Открытие местных анестетиков

Местные анестетики — это вещества, которые обратимо блокируют проводимость нервов.

Местное обезболивание, путем введения в оперируемые ткани различных обезболивающих веществ, стали широко применять после разработок Вудом (А.Wood) (Шотландия) в 1855 году полой металлической иглы и Правацем (G. Рrаvaz) (Франция) в 1953 году шприца, а также анестезирующих свойств кокаина при подкожной инъекции и аппликациях В. К. Анрепом (Россия) в 1880 году. [1].

Период кокаина. Кокаин — это алколоид из листьев кустарника Erythoxylon Coca произрастающего в Южной Америке.

В начале 1850-ых листья растения, называемого erythroxylon coca прибыли в Европу, и к 1855 году французский химик по имени Ф. Гедке извлек из них алкалоид. Пятью годами позже Альберт Ниманн экстрагировал этот алкалоид в чистой форме, назвав его «кокаин». Позже, в 1884 году, Зигмунд Фрейд оказал незначительное влияние и убедил своего друга, глазного хирурга Карла Колера, испытать кокаин. Колер продолжил производить и продавать кокаин. Это сделало лекарство доступным намного более широкой аудитории, включая дантиста Уильяма Стьюарта Халстеда, который использовал его, чтобы обезболить нижний зубной нерв. К сожалению, Халстед стал наркоманом в результате своих экспериментов, и ему потребовалось два года, чтобы избавиться от пагубной привычки.

Этот случай, как и другие подобные ему, имеет и положительное значение: стала очевидной необходимость в альтернативых препаратах, не вызывающих привыкания. [1].

Период новокаина. Поиск первого местного анестетика химической структуры — «классического» прокаина — начался с кокаина. Наиболее успешная синтетическая субстанция, заменяющая кокаин, впервые была открыта в 1904 г. Эрнестом Форнео (Ernest Fourneau, 1872−1949) и называлась стуваин (stovaine). [6].

В 1905 г. в Германии химик Альфред Айнхорн (Alfred Einhorn) открыл прокаин — анестетик эфирного типа. Основываясь на данных Альберта Ниманна он изучал структуры веществ, обладающих свойствами местной анестезии, и уже в 1899 г. смог опубликовать основополагающие взаимосвязи (Einhorn А. On the chemistry of local anestetics. -1899. — MMW 46. — Р. 1218−1220. Цит. М. Liрр, 1992). Трудно оценить, по какому пути пошло бы развитие местной анестезии, если бы синтезированный А. Айнхорном нирванин (nirvanin) — местный анестетик амидного типа — был бы безболезненным при инъекции. Нирванин же вызывал сильную боль во время введения, поэтому был невостребован. [5].

Вероятно, Айнхорну удалось синтезировать прокаин в 1904 г., не публикуя при этом никакого специфического отчета. Вскоре, в 1905 г., анестетик автором был запатентован и получил торговое название «новокаин» (от латинского «novus» плюс «cocaine») и с 1906 г. стал производиться фармацевтической фирмой «Хёхст» (Германия). [6].

После открытия А. Айнхорном новокаина и предложения Г. Брауна применять его в хирургической практике (1905), добавляя к анестетику небольшие дозы адреналина, началась новая эра в развитии местного обезболивания. Новокаин был во много раз менее токсичен, не вызывал лекарственной зависимости. [5].

Период лидокаина. В 1943 г. шведскому ученому Нильсу Лофгрену (Nils Lofgren, 1913;1967) удалось ввести новый класс местноанестезирующих веществ, синтезировав лидокаин. Он заменил в промежуточной цепочке эфирное соединение на амидное. Препарат стал «анестетиком выбора» и заменил новокаин в качестве «золотого стандарта». На рынок препарат поступил в 1948 г. под коммерческим названием «ксилокаин». Основываясь на этом первом и впоследствии распространенном по всему миру анестетике амидного типа были разработаны многие другие местные анестетики. [5].

