Принципы механизмов действия препаратов стероидной природы

Эти препараты являются гидрофильными соединениями и, следовательно, внутрь клетки проникать не могут. Поэтому нестероидный гормональный препарат, поступив в организм, подойдя к клетке, взаимодействуют со своим рецептором. Образуются так называемый гормонально-рецепторный комплекс, образование которого приводит к активации мембраносвязанного фермента — аденилатциклазы. Аденилатциклаза имеет 3 субъединицы: одна направлена наружу, другая во внутрь клетки, третья встроена в мембрану. Наружная субъединица может выступать в качестве рецептора. Активированная аденилатциклаза принимает участие в превращении АТФ в цАМФ, которая осуществляет каталитические превращения неактивной формы протеинкиназы в активную. Активированная протеинкиназа осуществляет процессы фосфорилирования белков. Фосфорилирование белков — это перенос фосфатной группы от АТФ на ОН-группу (гидроксил) серина и тирозина, входящих в состав белков. Преобразованные белки обеспечивают биологический ответ на воздействие гормона.

При фосфорилировании белков наблюдаются следующие основные эффекты: Повышение проницаемости мембран клеток Усиление синтеза белков и нуклеиновых кислот Повышение активности ферментов Стимуляция гликогенолиза Активация липолиза Усиление мышечного сокращения В последние годы появились сведения о том, что при образовании гормоно-рецепторного комплекса происходит открытие медленных Са-каналов; это приводит к усилению входа в клетку внеклеточного кальция. С другой стороны под воздействием комплекса происходит усиление выхода кальция из ЭПС. Все это приводит к увеличению внутриклеточной концентрации кальция. Повышенная концентрация кальция в свою очередь усиливает переход неактивной креатинкиназы в активную форму, а далее она способствует фосфорилированию белков и как результат — ответ клетки.

Стероидные гормоны Стероидные гормоны липофильны и, следовательно, достаточно легко проникают внутрь клетки. В цитоплазме молекулы гормона так же образуют гормон-рецепторный комплекс, который легко проникает в ядро клетки, где происходит расщепление комплекса. Таким образом, при действии стероидных гормонов образование комплекса необходимо только для проникновения в ядро. Этот гормон связывается с хроматином ядра. Хроматин разрыхляется и к нему улучшается доступ РНК-полимеразы в результате чего увеличивается образование ми т-РНК. Далее происходит выход различных РНК в цитоплазму. В результате усиливается синтез специфических для каждой клетки белков, что приводит к изменению функций данной клетки.

Фармакология гормонов щитовидной железы Гормоны: тироксин, трийодтиронин.

Основные эффекты:

• 1. Увеличивается распад (катаболизм) белков, жиров, углеводов
• 2. Увеличивается потребность организма в кислороде
• 3. Увеличивается температура тела
• 4. Увеличивается возбудимость ЦНС и миокарда

Кальцитонин — пептид из 32 аминокислот. Функции: перенос кальция из крови в кости. Если в организме дефицит кальцитонина, то содержание кальция в костях снижается — остеопороз. Кальцитонин не влияет на всасывание в кишечнике кальция и на экскрецию его из организма. Заболевания щитовидной железы среди всей эндокринной патологии занимают второе место после сахарного диабета.

Основные этиологические факторы, вызывающие заболевания щитовидной железы:

• 1. Экологические (в т.ч. радиация)
• 2. Наследственные
• 3. Нарушение питания (избыток или недостаток йода)
• 4. Хронические инфекционные заболевания
• 5. Аутоиммунные заболевания
• 6. Патологически протекающая беременность

При аутоиммунных заболеваниях в организме циркулирует много антител, которые могут взаимодействовать и инактивировать тиреотропные гормоны — тиреоидная недостаточность.

Патогенез Включает 3 основных звена:

• 1. Нарушение процессов биосинтеза гормонов щитовидной железы (часто при недостаточности поступления йода) — неэффективное йодирование тирозина, т.о. не образуется ди-, три-, и тетрайодтиронин и тироксин.
• 2. Нарушение механизмов регуляции гипоталамо-гипофизарно-тириоидных отношений.
• 3. Нарушение действие гормонов на периферии — когда у человека развивается резистентность тканей к гормонам щитовидной железы.

Гипотиреоз, если он развивается в раннем возрасте ведет к кретинизму, у взрослых — к микседеме.

Основные клинические проявления микседемы:

• 1. Снижение умственной и физической работоспособности
• 2. Апатия
• 3. Отеки
• 4. Нарушение функции сердца

Лечение: натриевая соль тироксина, трийодтиронина гидрохлорид, тиреоидин.

Побочные эффекты, связанные с передозировкой этих препаратов:

• 1. лейкопения
• 2. потливость
• 3. повышенная возбудимость
• 4. тахикардия
• 5. тремор пальцев
• 6. снижение массы тела

В случае их возникновения проводят мероприятия по снижению поступления гормонов в кровь.

Гипертиреоз (тиреотоксикоз, Базедова болезнь). Требует назначения антитиреоидных средств. Основные клинические признаки тиреотоксикоза сходны с передозировкой препаратов, применяемых для лечения гипотиреоза:

• 1. похудение
• 2. повышение частоты сердечных сокращений
• 3. повышение возбудимости
• 4. экзофтальм
• 5. быстрая утомляемость

Лечение: антитиреоидные средства, которые по механизму действия могут быть разделены на:

I. Средства, которые специфически блокируют синтез гормонов щитовидной железы путем ингибирования йодирования аминокислоты тирозина:

· Мерказолил (противопоказания: агранулоцитоз, беременность, кормление грудью).

II. Средства, которые по конкурентному механизму блокируют активный транспорт йода через мембрану клеток щитовидной железы. Это приводит к снижению содержания йода в щитовидной железе и в конечном итоге к угнетению синтеза гормонов:

· Перхлорат калия (используется только при слабо выраженном тиреотоксикозе и может быть причиной лейкопении и агранулоцитоза).

III. Препараты йода, которые угнетают продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза, в результате чего ингибируется протеолитическое расщепление тиреоглобулина и высвобождение активных гормонов трийодтиронина и тетрайодтиронина:

• · Йод
• · Дийодтиронин

Используются главным образом в случае подготовке больных к операции по поводу тиреоэктомии (частичной или полной).

IV. Радиоактивные вещества.

• · I131
• · I132

Избирательно накапливаются в клетках щитовидной железы и разрушают их за счет радиоактивного облучения. Используются в случае невозможности проведения оперативного вмешательства по поводу тиреоэктомии. Период полураспада I131 — 8 дней, а I132 — 3 часа.

К препаратам, которые способны вызывать гипотиреоз относятся:

• · Амиодарон
• · в-адреноблокаторы
• · препараты брома
• · йодсодержащие препараты
• · ПАСК (парааминосалициловая кислота)

Стимулируют выработку гормонов:

• · Вазопрессин
• · Эстрогены
• · Инсулин
• · Резерпин
• · Циклофосфамид
• · Пероральные контрацептивы