Получение 4-аминопиридина

1. Обзор литературы

1.1 Получение аминопиридинов

1.2 Свойства аминопиридинов

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Реагенты

3.2 Синтез целевых продуктов

3.2.1 Синтез 1-пиридин-4-пиридиния хлорида

3.2.2 Синтез 4-аминопиридина

3.2.3 Синтез 4-аминопиридина гидрохлорида ВЫВОДЫ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ аминопиридин синтез гидрохлорид чичибабин

Пиридин и его производные имеют широкое применение в органической химии. Сам пиридин применяется в синтезе различных красителей, как растворитель для многих органических соединений. Пиридины служат исходным сырьем для изготовления гербицидов, инсектицидов, фунгицидов, добавок к каучукам, взрывчатых веществ, клеев. Его производные, в частности аминопиридины, являются основным исходным соединением для получения ряда лекарственных средств.

2-Аминопиридин является структурным фрагментом целого ряда лекарственных веществ, применяющихся при ишемических заболеваниях различных органов. Задачей таких препаратов является действие на рецепторы аденозина и профилактика или лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы (кардиососудистых заболеваний) или воспалительных заболеваний, однако также заболеваний мочеполовой системы, дыхательных путей, центральной нервной системы, диабета (особенно сахарного диабета) и раковых заболеваний.

Препараты на основе 3-аминопиридина и 4-аминопиридина продемонстрировали некоторую клиническую эффективность в терапии усталости при рассеянном склерозе.

Наибольший интерес аминопиридины проявляют в качестве блокаторов калиевых каналов. Также их используют как анестезирующие вещества при заболеваниях головного мозга. На основе 4-аминопиридина создано огромное количество преператов, для устранения мышечного паралича [4], таких как пимадин, ипидакрин.

Соединения на основе аминопиридинов пользуются успехом в разработке противовирусных средств. В частности, 4-аминопиридин используют для получения исходного вещества, которое является фрагментом лекарственного средства против энтеровируса 71 типа (EV71).

В виду обширной области применения, в том числе и в фармацевтической промышленности, химия аминопиридинов является очень актуальной для дальнейших исследований.

Целью данной курсовой работы является синтез 4-аминопиридина.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Получение аминопиридинов

На протяжении некоторого периода времени основным способом получения 2-аминопиридина служила реация Чичибабина — аминирование пиридина амидом натрия, для получения 3- и 4-аминопиридинов проводили аммонолиз соответствующих 3- и 4-галогенпиридинов [6]:

Галогензамещенные пиридины в наше время являются эффективным источником получения аминопиридинов.

Синтез 4-аминопиридина возможен путем перекрестного сочетания 4-хлорпиридина с аллилили N, N-диаллиламином, катализируемого палладием, с последующем отщеплением аллила.

Аминопиридины также можно получить и из различных арилгалогенидов взаимодействием с водным раствором аммиака и в присутствии катализатора Cu₂O. Этот способ предпочтителен тем, что нет необходимости в использовании атмосферы инертного газа, дорогостоящих катализаторов и лигандов, безводных растворителей, а также дополнительных оснований или других добавок.

Легко можно получить аминопиридины взаимодействием галогенпиридинов с аммиаком, при добавлении этиленгликоля. Под действием оксида меди (I), в качестве катализатора, реакция происходит быстро и с высокими выходами (85%).

Также, очень актуальным является использование различных N-оксидов. В литературе встречается множество способов получения аминопиридинов в следствии явлений деоксигенирования и восстановления N-оксидов.

Существует система реагентов LiCl/NaBH₄ для получения аминопиридинов путем деоксигенирования N-оксидов. Эта реакция очень важна и заслуживает особого внимания.

Исследователи Варшавского института органического синтеза при изучении способа снижения активности N-оксидной группы в N-оксо-4-нитропиридине обнаружили, что использование различных мольных отношений в системе реагентов TiCl₄/SnCl₂ приводит к получению разных продуктов. Так, например, использование системы TiCl₄/SnCl₂ (1:2) приводит к образованию 4-аминопиридина с высоким выходом (95%).

Другие исследования показали, что получение 4-аминопиридина из N-оксо-4-нитропиридина возможно и с использованием катализаторов для мягкого, селективного деоксигенирования гетероароматических N-оксидов в нейтральной среде.

Реакции с азидопиридинами, которые приводят к образованию аминопиридинов, обычно характеризуются высоким выходом и качеством конечного продукта.

В жестких условиях происходит реакция пиролиза 4-азидопиридина с образованием 4-аминопиридина. В результате взаимодействия с 2,6-дитретбутил-4-метил-фенолом в растворе декалина при высоких температурах получается 4-аминопиридин с достаточно высоким выходом.

