Пути улучшения результатов хирургических операций при распространенных формах рака яичников

В большинстве стран мира рак яичников имеет самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических опухолей, что связано с поздней диагностикой заболевания. Летальность больных раком яичников в течение первого года после взятия на учет превышает 35%.

По сводным данным раковых регистров стран Европы [78] одногодичная выживаемость больных раком яичников составляет 63%, трехлетняя выживаемость — 41%, пятилетняя — 35%. Пятилетняя выживаемость больных раком яичников III стадии колеблется от 15 до 20%, а при IV стадии снижается до 5%. За десятилетие платиновая химиотерапия в лечении распространенных форм рака яичников позволила повысить пятилетнюю выживаемость после оптимальных циторедуктивных операций лишь на 3% [39].

Использование таксанов (TP) в комбинированной химиотерапии рака яичников после циторедуктивных операций существенно «не улучшило основные непосредственные и отдаленные результаты по сравнению с широко применяемыми схемами СР и САР» [6]. Клинические исследования последних лет идут по пути модификации уже известных схем, присоединении третьего компонента химиотерапии и активного использования хирургии на различных этапах лечения заболевания [42].

Хирургический метод остается ведущим в лечении рака яичников [4]. Общепринятым объемом хирургического вмешательства при раке яичников до последнего времени является надвлагалищная ампутация или экстирпация матки с придатками и «оментэктомия» на уровне поперечно — ободочной кишки, поскольку даже при визуально неизмененном сальнике в 16% удается обнаружить микрометастазы рака яичников [26, 28,38].

Быстрый рост и преимущественно имплантационное метастазирование рака яичников приводят к блокированию лакун (стомат) париетальной и висцеральной брюшины опухолевыми клетками и, как следствие, нарушению ее дренажной функции и развитию асцита. Несмотря на большое число работ, посвященных анатомии и физиологии брюшины, роль и значение отдельных зон брюшины и разных участков большого сальника в патогенезе и этапности развития перитонеального канцероматоза освещены недостаточно.

Работами В. Г. Черенкова с соавторами [45,46,48] показано, что при Ш-1У стадиях рака яичников у большинства больных имеется метастатическое поражение большого сальника выше уровня поперечно-ободочной кишки [44]. Безусловно, от массы остаточной опухоли зависит эффективность последующей полихимиотерапии и прогноз заболевания, однако удаление большого сальника в полном объеме в повседневной клинической практике не стало реальностью для хирургов и гинекологов.

В настоящее время клиника Вашингтонского института рака предлагает при перитонеальном канцероматозе разных форм злокачественных новообразований выполнять полное удаление не только большого сальника, но и малого, а также проводить перитонэктомию. На большом материале показано, что при выполнении полной хирургической циторедукции с перитонеальным канцероматозом низкой степени злокачественности возможен благоприятный прогноз с длительной продолжительностью жизни и, наоборот, с высокой степенью злокачественности агрессивное лечение не приводит к улучшению прогноза и увеличению продолжительности жизни [96,116].

Клиника РОНЦ им. Н. Н. Блохина также является активным сторонником расширенных и комбинированных операций при раке яичников. По данным ряда авторов [18] частота 5-летней выживаемости больных раком яичников III-IV стадий при оптимальной (без видимой остаточной опухоли) циторедуктивной операции оказалось равной 80%, при остаточной опухоли до 2см — 62,5%, а при остаточной опухоли более 2 см выживаемость снижалась до 27%. Авторы считают целесообразным проведение комбинированных операций (резекций кишки, мочеточника, мочевого пузыря, резекции диафрагмы и других органов), забрюшинной лимфодиссекциии, если абдоминальный этап хирургического вмешательства приводит к минимизации объема резидуальной опухоли.

Таким образом, диапазон объема хирургических вмешательств при раке яичников, по данным литературы, колеблется в широких пределах. Выгода от активной хирургической тактики очевидна, но это часто приводит к переоценке возможностей чисто хирургического метода и осложнениям [23].

Согласно гипотетической модели самопроизвольной клеточной мутации [81], чем больше остается опухолевых клеток и чем дальше откладывается химиотерапия, тем больше шанс появления устойчивого клона клеток, поскольку большие по объему опухоли имеют большую пропорцию клеток в фазе покоя — являющиеся источником потенциально устойчивых к полихимиотерапии клеток. Уменьшение объема опухоли ведет к переходу «дремавших» клеток в активную фазу клеточного цикла. Эти клетки становятся чувствительными к химиотерапевтическому воздействию.