История создания лидокаина началась в начале 30-х годов XX века и связана с именем профессора Ганса ван Улера (Hans von Euler) и его институтом аналитической химии стокгольмского университета. Во время исследования различных сортов ячменя, содержащих меньше обычного количество хлорофилла, он выделил токсический алкалоид, получивший название грамин. Позже к опытному химику Ольгеру Эрдману (Holger Erdman) обратились с просьбой синтезировать грамин, однако он выбрал для синтеза сходное вещество изограмин. Исследуя полученное соединение, Эрдман обнаружил способность его вызывать онемение языка и губ. Было невозможно изготовить местный анестетик из изограмина из-за его высокой токсичности. Однако Эрдман вновь вернулся к исходному веществу и, когда попробовал его, то ощутил анестезирующий эффект. Это натолкнуло его на идею о возможности обнаружения вещества с анестезирующими свойствами среди сходных химических соединений. Нильс Лофгрен, молодой химик, предложил свою помощь Эрдману. Совместными усилиями они синтезировали и исследовали 16 соединений, 10 из которых были перспективными. С помощью фирмы «Astra» (Швеция) физиолог Ульф ван Улер (сын Ганса) исследовал соединения. Однако ни одно из них не могло конкурировать с доминировавшим в то время на рынке местным анестетиком прокаином. Эксперименты были прекращены, а результаты опубликованы в 1937 году. В начале 1940 г. Н. Лофгрен возобновил свою работу по местным анестетикам в попытке изменить конфигурацию молекул. В 1942 г. ему удалось синтезировать перспективную субстанцию, которую исследовал на себе студент Бенгт Люндквист (Bengt Lundqvist, 1922;1952). Он провел себе спинальную инъекцию, используя зеркало. Данное вещество было названо LL-30 в честь Люндквиста и Лофгрена, а цифра 30 связана с порядковым номером среди уже синтезированных опытных образцов. 22 ноября 1943 г. фирма «Astra» получила права на производство и распространение ксилокаина (лидокаина) во всем мире (рис. 53). В 1946 г. N. Lofgren и В. Lundqvist синтезировали препарат LL-31, который впоследствии был назван тримекаином (мезокаином). [5].

Период местных анестетиков IV поколения. В 1953 г. Нильс Лофгрен (Nils Lofgren) и Тегнер (Теgner С.) впервые получили следующий местноанестезирующий препарат — прилокаин (ксилонест, цитанест) — амидное производное толуидина с быстрым началом эффекта и средней продолжительностью действия. В литературе сообщения о нем появились в 1960 г. [5].

В 1956 г. в США А. Ф. Экенштам (Еkenstam А.F.), Эгнер (Еgner) и Петтерсон (Реtterson) синтезировали мепивакаин — амидное производное ксилидина. Основное преимущество этого препарата в том, что он значительно меньше лидокаина расширяет сосуды. 3% раствор мепивакаина дает удовлетворительную глубину и длительность анестезии без вазоконстриктора, не стимулирует сердечно-сосудистую систему. Разрешен к клиническому применению в 1960 г. Указанные преимущества позволяют использовать мепивакаин у пациентов с выраженной сердечно-сосудистой и эндокринной патологией. В настоящее время применяется при кратковременных, неосложненных вмешательствах в стоматологии.

В 1956 г. в Институте фармакологии и химиотерапии АМН СССР синтезирован и изучен в лаборатории профессора Г. П. Пономарева первый отечественный амидный анестетик мезокаин (тримекаин) — производное ксилидина. [5].

В 1971 г. Б. Г. Такман (Таkman В.Н.) синтезировал второй длительно действующий амидный анестетик — этидокаин (дуранест).

В 70-е годы был синтезирован артикаин. По данным С. А. Рабиновича (2000), открытие артикаина было в 1969 г. и сделали его Н. Rusching с соавт. М. Liрр (1992) сообщает, что синтез артикаина путем замены анилинового остатка на тиофеновый удалось провести в 1973 г. (Winther J.E., Nathalang В., 1972; Мuschaweck R., Rippel R., 1974; Worner Н., Мауer R., 1976). В клиническую практику препарат был введен в 1974 г. Р. Мушавеком и Р. Риппелем. С 1976 г. он широко используется в Германии (фирма «Hoechst») и Швеции, с 1978 — в Нидерландах, с 1980 г. — в Австрии и Испании, с 1983 г. — в Канаде и только с 1990 г. разрешен в России. В стоматологии применяется с 1994 г. Первая апробация проводилась профессором И. А. Шугайловым в Московском медицинском стоматологическом институте (сейчас Московский государственный медико-стоматологический университет). [5].

В 90-е годы учеными фирмы «Astra» разработан новый анестетик длительного действия — наропин (ропивакаин). По химической структуре он аналогичен бупивакаину (бутиловая группа, присоединенная к амиду, заменена пропиловой). При применении наропина меньше вероятность сердечного коллапса и аритмии, а в случае возникновения кардиотоксического эффекта более вероятно успешное восстановление сердечной деятельности, чем при использовании бупивакаина. Применяется в основном для эпидуральной анестезии, блока периферических нервов и послеоперационного обезболивания. С 1999 г. проходит клинические испытания в стоматологии. В отличие от большинства других местных анестетиков, присутствие вазоконстриктора адреналина существенно не влияет на время наступления, продолжительность действия анестезии и ограничение системных реакций. Это позволяет в некоторых случаях, когда необходима длительная проводниковая блокада в челюстно-лицевой области (травматичные вмешательства, подавление боли при невралгии тройничного нерва), считать наропин анестетиком выбора у пациентов пожилого возраста. [7].