Мутагены. 
Классификация мутаций. 
Обозначения, принятые для изображения генеалогического дерева. 
Типы наследования дефектов в геноме

Мутация — скачкообразное изменение признака вследствие количественных или качественных изменений генотипа.

Мутагены — факторы, вызывающие мутации.

Мутации бывают:

• · соматические (потенциальное развитие опухолей) не передаются по наследству и, следовательно, не относятся к наследственным заболеваниям, хотя и поражают генетический аппарат клетки;
• · гаметические (передаются по наследству).
• § Летальные — сопровождаются гибелью организма внутриутробно, или сразу после рождения.
• § Сублетальные — гибель до полового созревания.
• § Гипогенитальные — сочетаются с бесплодием.

По характеру изменения генотипа в соответствии с тремя уровнями организации генетического материала (гены — хромосомы — геном) различают мутации — генные, хромосомные, геномные и цитоплазматические.

I. Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов (участков ДНК, кодирующих синтез одного белка, одного признака).

• · Моногенная — мутация в одном гене с изменением одного признака (например, альбинизм, короткопалость); моногенные мутации обуславливают истинные наследственные заболевания.
• · Полигенные — одновременные мутации в различных генах различных хромосом, обуславливающие однонаправленные изменения в организме, которые определяют предрасположенность к некоторым заболеваниям (например, атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет II типа); наследуется не сама болезнь, а предрасположенность к ней, реализующаяся при воздействии определенных внешних факторов. Заболевание развивается как под влиянием мутаций, так и под влиянием факторов среды, т. е. является мультифакториальным. Даже для одного и того же заболевания относительное значение наследственности и среды у разных лиц может быть неодинаковым.
• · Точковая — повреждение одного нуклеотида в гене, т. е. замена одной аминокислоты в белке на другую (например, ферментопатии, серповидно-клеточная анемия, глухонемота).

II. Хромосомные мутации — структурные перестройки в отдельных хромосомах: делеции, дупликации, инверсии, транслокации.

• · Делеция — это потеря части хромосомы в результате ее разрыва. Большинство делеций летальны в результате потери огромной части генетического материала. Делеция короткого плеча 4 хромосомы приводит к развитию синдрома Вольфа; делеция короткого плеча 5 хромосомы — синдрома кошачьего крика (сri du chat) — мяуканье и звуки подобные кошачьему крику типичны для этой патологии, часто наблюдается отставание в умственном развитии и пороки сердца.
• · Транслокация — это перенос отдельного сегмента одной хромосомы в другую хромосому. При сбаласнсированной транслокации весь генетический материал сохраняется и остается фунционально способным, поэтому фенотипических проявлений нет. У таких людей могут формироваться аномальные гаметы.
• · Дупликация — удвоение участка хромосомы.
• · Инверсии — поворот участка хромосомы на 1800.

III. Геномные мутации — изменения числа хромосом в наборе, не сопровождаемые изменением их структуры. Число хромосом при этом меняется некратно — формируется анеуплоидный набор хромосом. Кратное изменение числа хромосом (полиплоидия) несовместимо с жизнью.

Схематическое изображение различных видов хромосомных мутаций.

• 1. Моносомии — уменьшение количества хромосом.
• · Синдром Шерешевского-Тернера (яичниковая дисгенезия) — моносомия половых хромосом, встречается довольно часто. Отсутствует одна Х-хромосома (45, ХО). В некоторых случаях вторая Х-хромосома присутствует, но в ней выявляются тяжелые нарушения (изохромосома, частичная делеция и др.). Потеря второй Х-хромосомы обычно приводит к гибели плода.

У выживших детей наблюдается лимфэдема шеи, которая присутствует и у взрослых, приводя к формированию толстой шеи. Часто наблюдаются врожденные аномалии сердца, низкий рост, ожирение и нарушения строения скелета. Интеллект не нарушен. В присутствии одной Х-хромосомы (и отсутствии Y-хромосомы) примитивные половые железы развиваются как яичники. Отсутствие второй Х-хромосомы приводит к нарушению развития яичников в пубертатном периоде. Яичники остаются маленькими и в них не обнаруживаются примордиальные фолликулы. Также нарушается синтез эстрогенов, что проявляется нарушением эндометриального цикла (аменоррея) и слабым развитием женских вторичных половых признаков. Диагноз может быть поставлен при отсутствии телец Барра в соскобах буккального эпителия у лиц, имеющих женский фенотип или при анализе кариотипа.

• · При аутосомной моносомии теряется огромное количество генетического материала, поэтому она обычно летальна.
• 2. Триосомии — увеличение количества хромосом на одну.
• · Синдром Кляйнфельтера (тестикулярная дисгенезия) — трисомия половых хромосом — встречается довольно часто. Проявляется наличием лишней Х-хромосомы (47, ХХY), реже больные с синдромом Кляйнфельтера могут иметь две и более лишних Х-хромосом (48, ХХХY или 49, ХХХХY). Формируется мужской фенотип.

