Трансплантация сердца: настоящее и будущее

Прошло уже более 35 лет после первой клинической трансплантации сердца (ТС) в мире. По данным международного регистра сердце и легкие" за 2001 г., за этот период времени выполнено около 58 000 ТС. Среди заболеваний, при которых выполняли ТС, ишемическая болезнь сердца (ИБС) составила 44,3%, дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) — 43,7%, приобретенные пороки сердца — 3,6%, врожденные пороки сердца -1,5%, ретрансплантации сердца — 2% и другая патология — 4,9%.

Выживаемость после ТС более 1 года составила 80%, 11,6 лет — 50%. При этом в 20% случаев длительность наблюдения достигла 15−17 лет. Максимальный срок наблюдения составил 23 года. Ежегодная летальность — 3−4%. С 1984 г. начато выполнение двухэтапных ТС, когда в отсутствие донорского органа у потенциального реципиента применяют либо механическую замену функции сердца (механический «мост»), либо интенсивную кардиотоническую терапию симпатомиметическими препаратами (фармакологический «мост»). Использование медикаментозного или механического «моста» позволяет выполнить ТС вторым этапом у 62% больных, нуждающихся в немедленной ТС. Выживаемость более 1 года при таком варианте лечения составляет 70%.

В клинике НИИТиИО Минздрава РФ 76 ТС были одноэтапными, 23 — двухэтапными и 1 — повторной через 4,5 года после первичной ТС.

На основании обследования более 700 больных в конечной стадии застойной сердечной недостаточности, обусловленной ДКМП (70,2%) и ИБС (29,8%). Установлено, что показанием к ТС является тяжелая застойная сердечная недостаточность III—IV функционального класса по шкале NYHA, рефрактерная к медикаментозной терапии. При определении показаний к ТС у больных ИБС (ишемическая кардиомиопатия, постинфарктные аневризмы левого желудочка) учитывают общую и локальную сократимость левого и правого желудочков, размеры и объемы полостей сердца, наличие жизнеспособного миокарда в зоне пораженных коронарных артерий и возможность адекватного ремоделирования левого желудочка и реваскуляризации стенозированных коронарных артерий.

К абсолютным противопоказаниям к ТС относят фиксированную легочную гипертензию с транспульмональным градиентом > 15 мм рт.ст. и легочным сосудистым сопротивлением > 5 единиц Вуда, резистентную к фармакологическим пробам (нитропруссид натрия, добутамин, оксид азота), а также полиорганную недостаточность, активные инфекционные процессы, некоторые системные болезни, алкоголизм и наркоманию. Все остальные заболевания, которые регрессируют при терапевтическом и хирургическом лечении, относят к временным (относительным) противопоказаниям к ТС. После определения показаний и противопоказаний в лист ожидания ТС включается не более 25% больных.

Для объективного определения очередности выполнения трансплантаций больным, находящимся в листе ожидания, разработана рабочая классификация (United Network for Organ Sharing — UNOS), согласно которой состояние пациентов делят на три статуса.

СТАТУС 1А — негликозидная инотропная или механическая поддержка (внутриаортальная баллонная контрпульсация, левожелудочковый, правожелудочковый или бивентрикулярный обход, искусственное сердце), продолжающаяся менее 30 дней без улучшения клинического и гемодинамического состояния больного. И сопровождающаяся различными осложнениями (тромбоэмболии, инфекции, нарушения в системе механической поддержки, длительная искусственная вентиляция легких, сочетанное применение нескольких негликозидных инотропных препаратов в дозах выше терапевтических).

СТАТУС 1Б — механическая или медикаментозная поддержка более 30 дней без осложнений.

СТАТУС 2 — все остальные пациенты, ожидающие ТС.

Анализ состояния потенциальных реципиентов, ожидающих ТС, показал, что у 40% из них возникают тяжелые расстройства кровообращения: в 60% наблюдений — внезапная остановка сердца; в 12% -быстро прогрессирующая сердечная недостаточность с кардиогенным шоком; в 28% - медленно прогрессирующая сердечная недостаточность.