Из этого же соединения, но в более мягких условиях, также можно получить 4-аминопиридин. В результате реакции фотолиза в гидрогалогеновых кислотах получается смесь продуктов (4-аминопиридини и 3-амино-4-галогенпиридин), которую потом придется разделять.

Получить аминопиридины можно также нагреванием 4-гидроксикарбомоилпиридина с формамидом при высоких температрурах в течение 20 часов. Эта реакция интересна тем, что процесс всегда идет стабильно с высокой чистотой продукта и хорошим выходом.

Особого внимания заслуживает твердофазный синтез с помощью перегруппировки Курциуса. Ключевой особенностью является перегруппировка гетероарилкарбоновых кислот с последующим N-алкиллированием и взаимодействием с гидридом натрия. В результате получаются гетероарриламины с высоким выходом (95%).

Не менее интересно взаимодействие N-бензиламинопроизводных с цинковой пылью в растворе формиата аммония. Селективное удаление защитной группы проходит под действием микроволнового излучения. В результате реакции образуются соответствующие амины с высоким выходом (95%).

Вопреки мнению некоторых авторов, 4-аминопиридин может быть получен по методу Кенигса и Гренье, при добавления избытка щелочи к реакционной смеси, из которой и выделяют 4-аминопиридин. Процесс очень трудоемкий и проводится количественно.

Аминопиридины также образуются в результате расщепления сульфониламидов. Этот метод очень актуален в наше время из-за неприхотливости реакции, её быстроты и отсутствия дорогих реагентов. Нагревание в соляной кислоте приводит к разрушению связи S-N и образованию готового продукта.

Разрушение R-пиридин-карбаматов также приводит к образованию аминопиридинов. Этой реакции следует уделить большое внимание, т.к. в результате превращения образуется чистый продукт с высоким выходом (97%). Реакция идет быстро, количественно и без нагревания. Это способ является одним из наиболее оптимальных для получения аминопиридинов.

1.2 Свойства аминопиридинов

Аминопроизводные пиридина обладают более сильными основными свойствами, чем пиридин и анилин. Они содержат в своем составе два основных центра — атом азота пиридинового типа и атом азота аминогруппы.

2- и 4-Аминопиридины способны к таутомерному превращению соответственно в 2- и 4-пиридонимины, однако, в обычных условиях находятся в основном в аминной форме, например:

Моноаминопиридины обладают многими свойствами первичных аминов. При взаимодействии 2-аминопиридина с алкилирующими агентами (алкилгалогенидами, алкилсульфатами или диазометаном) алкилируется в первую очередь кольцевой атом азота. В присутствии NaNH₂ образуется 2-алкиламинопиридин. Дальнейшим алкилированием получают диалкиламинопиридины.

Существенное различие в химических свойствах изомерных моноаминопиридинов проявляется в их реакциях с HNO₂: 3-аминопиридин диазотируется с образованием солей диазония, 2- и 4-аминопиридины образуют в слабокислом растворе гидроксипиридины (пиридоны).

Соли диазосоединений из 2-аминопиридина получают по реакции [23]:

Моноаминопиридины реагируют с сильными электрофилами. Аминогруппа компенсирует дезактивирующий эффект атома азота пиридина и ориентирует замещение в кольце. Если аминогруппа находится в положении 2, 3 или 4, то электрофильное замещение происходит соответственно в положения 5, 2 или 3 (5). При действии на 2-аминопиридин нитрующей смеси образуется нитрамин, который в присутствии H₂SO₄ изомеризуется в смесь 5-нитрои 3-нитро-2-аминопиридинов с выходами соответственно 80 и 10% [24]:

Особого внимания заслуживает взаимодействие аминопиридинов с трифенилфосфином в присутствии диэтилазодикарбоксилата. Реакция служит эффективным способом синтеза арилиминофосфоранов. Процесс протекает при обычных условиях и комнатной температуре.

Для аминопиридинов характерны свойства как аминов, так и гетероциклических соединений, ввиду этого, они обладают большим синтетическим потенциалом, что позволяет применять их в качестве исходных веществ для синтеза широкого круга соединений.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Целью данной работы является получение 4-аминопиридина. Нами был осуществлен трехстадийный синтез по схеме:

На первой стадии нами была проведена реакция взаимодействия пиридина и тионилхлорида. Нам было интересно получить именно такую соль пиридин-пиридиния, т.к. она служит прекрасным исходным продуктом для дальнейшего синтеза. Реакционную смесь выдерживали в течении 3 суток при комнатной температруре, затем из неё отгоняли избыток тионилхлорида. Полученный осадок очищали посредством перекристаллизации. Выход чистого продукта составил 3,5 г (31% от теоретического). Высокие потери, по всей видимости, связаны с ненадлежащим товарным качеством соляной кислоты, применяемой для очистки целевого продукта. Т. пл. = 148−149 °С.