До пубертатного периода никаких клинических проявлений не наблюдается. Лишняя Х-хромосома нарушает нормальное развитие яичек в пубертатном периоде неизвестным способом. Яички остаются маленькими и не продуцируют сперматозоиды, больные обычно бесплодны. Уровень тестостерона в крови низкий, что приводит к нарушению развития вторичных половых признаков. У больных имеется склонность к высокому росту (тестостерон ускоряет окостенение эпифизов) и евнухоидный внешний вид с высоким голосом, маленьким пенисом и ростом волос по женскому типу. Также иногда наблюдается гинекомастия. Иногда наблюдается снижение интеллекта. Диагноз синдрома Кляйнфельтера может быть установлен при нахождении телец Барра в соскобах буккального эпителия у лиц, имеющих мужской фенотип или при анализе кариотипа.

• · Синдром ХХХ («суперженщины») — присутствие третьей Х-хромосомы у женщин. Большинство пациентов являются нормальными. У некоторых наблюдаются нарушения умственного развития, нарушения менструального цикла и снижение фертильности (плодовитости).
• · Синдром ХYY — присутствие лишней Y-хромосомы у мужчин. Большинство пациентов нормальные.

У некоторых может наблюдаться агрессивность поведения и легкое отставание в умственном развитии.

· Синдром Дауна является наиболее частым аутосомным нарушением. Он возникает в результате наличия третьей 21 хромосомы, что приводит к развитию характерных клинических проявлений.

Дети имеют характерный косой разрез глаз с уплощенным профилем, кососмотрящие глаза, резко выраженные вертикальные кожные складки, прикрывающие медиальный угол глазной щели, так называемое сходство с лицами азиатов, раньше называемое «монголоидным». Постоянным признаком является отставание в умственном развитии. 30% пациентов имеют врожденные пороки сердца. Также у этих больных повышена заболеваемость различными инфекциями, язвами двенадцатиперстной кишки и острой лейкемией. Мужчины с синдромом Дауна обычно бесплодны, а женщины могут рожать детей. Потомки матерей с синдромом Дауна могут быть нормальными, потому что лишняя 21 хромосома содержится не во всех гаметах.

Дети с синдромом Дауна.

· Синдром Эдвардса — трисомия 18 хромосомы (47ХХ/ХY, +18) встречается редко.

Клинически он проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, сопровождаемым характерными физическими недостатками, такими как «стопа рокера» и сжатые в кулаки руки с перекрещивающимися пальцами. В результате тяжелых поражений дети редко выживают более года.

· Синдром Патау — трисомия 13 хромосомы (47ХХ/ХY, +13) также встречается редко. Большинство детей умирает сразу после рождения.

Трисомия 13 хромосомы характеризуется нарушением развития подкорковых структур мозга (отсутствие обонятельных луковиц, слияние лобных долей и единственный желудочек головного мозга) и срединных структур лица (расщепление губы, расщепление твердого неба, дефекты носа, единственный глаз [циклоп]).

IV. Цитоплазматические (митохондриальные) мутации возникают в результате мутаций в плазмогенах, находящихся в ДНК-содержащих клеточных органеллах — митохондриях. Некоторые патологии, связанные приводящие к мужскому бесплодию, связаны с этим видом мутаций. Некоторые виды близнецовости могут быть обусловлены этими же причинами, при этом наследуются, как правило, только по женской линии.

В тандартной родословной используются простые условные обозначения и правила:

• 1. Мужчины всегда изображаются в виде квадратов, женщины — в виде окружностей.
• 2. Пациент, обратившийся к генетику для составления родословной — пробанд — обозначается стрелкой.
• 3. Графически изображаемые связи между членами родословной бывают только трех видов: «мужья-жены», «дети-родители» и «братья-сестры» .
• 4. Супруги, братья и сестры (в т. ч. двоюродные и троюродные) всегда изображаются на одном горизонтальном уровне (т. е. в одном поколении). Разница в возрасте не играет никакой роли.
• 5. Дети пробанда изображаются на горизонтальном уровне ниже пробанда, а его родители — на горизонтальном уровне выше пробанда. То же самое относится к детям и родителям всех братьев и сестер пробанда.
• 6. Все поколения нумеруются сверху вниз римскими цифрами, а все индивидуумы в каждом поколении — слева направо арабскими цифрами. Это позволяет обозначить каждого человека личным идентификационным номером (например — III:15, что означает 15-й индивидуум в третьем поколении).