У 48 больных до ТС использовали фармакологический «мост» с назначением негликозидных инотропных препаратов в терапевтических дозах (добутамин до 5 мкг/кг/мин или допамин до 3 мкг/кг/мин от 1 до 4 мес). Из них 33 (68,7%) пациента погибли, не дождавшись ТС. Пятнадцати (31,3%) больным выполнили ТС. Выписано после ТС 78,8% больных. Выживаемость более 1 года составила 72,7%. Сроки наблюдения к настоящему моменту от 3 до 6 лет.

У 31 больного использовали механический «мост» — вспомогательное кровообращение или полную замену сердца (имплантация искусственного сердца). Показания к механическому «мосту» в настоящее время четко объективизированы: прогрессирующая сердечная недостаточность (систолическое артериальное давление менее 90 мм). Сердечный индекс менее 2 л/мин/м, давление в левом предсердии более 25 мм рт.ст.). Рефрактерная к максимальной инотропной поддержке (добутамин до 30 мкг/кг/мин, допамин до 10 мкг/кг/мин, адреналин до 500 нг/кг/мин). При решении вопроса о начале механического «моста» должны быть исключены абсолютные противопоказания к выполнению последующей ТС (необратимая полиорганная недостаточность, инфекционные осложнения).

На первом этапе до ТС в 2 наблюдениях использовали внутриаортальную баллонную контрпульсацию, в 16 — обход левого желудочка центробежным насосом «БИОПАМП», в 6 — бивентрикулярный обход сердца и в 7 — имплантацию искусственного сердца «ПОИСК ЮМ».

Двухэтапные ТС выполнили 10 больным: 1 реципиенту после внутриаортальной баллонной контрпульсации в течение 5 сут., 8 больным — после обходов левого желудочка длительностью 1,5−5,5 сут. и 1 — после имплантации искусственного сердца и его работы в течение 3,5 сут. В остальных наблюдениях диагностировали абсолютные противопоказания к ТС. В настоящее время сроки наблюдения реципиентов после двухэтапных ТС составляют до 60 мес.

В 1995;2002 гг. у 50% реципиентов перед ТС использовали либо медикаментозный, либо механический «мост».

В 57 наблюдениях забор донорского сердца выполняли в клинике института, в 43 — трансплантат забирали дистанционно. У 65% доноров выполняли мультиорганный забор (сердце, печень, почки). Для защиты трансплантата при заборе донорского сердца непосредственно в клинике использовали кристаллоидную кардиоплегию. Длительность ишемии трансплантата не превышала 80 мин. При дистанционном заборе применяли консервирующий раствор внутриклеточного действия кустадиола. Длительность ишемии трансплантата в большинстве наблюдений не превышала 3,5 ч. Однако в 3 случаях длительность ишемии достигала от 4 ч 30 мин до 5 ч 45 мин. Все трое реципиентов выписаны из клиники. Настоящие наблюдения являются доказательством того, что донорское сердце может переносить ишемию до 6 ч.

При 77 ТС использовали классическую атриальную хирургическую технику; при 6 — кавакавальную методику и при 17 — модификацию кавакавальной методики ТС, предложенную В. И. Шумаковым.

Модифицированную кавакавальную ТС выполняли следующим образом. После удаления сердца реципиента по классической методике и стенки левого предсердия так, чтобы оставалась только площадка, в которую впадают левые и правые легочные вены, создавали узкий «мостик» между полыми венами реципиента. Для этого расслаивали предсердия по межпредсердной перегородке, как это выполняют при доступе к митральному клапану слева. Глубину этого расслоения доводили до овального окна межпредсердной перегородки. Затем изнутри рассекали на этом уровне заднюю стенку правого предсердия. После окончания анастомоза между левыми предсердиями донора и реципиента анастомозировали края разреза нижней полой вены донора с краями разреза «мостика» между полыми венами реципиента. В конце операции накладывали анастомозы между аортами и легочными артериями донора и реципиента.

В настоящее время мы упростили технику операции, устранив этап формирования «мостика» между полыми венами реципиента. Для этого сшиваем латеральный край разреза нижней полой вены донора с задней стенкой правого предсердия реципиента анастомозом конец в бок латеральнее его овальной ямки, по той же линии, где производили разрез в первоначальном варианте. Противоположный край разреза нижней полой вены сшиваем с краем правого предсердия реципиента, после удаления излишков его тканей. Отказ от формирования «мостика» между полыми венами реципиент позволил упростить операцию и ускорить время ее выполнения. При выполнении пересадки сердца по данной методике отпадает необходимость создания отдельных циркулярных анастомозов между нижними и верхними полыми венами донора и реципиента. Частота дисфункции синусового узла, трикуспидальной регургитации при данной методике достоверно не отличается от результатов при кава-кавальной методике ТС.

