Современные научные направления поиска новых лекарств для лечения острой почечной недостаточности

ОПН — тяжелое заболевание, сопровождающееся большим числом разнообразных молекулярных ответов, которые являются «неадекватными». Эти процессы приводят к повреждению эндотелиальных и эпителиальных клеток почечного аппарата.

Патогенные факторы, такие, как вазоконстрикция, лейкостаз, сосудистые пробки, апоптоз, а также отклонения в иммунной модуляции и факторах роста требуют сложной лекарственной коррекции.

I Антиапоптотические/антинекротические агенты.

· ИНГИБИТОРЫ КАСПАЗ Каспазы являются представителями семейства протеаз, которые участвуют в инициировании и осуществлении этапов апоптоза. Неселективные и селективные ингибиторы каспаз представляют собой эффективные средства компенсации травмирующего действия на почки при ишемии (или ОПН-индуцированной эндотоксемии).

Ингибиторы панкаспазы находятся в ранней стадии клинических испытаний.

· МИНОЦИКЛИН.

Миноциклины являются вторым поколением тетрациклиновых антибиотиков, безопасность котрых подтверждена клиническими испытаниямии. Миноциклин проявляет антиапоптическую и противовоспалительную активность.

При ведении за 36 часов до наступления ишемии почек миноциклина, снижается уровень апоптоза тубулярных клеток и освобождение цитохрома С, p53 и BAX из митохондрий. Кроме того, миноциклин снижает воспаление почек, а также уменьшает микрососудистую проницаемость.

· ГУАНОЗИН И ПИФИТРИН-б (ИНГИБИТОРЫ p53).

Экспериментально была показана способность GTP снижать Апоптоз тубулярных клеток почек посредством ингибирования экспрессии p53.

Пифитрин-б, новый ингибитор p53, также приводит к снижению Апоптоз клеток почечных канальцев и сохраняют функцию почек. Так же это соединение сейчас проходит клинические испытания в терапии рака.

· ИНГИБИТОР ПОЛИADP-РИБОЗИЛ-ПОЛИМЕРАЗЫ Ингибитор поли-АДФ-рибозил полимеразы (PARP) является убиквитиновым ядерным ферментом, который участвует в репарации ДНК. Парадоксально, но чрезмерная активация PARP при повреждении клеток, приводит к истощению внутриклеточных NAD + и ATP, что в конечном счете приводит к гибели клеток. Сверхактивация PARP как было выяснено, играет определенную роль в патогенезе некоторых заболеваний почек, сердца и мозга. Ингибирование PARP позволяет сократить повреждения почечных клеток.

II «Мусорщики» свободных радикалов (Scavengers).

· ДЕФЕРОКСАМИН.

Ключевой особенностью начала ОПН является генерация активных форм кислорода. Железный хелатор дефероксамин является широко известным «мусорщиком» свободных радикалов. В некоторых моделях ОПН была доказана эффективность дефероксамин. Защитный эффект дефероксамина в различных моделях свидетельствует о центральной роли свободных радикалов в развитии ОПН. В данный момент проводятся клинические исследования, направленные на подтверждение эффективности хелаторов для лечения ОПН.

III Антисептики.

· ЭТИЛ ПИРУВАТ Пируват был известен как мощный антиоксидант и «мусорщик» эндогенных свободных радикалов, и их производных. Этил пируват снижает уровень смертности экспериментальных животных, сокращает повреждение почек от гипоксии.

· АКТИВИРОВАННЫЙ ПРОТЕИН С Активированный протеин С (АРС) является физиологическим антикоагулянтом, синтезируемый тромбин-тромбомодулиновым комплексом в эндотелиальных клеток. В дополнение к его влиянию на свертывание крови, APC, как было показано, имеет противовоспалительное, антиапоптическое действие.

· ИНСУЛИН.

Инсулинорезистентность и гипергликемия являются общими чертами у критически больных пациентов с ОПН. Эндотелиальная дисфункция, последующая гиперкоагуляция и дислипидемия, обычно наблюдаются у критически больных пациентов с ОПН, и частично компенсируются применением инсулина независимо от содержания сахара в крови.

IV Факторы роста.

· РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЭРИТРОПОЭТИН Эритропоэтин обладает антивоспалительным и антиапоптическим эффектами при ишемическом повреждении головного мозга, спинного мозга и других органов. Такой эффект достигается за счет снижения некроза и апоптоза тубулярных клеток почек.