Вместе с тем, после каждой операции по поводу распространенного рака яичников, даже выполненной в оптимальном объеме, сохраняется риск развития рецидива опухоли в связи с появлением агрессивного клона клеток. Можно предположить, что прогрессированию заболевания после хирургического вмешательства способствуют множество мелких метастатических компонентов опухоли, которые не удается устранить во всех анатомических зонах хирургическим путем.

Концепция введения лекарственных препаратов непосредственно в брюшную полость с целью подавления опухолевого роста имеет давнюю историю. Методика внутрибрюшной химиотерапии при лечении больных с распространенным раком яичников менялась с учетом реализации различных эффектов действия.

В 50-е годы использовали препараты в основном направленные на получении адгезии и склероза. С 70-х годов в брюшную полость стали вводить высокие концентрации цитостатиков в больших объемах с целью их проникновения во все отделы брюшной полости. Вместе с тем показано, что внутрибрюшное лечение может иметь преимущества перед внутривенным введением только при остаточных опухолях в пределах 0,5 см или при наличии микроскопических очагов заболевания [41].

Гинекологической онкологической группой (GOG) показано, что при интраперитонеальном введении паклитаксела максимальная выживаемость больных РЯ III — IV стадий составила ббмес., тогда как при системной химиотерапии цисплатином и паклитакселом равнялась 50 мес. [62]. Однако, вследствие токсических эффектов и проблем, связанных с впутриперитонеальным катетером провести все 6 курсов химиотерапии удается не у всех больных (42%).

Вышеизложенное ставит необходимость дальнейшего поиска интраоперационных подходов устранения условий для появления агрессивного клона клеток, снижения уровня факторов роста, развития рецидива заболевания или, хотя бы, разблокирования лакун брюшины для прекращения накопления асцита. Одним из путей решения этих задач являются методы, основанные на химиомодификации и различии физико-химической чувствительности опухолевых и нормальных клеток к интраперитонеальной гипероксигенации, гипертермии в сочетании с перфузией брюшной полости. Вместе с тем, интраперитонеальную перфузию и лаваж, хотя уже не относят к разряду экспериментальных методов, четких данных их объективной эффективности, а главное безопасности проведения получить не удалось.

Не изучены возможности применения фотодинамической диагностики (ФДД) и фотодинамической терапии (ФДТ) для повышения эффективности циторедуктивных операций и улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения асцитных форм РЯ.

Несмотря на наличие специализированных лечебных учреждений, остается высоким уровень выполнения хирургических вмешательств при опухолях яичников в гинекологических и хирургических отделениях общего профиля, где объемы операций оказываются ниже клинического минимума. Имеются проблемы взаимодействия со специалистами при оценке распространенности опухолевого процесса и полноты циторедукций.

Существующие категории оценки распространенности рака яичников по системе TNM не позволяют проводить оценку общей площади и объемов интраперитонеального канцероматоза с целью прогноза и сравнения эффективности методов лечения однородных групп. При одной и той же стадии, в частности при III стадии, метастазы вне малого таза могут быть единичными до 2 см (Шв) или более 2 см в одной зоне (111с стадия), но могут быть множественными до 2 см или более 2 см и даже инвазивными, что также стадируется как Шв или соответственно 111с стадия. Однако возможности оптимальной циторедукции и результаты лечения являются различными, что связано не только с техническими трудностями максимального удаления опухолевых масс, но и разной степенью интоксикации организма пациенток.

Таким образом, лечение больных раком яичников III-IV стадий с разной категорией распространенности опухолевого процесса и интоксикации остается во многих аспектах не решенной проблемой. Требуется поиск не только эффективной противоопухолевой терапии, но и препаратов, направленных на снижение токсических проявлений [6,29, 49].

Предложенные Esquivel J., Sugarbaker Р. (1998) категории расчета индекса перитонеального канцероматоза при ЗН органов брюшной полости не отражают особенностей имплантационного метастазирования рака яичников, требуется их переоценка и адаптация к новым задачам.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Улучшение непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения в комплексной терапии распространенных форм рака яичников.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить особенности заболеваемости и смертности больных раком яичников в Новгородской области.

2. Изучить частоту, характер и объемы поражения висцеральной и париетальной брюшины, разработать систему градаций перитонеального канцероматоза при раке яичников, исходя из размеров, локализации и формы опухолевого роста.