Символы, используемые при составлении родословной Типы наследования дефектов в геноме Аутосомно-доминантные болезни: большинство аутосомных доминантных заболеваний не являются смертельными, больные доживают до взрослого возраста и могут передавать аномальный ген потомству. Однако, иногда наблюдаются спорадические (несемейные) случаи в результате новых мутаций.

Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования болезни (синдром Марфана).

Критерии аутосомно-доминантного типа наследования:

заболевание регулярно передается из поколения в поколение, т. е. прослеживается в родословной по вертикали риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50%.

здоровые индивиды имеют здоровых потомков у больного индивида болен один из родителей оба пола поражаются с одинаковой частотой Наиболее важные врожденные заболевания, передающиеся по аутосомно-доминантному типу наследования:

• · Семейная гиперхолестеринемия
• · Поликистоз почек (взрослый тип)
• · Наследственный эллиптоцитоз
• · Наследственный сфероцитоз
• · Болезнь Von Willebrand
• · Семейный полипоз кишечника
• · Ретинобластома
• · Синдром Марфана
• · Ахондроплазия

Аутосомные рецессивные заболевания: большинство аутосомных рецессивных заболеваний характеризуется недостаточностью ферментов, что приводит к биохимическим дефектам, которые называются врожденной «ошибкой» (нарушением) метаболизма.

У людей с гетерозиготным генотипом (носителей) уровень этих энзимов или других нормальных протеинов может быть снижен, но не проявляться в виде болезни (один ген остается функционирующим).

При гомозиготном генотипе болезнь развивается в результате:

• · недостатка важных белков (например, гемоглобина, А при талассемии);
• · присутствия патологических продуктов (например, гемоглобина С при серповидноклеточной анемии);
• · накопления токсических метаболитов в ферментных системах в результате отсутствия определенных энзимов (например, болезни накопления). При таких заболеваниях больные обычно погибают в детском возрасте, однако в некоторых случаях при соответствующем лечении больные могут доживать до преклонных годов, например, люди с фенилкетонурией могут вести нормальный образ жизни при полном исключении фениаланина из пищи. Многие аутосомные рецессивные заболевания встречаются часто в семьях с близкородственными браками.

Критерии аутосомно-рецессивного типа наследования:

родители пробанда здоровы, но аналогичное заболевание может обнаруживаться у родных, двоюродных, троюродных сибсов, т. е. прослеживается в родословной по горизонтали (в одном поколении) у больного родителя рождаются здоровые дети риск рождения больного ребенка равен 25%.

в случае кровно-родственных браков наблюдается увеличение числа больных в родословной Наиболее важные врожденные заболевания, передающиеся по аутосомнорецессивному типу наследования:

• · Серповидноклеточная анемия
• · Таллассемия
• · Недостаточность миелопероксидазы
• · Фенилкетонурия
• · Альбинизм
• · Болезнь Вильсона-Коновалова
• · Галактоземия
• · Болезни накопления гликогена
• · Алкаптонурия

Критерии Х-сцепленного доминантного типа наследования:

у больного пробанда обязательно болен один из родителей у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы у больной матери одинаковая вероятность рождения больной дочери и больного сына у здоровых родителей все дети будут здоровы больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин Болезни, передающиеся по Х-сцепленному доминантному типу наследования:

• · Гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный)
• · Псевдогиперпаратиреоидизм

Критерии Х-сцепленного рецессивного типа наследования:

заболевание наблюдается у мужчин-родственников пробанда по материнской линии сыновья никогда не наследуют заболевание отца у больного отца все его дочери здоровы и являются гетерозиготными носителями данного признака если женщина является гетерозиготным носителем признака, то половина ее сыновей больны, а все дочери здоровы, причем половина ее дочерей является гетерозиготными носителями признака Болезни, передающиеся по Х-сцепленному рецессивному типу наследования:

• · Красно-зелёная цветовая слепота (дальтонизм)
• · Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
• · Мышечная дистрофия Дюшена
• · Гемофилия, А (дефицит VIII фактора)
• · Агаммаглобулинемия
• · Иммунодефицит Брутона
• · Тестикулярная феминизация
• · Болезнь Кристмаса (дефицит IX фактора)

Критерии Y-сцепленного типа наследования:

признак встречается только у лиц мужского пола признак передается от больного отца всем сыновьям Болезни, передающиеся по Y-сцепленному рецессивному типу наследования:

• · Волосатость ушей
• · Перепонки между пальцами

Критерии цитоплазматического (митохондриального) типа наследования:

признак встречается с одинаковой частотой у обоих полов;

признак передается от больной матери либо всему потомству, либо только его части в зависимости от попадания в зиготу аномальных плазмогенов от яйцеклетки.

Болезни, передающиеся по цитоплазматическому (митохондриальному) типу наследования:

• · одна из форм несращения остистых отростков позвонков;
• · атрофия зрительного нерва Лебера;
• · доброкачественные опухоли (онкоцитома);