Механизм этой реакции до сих пор выяснен не до конца. Рассмотрим вариант предполагаемого механизма (нуклеофильного замещения S_n1).

На первом этапе проходит диссоциация тионил хлорида с образованием нуклеофила Cl^-:

На втором этапе, образовавшийся нуклеофил атакует пиридин в четвертое положение, с последующим замещением на пиридин:

На второй стадии синтеза нами была проведена реакция взаимодействия получившийся соли пиридин-пиридиния гидрохлорида и водного раствора аммиака. Согласно методике [18], для получения 4-аминопиридина, реакционную смесь, содержащую соль пиридин-пиридиния и раствор аммиака, нужно нагревать в течение 8 часов в автоклаве. Мы предприняли попытку осуществить данное взаимодействие при атмосферном давлении. В результате кипячения смеси с избытком аммиака в течение 10 часов были получены желтовато-белые кристаллы 4-аминопиридина. Т.пл. = 155−157 °С. ИК спектр (KBr), см-¹: 3448 — первичные амины (-NH₂), 1604 — ароматические соединения. Выход составил 28%. Низкий выход реакции обусловлен потерей аммиака.

Реакция проходит по механизму нуклеофильного замещения — S_n1. На первом этапе нуклеофил (OH^-) атакует соль пиридин-пиридиния с последующим отщеплением катиона пиридиния. Затем, молекула аммиака замещает гидроксильную группу на амино-группу с образованием 4-аминопиридина.

Третья стадия нашего синтеза — перевод 4-аминопиридина в форму гидрохлорида. Для этого мы растворили 4-аминопиридин в ТГФ, смешали с концентрированной соляной кислотой и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В результате образовался белый осадок. Полученную соль фильтровали, промывали и сушили. Выход составил 95%.

Реакция проходит по механизму:

Нами был проведен синтез целевого продукта с общим выходом 8%.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Реагенты

3.2 Синтез целевых продуктов

3.2.1 Получение 1-пиридин-4-пиридиния

В трёхгорлой колбе, емкостью 250 мл, снабженной капельной воронкой, мешалкой, обратным холодильником, при энергичной работе мешалки смешивают 10 мл (0,032 моль) сухого пиридина и 30 г (0,0184 моль) тионилхлорида (технического продукта), поддерживая 20 °C.

После полного прибавления тионилхлорида реакционная смесь оставляется при комнатной температуре на 3 дня. Затем, тионилхлорид отгоняется в вакууме, причем температура водяной бани постоянно повышается до кипения, и при этой температуре содержимое колбы выдерживается дополнительно 2 часа.

Оставшийся в колбе сухой остаток при кипячении примерно с 7 мл сухого метанола превращается в гомогенную кристаллическую кашу, которую отсасывают после охлаждения до 0 °C. Промытый небольшим количеством спирта сырой продукт после высушивания при 110 °C имеет температуру плавления 145−148°С. Для дальнейшей очистки сырой продукт растворяют в небольшом количестве 2н HCl, отфильтровывают и обрабатывают фильтрат активным углем несколько раз. После упаривания в вакууме и прибавления спирта выделяются почти белые кристаллы, которые после охлаждения отсасывают и высушивают. Окончательная перекристаллизация из метанола дает почти бесцветные кристаллы с температурой плавления 151 °C. Выход 3,5 г (31% от теоретического).

3.2.2 Получение 4-аминопиридина

Сырой хлорид пиридил-пиридиний (3,5 г (0,016 моль)) нагревают в течение 8 часов до 150 °C с 18,5 мл (0,42 моля) 25%-ого раствора аммиака. Затем, к реакционной массе добавляют 1,16 (0,036 моль) г твердого гидроксида натрия, после чего смесь выпаривают на водяной бане, не досуха (при полном испарении наблюдаются потери 4-аминопиридина из-за сублимации).

Остаток экстрагируют 16,5 мл бензола, через 2 дня извлекается вещество. Из раствора бензола получаются твердые, бледно-коричневые кристаллы.

При перекристаллизации из толуола получают 0,9 г чистого 4-аминопиридина с температурой плавления 155−157°С. Продукт образует ярко-белые кристаллы с выходом 28% в расчете на хлорид пиридин-пиридиния.