3. Разработать методику и показания для применения интраоперационной фотодинамической диагностики (ФДД) и фотодинамической терапии (ФДТ), радиоволновой перитонеодиссекции и ваповаризации при раке яичников 1И-1У стадий в зависимости от формы и индекса перитонеального канцероматоза.

4. Провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения распространенных форм рака яичников в зависимости от индекса перитонеального канцероматоза и полноты циторедукции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Разработана система градаций и классификация патогенетических вариантов перитонеального канцероматоза при раке яичников, исходя из размеров, локализации и формы опухолевого роста.

2. Разработана методика минимизации резидуапьных опухолей при раке яичников III — IV стадий путем радиоволновой перитонеодиссекции и ваповаризации в зависимости от индекса перитонеального канцероматоза.

3. Предложена методика фотодинамической терапии перитонеального канцероматоза, резидуальных и рецидивных опухолей при распространенных формах рака яичников.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Комплексные подходы оценки перитонеального канцероматоза, позволяющие адекватно планировать этапы комбинированного лечения больных раком яичников Ш-1У стадий, оптимизировать выполнение и оценку полноты циторедуктивных операций, прогнозировать течение и исход заболевания внедрены в отделениях Новгородского областного клинического онкологического диспансера.

Разработанная методика проведения хирургического лечения, включающая помимо выполнения стандартного объема операции тотальную или субтотальную оментэктомию, радиоволновую перитонеодиссекцию и ваповаризацию в сочетании с ФДТ внедрена в Новгородском областном клиническом онкологическом диспансере и рекомендована для внедрения в других онкологических диспансерах.

Расширитель-подъемник реберных дуг используется при выполнении комбинированных и расширенных операций в НОКОД.

Предложенный алгоритм выявления злокачественных опухолей яичников внедрен в муниципальных больницах Новгородской области и в учебный процесс ИМО НовГУ.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Удельный вес запущенных случаев злокачественных опухолей яичников прямо связан с субъективным фактором профиля врачебной специальности, ограничивающим в большинстве случаев своевременную постановку диагноза. На защиту выносится разработанный алгоритм диагностической тактики при обследовании женщин с абдоминальным симптомокомплексом.

2. Критерии распространенности канцероматоза и инвазии брюшины при раке яичников IIIB и IIIC стадий не предусмотрены в классификации по системе TNM, разработанной Международным противораковым союзом (1997). На обсуждение выносится разработанная формула расчета индекса перитонеального канцероматоза и патогенетические варианты перитонеального канцероматоза при раке яичников, которые позволяют объективизировать стадирование заболевания, планирование этапов комбинированного лечения, выполение оптимальной циторедуктивной операции, оценку результатов лечения и прогнозирование течения и исхода заболевания.

3. В зависимости от патогенетического варианта и индекса перитонеального канцероматоза (IPC) предложены хирургические методы минимизации метастатических опухолей: радиоволновая перитонеодиссекция и ваповаризация в сочетании с интраперитонеальной фотодинамической терапией, что позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения, выполняемого в стандартном объеме.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации представлены и обсуждены: на XVII Всероссийской научно-практической конференции, Великий Новгород-Калуга (ноябрь, 2009) — на научно-практической конференции, посвященной 15-летию клинических кафедр ИМО НовГУ 26 июня 2009 г.- на межкафедральном заседании ИМО НовГУ 27 июня 2010 г.- регионарной научно-практической конференции СЗФО РФ с международным участием (17−18 сентября 2010 г.).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Весь материал обработан и проанализирован лично автором.

Диссертантом самостоятельно выполнены циторедуктивные операции более чем у 90% больных исследуемой группы. Интраперитонеальная ФДТ выполнялась непосредственно соискателем в составе бригады врачей. Лично автором оценены клинические и лабораторные данные, инструментальные и интраоперационные параметры перитонеального канцероматоза, изучены непосредственные и отдаленные результаты в сравнении с контрольной группой.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов кандидатских и докторских диссертаций. Зарегистрирован 1 патент на изобретение.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты исследования внедрены в практическую работу Новгородского областного клинического диспансера, Новгородской областной клинической больницы, Первой городской клинической больницы, Новгородской центральной городской клинической больницы.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры последипломного образования, кафедры общей и факультетской хирургии, кафедры госпитальной хирургии Института медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация написана на 106 страницах текста. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 126 источник из них 54 отечественных и 72 иностранных. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 20 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. За последние 9 лет показатели заболеваемости и смертности от рака яичников, несмотря на определенные колебания за последние годы имеют тенденцию к росту. Развитие рака яичников констатировано во всех возрастных группах с наибольшим пиком заболеваемости на 5 декаде жизни. За этот же период убыль одногодичной летальности составила — 24,1%, что свидетельствует не столько об улучшении диагностики, сколько о качественном совершенствовании онкохирургической и химиотерапевтической помощи больным раком яичников за последние годы.