Месячная летальность после ТС составила 31,6%. Основными причинами ее являлись нарушения насосной функции трансплантата (тотальная или правожелудочковая недостаточность) и инфекционные осложнения. Использование с 1996 г. ингаляционного оксида азота позволило полностью исключить летальность от правожелудочковой недостаточности, а применение нового поколения антибактериальных и противовирусных препаратов — значительно снизить частоту инфекционных осложнений.

Посттрансплантационная иммуносупрессивная терапия включает циклоспорин А, азатиоприн и метилпреднизолон. С 1998 г. начато использование новой схемы трехкомпонентной терапии — циклоспорин А, метилпреднизолон и селлсепт.

При использовании циклоспорина, А нередко отмечается артериальная гипертензия, нефрои ге-патоксичность. Сочетание с кетоканозолом (низо-рал) позволило снизить дозу принимаемого циклоспорина, А на 70%, что в 90% случаев предупреждает его нефрои гепатотоксический эффект, не снижая при этом концентрацию иммуносупрессо-ра в крови.

После ТС с целью диагностики острого отторжения трансплантата необходимо выполнение эндо-миокардиальной биопсии. В первый месяц после ТС — еженедельно, во второй месяц — один раз в две недели, далее в течение первых двух лет — один раз в 2−3 мес. С третьего года — один раз в полгода. Всего после ТС в НИИТиИО Минздрава РФ выполнено 1096 биопсий. Только в 6% наблюдений при этом выявили умеренное или тяжелое острое отторжение.

Стероидо-резистентное (персистирующее) клеточное острое отторжение наблюдали у 2 больных. Положительный эффект был достигнут в результате лечения антитимоцитарным глобулином име-тотрексатом.

При гуморальном (сосудистом) отторжении с нарушением функции трансплантата, диагностированном у 2 реципиентов, лечебный эффект обеспечило сочетание гормональной пульс-терапии с 5−7 сеансами плазмафереза.

После ТС из клиники выписали 68 пациентов. Анализ отдаленных результатов ТС, выполненных более 10 лет назад, показал, что выживаемость более 1 года составила 84,6%, более 5 лет — 69,2% и более 10 лет — 23,9%. В настоящее время 8 реципиентов прожили более 10 лет.

Степень недостаточности кровообращения в течение первого и последующих годов наблюдения после ТС у 86% пациентов соответствует 0−1 функциональному классу NYHA. Снижение толерантности к физической нагрузке, соответствующее II—III функциональному классу NYHA, отмечали только у больных с посттранспланционным поражением коронарных артерий.

При анализе особенностей восстановления функции синусового узла трансплантированного сердца выделено пять вариантов его функционирования: нормальную функцию синусового узла наблюдали у 71,7% пациентов, транзиторную дисфункцию синусового узла — у 14,3%, персистирую-щую — у 5,4%, полное отсутствие функции — у 8,6%. У 71,7% больных восстановился синусовый ритм с частотой сокращений более 90 в минуту. Частота сокращений пересаженного денервированного сердца превышала частоту сокращений иннервированного органа в среднем на 25%.

Проблема дисфункции синусового узла после ТС по атриальной методике достаточно значима. Почти у 14% пациентов возникает необходимость в имплантации постоянного водителя ритма, либо в ближайшем, либо в отдаленном посттрансплантационном периоде.

Развитие дисфункции синусового узла связано, вероятно, с травмированием его во время операции в процессе анастомозирования правого предсердия донорского сердца с остатком предсердия реципиента. При использовании кавальной и модифицированной методики ТС эта проблема практически не возникает.

При анализе электрокардиограммы у 75% реципиентов выявили частичную и полную блокаду правой ножки пучка Гиса. Причины ее развития остаются пока неясными. Наблюдаемые желудочковые и наджелудочковые нарушения ритма легко поддавались терапии и не влияли на прогноз после ТС.

