? метаболит — изосорбидамононитрат. Изосорбидамононитрат — изначально активное соединение.

Контроль эффективности? применения Лечение считают эффективным, если происходит уменьшение интенсивности и частоты приступов стенокардии в сутки,?одышки при наличии левожелудочковой сердечной недостаточности, увеличивается толерантность к физическим нагрузкам,?исчезают эпизоды ишемии миокарда при динамическом ЭКГ-?мониторировании.

Нежелательные лекарственные реакции Чаще всего проявляются головной болью, которая носит давящий,?распирающий характер, сопровождается головокружением, шумом? II ушах, ощущением прилива крови к лицу и наблюдается обычноIIначале лечения. Это связано с расширением сосудов кожи лица? и головы, уменьшением кровоснабжения мозга, повышением внутричерепного давления при расширении вен. Повышение внутричерепного давления может ухудшить течение глаукомы. Препараты, содержащие ментол (в частности, валидол), сужают сосуды и уменьшают? головную боль. Существуют также специальные прописи, облегчающие переносимость нитроглицерина. Б. Е. Вотчалом предложено? сочетание 1% раствора нитроглицерина с 3% спиртовым раствором? ментола из расчета 1:9 или 2:8 (с увеличением до 3:7). Прием БАБ? ш 30 мин до нитроглицерина также уменьшает головные боли.

Длительный прием нитратов может привести к метгемоглобинемии. Однако перечисленные НЛР исчезают при уменьшении дозы? или отмене препарата.

При назначении нитратов возможно резкое снижение АД, тахикардия.

Противопоказания К абсолютным противопоказаниям относят: повышенную чувствительность и аллергические реакции, артериальную гипотензию, 1иповолемию, низкое конечное диастолическое давление в левом? желудочке у больных с острым им и левожелудочковой недостаточностью, им правого желудочка, констриктивный перикардит, тампонаду сердца, выраженную цереброваскулярную недостаточность,?геморрагический инсульт.

Относительные противопоказания: повышенное внутричерепное? давление, закрытоугольная глаукома, ортостатическая артериальная гипотензия, гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выносящего тракта, выраженный стеноз аорты или левого АВ-отверстия.

Толерантность. К эффекту нитратов может развиться привыкание.

Существует несколько гипотез развития толерантности.

• *К развитию толерантности может приводить истошение сульфгидрильных групп, уменьшение активности метаболизма нитратов (замедление превращения нитратов в окись азота), изменения активности гуанилатциклазы или повышенная активность? цГМФ.242Часть II. Фармакотерапия и частные вопросы…
• *Толерантность развивается на клеточном уровне (изменение чувствительности и плотности рецепторов).
• *Возможно, что к развитию толерантности может привести активация ней рогу моральных механизмов регуляции сосудистого? тонуса или усиление пресистемной элиминации препарата.

Наиболее часто толерантность к нитратам развивается при приеме? пролонгированных лекарственных форм, особенно в виде пластырей? и мазей. Реже — при приеме изосорбида мононитратаКлиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. — 3-є изд., доп. и перераб. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. — М. ГЭОТАР-Медиа. 2012. — 832 с.: ил.

Наиболее широко применяемые препараты.

Нитроглицерин (изосорбида тринитрат) Показания к назначению нитроглицерина.

• * Приступ стенокардии (сублингвально).
• * Нестабильная стенокардия (сублингвально, внутривенно).
• * Острый период инфаркта миокарда (как правило, внутривенно).
• * Спазм коронарных артерий при коронароангиографии (внутривенно).
• * Эффект при сублингвальном приеме наступает через 1−3 мин, продолжается 20−30 мин.

Следует иметь в виду, что срок хранения препарата в фабричной упаковке 1 год, а после вскрытия конвалюты при правильном хранении около 1−2 мес, после чего конвалюта должна быть заменена на новую. Более удобны в этом плане аэрозольные формы нитроглицерина, лекарственное вещество в которых не имеет контакта с воздухом.

Критерии достаточности дозы препаратов нитроглицерина при пероральном (сублингвальном) приеме.

• * Снижение артериального давления (АД) на 10−15 мм рт. ст.
• * Увеличение ЧСС на 10−15 уд./мин.
• * Прирост времени нагрузки на парной велоэргометрии 2 мин и более (один тест до приема, один на максимуме действия препарата).

Для профилактики приступов стенокардии и продления антиангинального действия нитроглицерина ранее использовали препараты депо-нитроглицерина: Сустак мите (2,6 мг), Сустак форте (6,4 мг), Нитронгмите (2,8 мг), Нитронг форте (6,5 мг), Нитро-Макретард (2,5 мг, 5 мг), Нит-Рет (2,5 мг). Доза препаратов депо-нитроглицерина устанавливается индивидуально в зависимости от чувствительности больного к нитратам и тяжести заболевания. Разовая доза обычно составляет 1- 2 таблетки (2,6−6,4 мг), максимальная разовая доза не более 13 мг, суточная — 39 мг. Таблетки ретард назначают 2 раза в сутки, остальные — 4−6 раз в сутки. Следует отметить, что эффект форм мите практически не отличается от эффекта плацебо, так как экспериментально установлено, что формы препаратов с содержанием нитроглицерина до 5 мг практически полностью разрушаются в печени, не достигая системного кровотока. В настоящее время депо-препараты нитроглицерина ввиду их малой эффективности могут быть рекомендованы только больным с очень высокой чувствительностью к нитропрепаратам.

Трансдермальные формы нитроглицерина (накожный пластырь, наклеивающийся 2−3 раза в сутки; нитродиск, применяемый 1 раз в сутки; 2% нитроглицериновая мазь, наносимая на кожу каждые 3−6 ч) в настоящее время практически не применяются, что обусловлено очень быстрым развитием резистентности к ним.

Изосорбида динитрат Как и нитроглицерин, изосорбида динитрат оказывает антиангинальное действие за счет «гемодинамической разгрузки» миокарда в результате преимущественного (на 40%) снижения венозного тонуса. При сублингвальном приеме (после разжевывания таблетки) эффект развивается через 3−5 мин и сохраняется до 60 мин. При приеме внутрь скорость и длительность действия препарата составляют соответственно 20−30 мин и 2−3 часа, поэтому нитросорбид может использоваться и для лечения ИБС, и для купирования приступа стенокардии.

Пролонгированные формы изосорбида динитрата (Изомак-ретард) назначаются 2−3 раза в сутки. Изокет-ретард и Кардикетретард — препараты более длительного действия — могут назначаться 1−2 раза в сутки.

Изосорбида мононитрат (Мономак, Оликард-ретард) значительно отличается от других нитратов по своим фармакокинетическим показателям. Биодоступность его составляет 100%; кроме того, у препарата отсутствует эффект первого прохождения, а период полувыведения составляет 4−5 ч, что позволяет назначать его 2 или 3 раза в сутки, причем даже обычные, не пролонгированные формы. Препарат используется для лечения ИБС, начиная со стенокардии II функционального класса.

Большое разнообразие лекарственных форм позволяет эффективно использовать нитраты в различных клинических ситуациях и обеспечить индивидуальный подход к лечению. Клиническая фармакология: избранные лекции / С. В. Оковитый, В. В. Гайворонская, А. Н. Куликов, С. Н. Шуленин.