Механизм действия парацетамола

Цель работы:

Ознакомление с особенностями проведения синтеза органических, ароматических соединений, в частности п-ацетамидофенола (парацетамола).

Теоретическая часть

Парацетамол — лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы анилидов, оказывает обезболивающее и жаропонижающее действие. Является широко распространённым центральным ненаркотическим анальгетиком, обладает довольно слабыми противовоспалительными свойствами (и поэтому не имеет связанных с ними побочных эффектов, характерных для НПВП). Вместе с тем, может служить причиной нарушений работы печени, кровеносной системы и почек. Риск нарушений данных органов и систем увеличивается при одновременном принятии спиртного, поэтому лицам, употребляющим алкоголь, рекомендуют употреблять пониженную дозу парацетамола.

Рис. 1 Формула парацетамола

парацетамол лекарственный жаропонижающий анальгетик Механизм действия и профиль безопасности парацетамола хорошо изучены, его эффективность клинически апробирована, в связи с чем данный препарат входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждённый распоряжением Правительства Российской Федерации от 07.12.2011 № 2199-р.

Чистый п-гидроксиацетанилид представляет собой белый кристаллический порошок с кремовым или розовым оттенком. Легко растворим в спирте, хорошо растворяется в горячей воде и плохо в холодной воде. Температура плавления 168ОС.

Парацетамол часто используется вместо аспирина (ацетилсалициловой кислоты), т.к. он в меньшей степени раздражает стенки желудка. Однако, в отличие от аспирина, парацетамол не обладает противовоспалительным действием.

В последние годы появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота).

Одномоментный прием парацетамола в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени. Причина — истощение запасов глютатиона и накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. Подобная картина может наблюдаться и при приеме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения индукторов ферментов цитохрома Р-450 и у алкоголиков, а также у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин — ежедневный приём свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин — дозы в 2 раза меньше), особенно, если приём парацетамола произошёл через короткий промежуток времени после употребления алкоголя. У детей раннего возраста гепатотоксический эффект ацетаминофена проявляется в меньшей степени, чем у взрослых из-за другого пути метаболизма. Имеются данные, что при длительном приеме парацетамола более одной таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжелой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности. В основе лежит нефротоксическое действие метаболитов парацетамола, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжелые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели. В то же время, систематический прием аспирина не влечёт токсического действия на почки (однако, имеет другие побочные эффекты).

При интоксикации парацетамолом необходимо иметь в виду, что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

Лекарственные формы

В России зарегистрированы следующие лекарственные формы парацетамола.

Лекарственное значение

Парацетамол является основным метаболитом фенацетина с химически близкими ему свойствами. При приёме фенацетина быстро образуется в организме и обусловливает анальгетический эффект последнего. По болеутоляющей активности парацетамол существенно не отличается от фенацетина, подобно ему, он обладает слабой противовоспалительной активностью. Основными преимуществами парацетамола являются малая токсичность и меньшая способность вызывать образование метгемоглобина. Вместе с тем, этот препарат при длительном применении, особенно в больших дозах, также может вызывать побочные эффекты, в частности, оказывать нефротоксическое и гепатотоксическое действие. Тем не менее, парацетамол остается безопасным и подходящим выбором анальгетика для детей, наряду с ибупрофеном, в список «наиболее действенных, безопасных и эффективных с точки зрения затрат лекарственных средств».

Практическая часть

Материальное обеспечение:

Реактивы: п-Аминофенол, уксусный ангидрид.

Посуда и оборудование: Круглодонная колба на 50 мл, обратный холодильник, химические стаканы на 50 мл, стеклянная палочка, воронка с фильтрующим дном, колба для фильтрования, плитка для нагревания, фильтровальная бумага.

Реакция получения.

Рис. 2.

Расчёт синтеза.

Ход работы

В круглодонную колбу на 50 мл помещают 3,1 г п-аминофенола (1), 10 мл воды и осторожно прибавляют 4 мл уксусного ангидрида (2). Смесь перемешивают до полного растворения п-аминофенола и нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин.

Реакционную смесь охлаждают, переливают ее в стакан и дополнительно охлаждают льдом, потирая стенки стакана стеклянной палочкой до начала кристаллизации продукта. Образовавшуюся белую или слегка окрашенную кристаллическую массу фильтруют на воронке с фильтрующим дном, тщательно отжимая продукт. Кристаллы несколько раз промывают небольшим количеством холодной воды.

Чистый продукт не должен иметь запаха уксусной кислоты, что и достигается промыванием водой. Однако, ввиду значительной растворимости продукта в воде, важно применять следующую технику промывания: используют ледяную воду маленькими порциями по 2−3 мл при тщательном перемешивании кристаллов. Это способствует снижению потерь и получению высокого выхода чистого продукта.

Выход 3,63 г (80%). Т. пл. 169 — 171оС.

Заключение

В результате проведения данной работы мы ознакомились с особенностями проведения синтеза парацетамола. Получили продукт с выходом 80%, что обусловлено растворимостью парацетамола в воде при промывании.