Мониторинг гемодинамики пересаженного сердца в постреанимационном (госпитальный) и отдаленном (постгоспитальный) периоде в покое при синусовом ритме и отсутствии острого отторжения трансплантата показал, что денервация трансплантированного сердца оказывает незначительный эффект на гемодинамические показатели донорского сердца в покое. После периода гемодинамической нестабильности в непосредственном посттрансплантационном периоде насосная функция сердца достигает нормальных или субнормальных значений уже через 2−3 нед. после ТС.

Венозную гипертензию легкой степени (до 15 мм рт.ст.) наблюдали у 15% реципиентов в течение первого года после ТС, умеренную (до 20 мм рт.ст.) — только в течение первых двух месяцев у 5% больных и тяжелую (более 20 мм рт.ст.) только ин-траоперационно и в раннем посттрансплантационном периоде. Тяжелая венозная гипертензия была обратимой при использовании инотропных препаратов в сочетании с вазодилататорами либо при механической поддержке правого желудочка пересаженного сердца.

Причинами развития венозной гипертензии являются трикуспидальная регургитация, предшествующая легочная гипертензия, гиперволемия, замедленная адаптация правого желудочка пересаженного сердца.

В первый месяц после ТС артериальную гипертензию наблюдали у 62%. Посттрансплантационная артериальная гипертензия обусловлена вазоконстрикторным эффектом циклоспорина А, который, увеличивая продукцию тромбоксана, снижает уровень простациклина, одновременно активирует ренин-ангиотензиновую систему и повышает концентрацию норадреналина, а также гиперволемией в результате применения стероидных гормонов.

Для предупреждения артериальной гипертензии, гиперфункции и гипертрофии пересаженного сердца необходимы контроль концентрации циклоспорина, А и индивидуальный подбор гипотензивных препаратов. Лучшие результаты получены от использования антагонистов кальция (нифедипин и др.) или ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, эналаприл и др.).

Результаты нагрузочных тестов показали, что де-нервированный трансплантат способен адаптироваться к нагрузке и обеспечивает адекватный кровоток в организме. Однако в отличие от иннерви-рованного сердца денервированное сердце увеличивает минутный объем кровообращения прежде всего за счет прироста ударного объема на фоне увеличение венозного возврата с вторичным повышением частоты сокращений.

Длительное выживание после ТС лимитировано болезнью коронарных артерий пересаженного сердца (основная причина), инфекционными осложнениями и острым отторжением трансплантата.

С целью ранней диагностики болезни коронарных артерий у 46 реципиентов выполнили 116 рентгеноконтрастных коронароангиографий. Частота поражения коронарных артерий в сроки до 5 лет составила 15%, от 5 до 14 лет — 43,8%.

По международной классификации выделяют 3 типа поражения коронарных артерий пересаженного сердца: тип, А — дискретные или тубулярные стенозы; тип В — диффузные концентрические стенозы средних и дистальных отделов сосудов (подтип В j — резкое концентрическое стенозирование, подтип В2 — плавное концентрическое стенозирование) и тип С — дистальное поражение мелких ветвей.

По нашим данным, в венечных сосудах первого порядка поражение типа, А встречается в 69,4% наблюдений, типов В и С — в 12%; в артериях второго порядка, соответственно в 30,6% и 32%. Для артерий третьего порядка тип, А не характерен, а поражение типов В и С выявляется в 56% наблюдений. Окклюзии венечных сосудов обнаруживают в 19,7% случаев от всех поражений. Окклюзии в 50% наблюдений локализуются в проксимальных сегментах, в 18% - в средних и в 32% - в дистальных.

Возможны 2 варианта клинического течения болезни коронарных артерий пересаженного сердца: быстро прогрессирующий (до 6 мес.) наблюдают у 25% больных и медленно прогрессирующий (несколько лет) — у 75%. трансплантация венозный гипертензия иммуносупрессивный Первый вариант протекает с клиникой острой декомпенсации сердечной деятельности; второй — с постепенным нарастанием явлений сердечной недостаточности и ухудшением состояния реципиентов.

