Первичные дефекты сплайсинга

При первичных дефектах сплайсинга мутация происходит в последовательности, которая важна для правильного его прохождения. Многие мутации, приводящие к заболеваниям, вызваны нарушениями в процессе сплайсинга пре-мРНК. Примерами могут быть синдром Луи-Бара и нейрофиброматоз. Многие пациенты, страдающие этими заболеваниями, несут мутации, которые влияют на прохождение сплайсинга пре-мРНК. Дефекты приводят к изменению транскриптов тау-белков, ассоциированных с микротрубочками, — MAPT. Изменения в сплайсинге MAPT могут приводить к другим заболеваниям, таким, как болезнь Альцгеймера, мышечная дистрофия, дисфункция глии и дегенерация спинного мозга. Мышечная дистрофия Дюшена (МДД) — это результат мутаций в гене, кодирующем белок дистрофин. Мутации вызывают нарушения в сплайсинге и продукцию неправильных мРНК. Разные мутации в пре-мРНК дистрофина вызывают промежуточный вариант МДД, мышечную дистрофию Беккера (МДБ).

Вторичные дефекты сплайсинга

Под вторичными дефектами сплайсинга понимаются мутации в регуляторных факторах, важных для процесса сплайсинга. Действие различных активаторов и/или репрессоров может определять пути прохождения альтернативного сплайсинга. В зависимости от того, какой регулятор действует, пре-мРНК меняется. В некоторых случаях, это может привести к серьёзным нарушениям. Примером таких нарушений является Синдром Прадера-Вилли, генетическая болезнь, характеризующаяся интеллектуальными и поведенческими отклонениями.

Фермент ацетилхолинэстераза (AChE) собирается из серии белков. В ходе его альтернативного сплайсинга могут получаться три изоформы белка, которые вызывают такие заболевания, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Разбалансировка регуляторов сплайсинга может приводить к избытку AChE-R, изоформе AChE, найденной у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. (Eric T. Wang et al, 2008).