Эритропоэтин является энхансером пролиферации тубулярных клеток, а так же мобилизирует и активирует пролиферацию эндотелиальных клеток-проджениторов (предшественников) в костном мозге, что выражается в восстановлении тканей.

· ФАКТОР РОСТА ГЕПАТОЦИТОВ Фактор роста гепатоцитов (HGF), может способствовать росту, подвижности и морфогенезу различных типов клеток. HGF и его рецепторы экспрссируются и в почечной ткани. HGF приводит к сокращению количества лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий и, как следствие, снижению воспаления, а также подавляет апоптоз тубулярных клеток почек.

V Вазодилятаторы.

· ВЫСВОБОДИТЕЛИ ОКИСИ УГЛЕРОДА И БИЛИРУБИН Индукция гемоксигеназы (HO) играет центральную роль в продукции монооксида углерода (CO) и мощного антиоксиданта билирубина, через которые, НО осуществляет свои протективные эффекты.

В экспериментах на мышах было показано уменьшение поврежденных почечных клеток при введении за 1 час до возникновения ишемии доноров СО — трикарбонилхлорорутениум (II) ([Ru (CO)3Cl2]2) или трикарбонилхлоро (глицинато)рутениум (II)) ([Ru (CO)3Cl (glycinate)].

Билирубин показал аналогичные результаты, однако, при одновременном использование билирубина и СО эти соединения действуют в синергизме друг с другом.

VI Противовоспалительные препараты.

· АНАЛОГИ СФИНГОЗИН-1-ФОСФАТА Сфингозин-1-фосфат (S1P) является специфическим лигандом для семейства G-белок-связанных эндотелиальных рецепторов (с S1PR 1 до 5), вызывающим разнообразные клеточные сигнальные ответы. S1PR регулирует различные биологические процессы, в зависимости от их структуры и типом G-белка, с которым он связан.

S1P связывается с рецепторами или выступает в качестве вторичного посредника (месенджера), усиливая выживаемость клеток, ингибирует апоптоз и препятствует адгезии клеток и движению. Аналог S1P — FTY720 — выступает в качестве агониста четырех S1P-рецепторов, которые приводят к секвестрации лимфоцитов во вторичной лимфоидной ткани.

· A_2A-АГОНИСТЫ И ДРУГИЕ АНАЛОГИ АДЕНОЗИНА Аденозин связывается с рецепторами, относящимися к семейству G-белок-ассоциированным рецепторам, которые включают в себя четыре подтипа: A1, А_2А, А_2В и A₃Rs. Селективная активация А_2А-рецепторов уменьшает деструкцию в непочечной ткани, в том числе сердце, печени, спинном мозге, легких и головнм мозге. В настоящее время исследуются эффекты А_2А-селективного агониста — ATL146e.

· ИНГИБИТОРЫ ИНДУЦИБЕЛЬНО NO-СИНТЕТАЗЫ Роль оксида азота (NO) и NO-синтетазы (NOS) был подробно изучен во многих исследованиях. Неселективный NOS-ингибитор (N-метил-L-аргинин), был изучен в III фазе клинических испытаний у септических больных. Это исследование было прекращено досрочно по данным мониторинга безопасности из-за превышения смертности в исследуемой группе. Более селективный ингибитор NOS в данный момент проходит клинические испытания.

· ФИБРАТЫ Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPAR) являются транскрипционными факторами, которые регулируют обмены глюкозы и липидов. Недавние исследования обнаружили, что PPAR играть важную роль в воспалении и иммунном ответе. Предварительная обработка животных фибратами (PPAR-лигандами) уменьшили почечную дисфункцию, что сопровождалось подавлением NF-кB активации, экспрессии цитокинов/хемокинов, а также инфильтрации нейтрофилами, что свидетельствует о том, что защитный эффект фибратов опосредован через антивоспалительное действие.

· ДРУГИЕ СОЕДИНЕНИЯ Антагонисты нейтрофил-желатиназа-связанный липокалин, IL-6 и C5a, ИЛ-10, бмеланоцит-стимулирующий гормон и другие потенциальные соединения, которые имеют несколько механизмов защиты тканей и могут быть полезным в лечении ОПН.

Сводная таблица.