3.2.3 Получение гидрохлорида 4-аминопиридина

0,9 г 4-Аминопиридина перемешивают с 10 мл 37% соляной кислоты в растворе ТГФ (15 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. После чего соль отфильтровывают, сушат. В результате образуется 0,85 г (95%) белого осадка.

ВЫВОДЫ

1) Нами был проведен литературный обзор по теме «Получение аминопиридинов и их химические свойства» .

2) Проведен синтез 4-аминопиридина с выходом 28%.

3) Строение этого соединения было подтверждено методом ИК-спектроскопии и соотнесением полученных физических свойств с литературными данными.

1. Smith, D. T.; Shi, R.; Borgens, R. B.; McBride, J. M.; Jackson, K.; Byrn, S. R. // European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 40; nb. 9; (2005); p. 908 — 917

2. Gilbert, I. H.; Mital, A.; Murugesan, D.; Campbell, M.; Charman, S. A.; Katneni, K.; Morizzi, J.; Shackleford, D. M.; Kaiser, M.; Yeates, C.; Hudson, A. // Journal of Medicinal Chemistry; vol. 56; nb. 7; (2013); p. 2975 — 2990

3. M. Okamoto, T. Katanashi, Y. Takimoto // Analytical chemistry, 1997, 2019;2021

4. Z. Dega-Safran, A. Kania, B. Nowak-Wyadra, M Safran // J.Mol.Struct, 1994, 232−234

5. Chih-Shiang Chang, Ying-Ting Lin, Shin-Ru Shih, Chung-Chi Lee, Yen-Chun Lee, Chia-Liang Tai // Journal of Biotechnology and Pharmaceutical Research, 2003, 54−57

6. Jaime-Figueroa, Saul; Liu, Yanzhou; Muchowski, Joseph M.; Putman, David G. // Tetrahedron Letters, 1998, vol. 39, # 11 p. 1313 — 1316

7. Ram, S. Raja; Chary, K. Purushothama; Iyengar, D. S. // Synthetic Communications, 2000, vol. 30, # 19 p. 3511 — 3516

8. Kaczmarek, Lukasz; Balicki, Roman; Malinowski, Marek. // Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig), 1990, vol. 332, # 3 p. 423−424

9. Balicki, Roman; Kaczmarek, Lukasz. // Gazzetta Chimica Italiana, 1994, vol. 124, # 9 p. 385 — 386

10. Xu, H.; Wolf, C. // Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2009, p. 3035 — 3037

11. Dyall, L. K.; Wah, W. // Australian Journal of Chemistry, 1985, vol. 38, # 7 p. 1045 — 1059

12. Sawanishi, H.; Hirai, T. // Tsuchiya, Takashi Heterocycles, 1982, vol. 19, # 6 p. 1043 — 104

13. Eckstein, Z.; Lipczynska-Kochany, E.; Krzeminski, J. // Heterocycles, 1983, vol. 20, # 10 p. 1899 — 1901

14. Sunami, S; Sagara, T; Ohkubo, M; Morishima, H. // Tetrahedron Letters, 1999, vol. 40, # 9 p. 1721 — 1724

15. Babu, S. N. Narendra; Gowda, D. Channe; Lakshmi. // Srinivasa Synthetic Communications, 2004, vol. 34, # 10 p. 1831 — 1837

16. Wibaut et al. // Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 1954, vol. 73, p. 140

17. Solekhova, M. A.; Kurbatov, Yu. V. // Russian Journal of Organic Chemistry; vol. 38; nb. 8; (2002); p. 1192 — 1194

18. Strazzolini, P; Melloni, T; Giumanini, A. G. // Tetrahedron; vol. 57; nb. 43; (2001); p. 9033 — 9044

19. Lang, F.; Zewge, D.; Houpis, I. N.; Volante, R. P. // Tetrahedron Letters; vol. 42; nb. 19; (2001); p.3251 — 3254

20. Huisgen, R. In The Adventure Playground of Mechanisms and Novel reactions: Pro? les, Pathways and Dreams; Seeman, J. I., Ed. // American Chemical Society: Washington, DC, 1994; p 62;

21. Huisgen, R.; Blaschke, H.; Brunn, E. // Tetrahedron Letters, 1966, p. 405−409;

22. Brunn, E.; Huisgen, R. Angew. // Chem., Int. Ed. Engl. 1969, 8, 513−515

23. Mitsunobu, O.; Yamada, Y. Bull. // Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380−2382.

24. Lu, X.; Petersen, J. L.; Wang, K. K. // J. Org. Chem. 2002, 67, 7797−7801

25. Alonso, E.; Ramon, D. J.; Yus, M. // Tetrahedron, 2002, 42, 355−368.