Патогенез гиперплазии интимы сосудов при болезни коронарных артерий до конца не ясен. К факторам риска относят предтрансплантационную ишемическую болезнь сердца, ранние (до 3 мес.) острые кризы отторжения трансплантата, повышенное отложение иммуноглобулинов, С-фракции комплемента и фибрина под сосудистым эндотелием (диагностируется в биопсийном материале), повышение содержания общего холестерина и триглицеридов в крови, нарушения гемостаза, цитомегаловирусную инфекцию, артериальную посттрансплантационную гипертензию, побочные эффекты стероидов. Для профилактики болезни коронарных артерий пересаженного сердца используют назначение дезагрегантов (препараты ацетилсалициловой кислоты), гиполипидемичес-кие, гипотензивные и противовирусные лекарственные средства.

С целью ранней диагностики болезни коронарных артерий трансплантата необходимо ежегодное проведение коронароангиографических исследований. Показанием для проведения внеплановой ангиографии являются результаты радиоизотопных исследований и велоэргометрических нагрузочных проб.

Современной лечебной мерой является транслюминальная баллонная коронароангиопластика. Несмотря на паллиативность данной процедуры, она позволяет восстановить коронарный кровоток и продлить нормальную функцию трансплантата. В НИИТиИО 8 больным с поражением коронарных артерий типа, А выполнено 16 транслюминальных баллонных коронароангиопластик с постановкой стента в переднюю межжелудочковую артерию в двух случаях. К сожалению, часто возникает необходимость повторных вмешательств в связи с рестенозами коронарных артерий. У 4 реципиентов через 4−30 мес. после выполнения первой процедуры выполнены повторные баллонные коронароан-гиопластики.

В отдаленные сроки после ТС причиной летальности пациентов являются инфекционные вирусные гепатиты (В, С, сочетание В и С). Динамический анализ маркеров гепатита у непривитых реципиентов выявил прогрессирующее инфицирование гепатотропными вирусами: на первом г. число инфицированных составляет 22,3%, а к 10 годам — 80%.

Одним из путей профилактики инфицирования вирусом гепатита В является плановая вакцинация реципиентов, стоящих в листе ожидания, которую выполняем с 1998 г. (вакцина Энджерикс В).

Гибель больных от острого отторжения пересаженного сердца при несвоевременной диагностике и лечении возможна как в первый год, так и в отдаленные сроки после ТС.

Увеличение продолжительности жизни пациентов с пересаженным сердцем выявило новую проблему — рост числа злокачественных новообразований в этой популяции больных. Онкологические заболевания диагностируют, как правило, у пациентов, живущих после ТС более 10 лет. Среди наших реципиентов базалиому кожи выявили в наблюдениях на 10-м и 12-м годах после ТС; периферическую аденокарциному легкого — в 1 случае на 11-м году после ТС; неоперабельный рак прямой кишки с метастазами в печень в 1 — через 12 лет после ТС.

Важной проблемой является необходимость экстракардиальных хирургических операций в ближайшие и отдаленные сроки после ТС. У реципиентов выполняли различные внесердечные операции в условиях общей анестезии: ушивание прободной язвы желудка, панкреатотомию с дренированием общего желчного протока по поводу острого панкретатита, холецистэктомию. Резекцию нижней доли левого легкого по поводу аденокарциномы с метастазами в лимфоузлы средостения, бифуркационное протезирование брюшной аорты, удаление варикозно расширенных вен нижних конечностей, имплантации искусственных хрусталиков глаза и др. У 2 пациенток с пересаженным сердцем в сроки от 8 до 24 нед. выполняли прерывание беременности. Результаты хирургических вмешательств у пациентов с пересаженным сердцем не отличаются от результатов в обычной популяции больных.

Результаты первых 100 ТС в НИИТиИО Минздрава РФ вполне соответствуют международным данным.

Для оказания своевременной и радикальной помощи пациентам с конечной стадией застойной сердечной недостаточности и обеспечения длительного выживания после ТС необходимо решение следующих проблем:

1. Дефицит донорских органов.

Создание имплантируемых систем для дли тельного вспомогательного кровообращения или полной замены сердца.

Изучение патогенеза и разработка методов профилактики болезни коронарных артерий пере саженого сердца.

Разработка эффективных мер профилактики вирусной инфекции и злокачественных новообразований.

Внедрение новых более совершенных иммуносупрессантов.