2. Оценка IPC и выделение 4-х патогенетических вариантов позволяет объективизировать ситуацию и проводить адекватный выбор объема хирургических манипуляций в комплексном лечения рака яичников и адекватную сравнительную оценку в пределах одной стадии.

3. Исследования большого сальникка выше уровня поперечной ободочной кишки и в дистальном отделе показало, что у 77,6±3,1% женщин имелись метастазы в большом сальнике выше уровня поперечноободочной кишки, в т. ч. в 68,3±4,6% наблюдений при III стадии и в 97,9±2,1% при IV стадии заболевания. В этой связи стандартным объемом операции при раке яичников должно быть субтотальное (по сосудистой арке желудочно-сальниковой артерий) или тотальное удаление (по краю большой кривизны желудка) большого сальника с учетом его поражения.

4. Зональная перитонеодиссекция позволила минимизировать метастатические компоненты преимущественно по париетальной брюшине до субоптимально-оптимального уровня у 48,3±2,1% женщин, в т. ч. у 16,9±1,6% добиться оптимальной циторедукции. Очаговая вапоризация показана при 1-м и 2-м патогенетическом (сосочковидном и очагово-сливном) варианте перитонеального канцероматоза, которая у 97,54±4,4% пациенток позволила добиться оптимальной или субоптимальной циторедукции.

5. Применение 1,5% раствора реамберина до и после операции показало, что реамберин является универсальным препаратом для снижения интоксикации и побочных действий ПХТ при лечении рака яичников без ослабления противоопухолевого эффекта. В группе больных, получавших реамберин тошнота и рвота была в 2,2 раза реже, чем в контрольной группе. Дисперсионный анализ (F-тест) показал, что эффекты различий снижения Ca -125 после 4 и 6 курса, значимые на уровне /?<0,05.

6. В группе больных, подвергнутых циторедукции с применением ФДТ полная регрессия опухолевых компонентов по брюшине после ПХТ наступила у 82,9±4,6% больных с величиной опухоли до 3 см, а безрецидивная выживаемость у 85,7% пациенток от 6 до 24 месяцев (медиана 11,2±3,2 мес., что в 1,8 раза выше, чем в контрольной группе (р < 0,01). У 60,0±3,7% больных после оптимально-субоптимальной циторедукции с ФДТ получен положительный эффект на платинорезистентные схемы препаратов, возможно связанный с фотомодулирующим влиянием на чувствительность опухоли.

7. Наблюдаемая и скорректированная 5-летняя выживаемость больных раком яичников IIIB и IIIC стадий находятся в прямой зависимости от IPC и полноты циторедуктивной операции, составив при СС-0 соответственно 78,9% и 83,3%. При IPC до 25 (с полнотой циторедукций СС-1а и 16) 5-летняя выживаемость снижается до 36,3% и 37,5%. Одногодичная летальность больных РЯ III-IV сстадий в течение года после взятия на учет в общей популяции исследуемых больных составила 33,9±1,2%, что ниже, чем по сводным данным раковых регистров стран Европы (более 35%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пути снижения запущенности рака яичников связаны с выработкой алгоритма комплексного обследования женщин с абдоминальным симптомокомплексом. Причем акцент на диагностику должен быть сделан в лечебно-профилактических учреждениях общего профиля, а лечение и мониторинг в онкологическом центре. Алгоритм обследования выпущен в виде методических рекомендаций для районных онкологов, хирургов и гинекологов Новгородской области.

2. Правильная диагностика и адекватное стадирование крайне важны для планирования оптимального хирургического лечения. Разработанная методика оценки индекса перитонеального канцероматоза (IPC) и патогенетических его вариантов необходимы для оптимизации выбора адекватной хирургической тактики при РЯ III — IV стадий.

3. Выполнение радиоволновой перитонеодиссекции и ваповаризации могут быть рекомендованы для применения с целью оптимизации циторедуктивных операций.

4. При лечении рецидивного рака яичников и снижения риска его развития методом выбора является фотодинамическая терапия с применением фотодитазина — препарата нового поколения.