Характеристика сырья, материалов и полупродуктов

Изложение технологического процесса

В.Р.1 Вспомогательные работы.

В.Р. 1.1 Подготовка помещения

Помещение должно содержаться в полном соблюдении условий санитарно-гигиенического режима и быть надлежащим образом освещено. Полы, стены и потолки во всех производственных помещениях должны быть гладкими, без щелей, выполненными из непылящих материалов, легко мыться и подвергаться дезинфекции. Трубы, осветительные приборы и вентиляционные устройства в производственных помещениях должны располагаться таким образом, чтобы их можно было легко чистить.

Производственные помещения должны подвергаться влажной уборке с применение моющих и дезинфицирующих средств (хлорамин Б, моющие средства «Лотос» и «Прогресс», дез. средство «Беласепт» и др.). Сухая уборка категорически запрещается. Полы моются не реже 1 раза в смену, стены и двери не реже 1 раза в неделю. Потолки не реже 1 раза в месяц очищаются от пыли влажной ветошью. Оконные стекла, рамы моются не реже 1 раза в месяц горячей водой с мылом или моющими средствами. Снаружи окна моются только в теплое время года.

Производственные помещения должны иметь эффективную систему приточно-вытяжной вентиляции с контролирующим воздушный поток оборудованием и приборами для измерения температуры и влажности воздуха.

В.Р. 1.2 Подготовка оборудования

Оборудование для производства, обработки, упаковки и хранения лекарственных средств должно быть сконструировано и размещено так, чтоб облегчить его подготовку, эксплуатацию и обслуживание.

Оборудование и инструменты следует регулярно подвергать мойке, обработке дезинфицирующими растворами или/и стерилизации, а также профилактическим осмотрам.

Материалы для оборудования не должны реагировать с используемым сырьем и материалами. Конструкция оборудования должна исключать возможность попадания в продукт веществ, используемых в процессе его эксплуатации (например, смазочных веществ или охлаждающих жидкостей).

Оборудование должно быть размещено так, чтобы исключить случайное смешивание продуктов или гарантировать невозможность пропуска стадий технологического процесса.

Оборудование подлежит регулярным профилактическим осмотрам и контролю по чистоте непосредственно перед использованием.

При производстве, обработке и хранении лекарственных средств может быть применено автоматическое, механическое и электронное оборудование или другие его виды, включая компьютеры. Оборудование должно быть откалибровано, проверено и опробовано в соответствии с разработанной для этих целей программой.

В.Р. 1.3 Подготовка персонала

Персонал должен иметь образование, подготовку и опыт работы, позволяющие выполнять производственные операции в соответствии с должностными инструкциями.

Персонал фармацевтических предприятий обязан:

• § работать в чистой одежде, конструкция которой соответствует выполняемым обязанностям;
• § строго соблюдать требования производственной дисциплины;
• § пройти обучение по специальности и по смежным дисциплинам, включая гигиену и основные элементы микробиологии, обеспечивающие успешное производство стерильной продукции;
• § строго соблюдать инструкции, регламентирующие состояние здоровья и требования гигиены;
• § ставить в известность своего руководителя о любых недомоганиях, способных оказать нежелательное воздействие на лекарственные средства. Сотрудники с инфекционными заболеваниями, открытыми ранами на коже и носители патогенной микрофлоры до полного выздоровления не допускаются к работе, связанной с изготовлением и хранением лекарственных средств;
• § периодически проходить переподготовку и медицинские осмотры;
• § вход в чистые помещения и выход из них осуществлять в соответствии с письменными инструкциями. Доступ в чистые помещения ограничен;
• § перед входом в чистые помещения персонал снимает все украшения. Удаляет косметику и надевает специальную или технологическую одежду;
• § гигиенические процедуры перед входом в чистые помещения и смена одежды и обуви происходят в специальных помещениях для переодевания

В.Р. 2 Подготовка сырья и вспомогательных веществ.

В.Р. 2.1Измельчение и просеивание сырья

На весоизмерительном приборе производим отвешивание компонентов, которые отвечают требованиям НД.

На 100 кг таблеток стрептоцида нам необходимо отвесить:

Все компоненты измельчаем на дезинтеграторе.

Далее по отдельности все компоненты просеиваем на вращательно-вибрационном сите (рис.1). Просеиваемый материал засыпаем в бункер (5), откуда он поступает на сито (1), где за счет работы двух грузов вибратора (3) создается такое колебание, которое приводит всю массу порошка во вращательное движение по ситу и конусу приемника (2). Наличие двух дебалансов на разных уровнях вала сообщает всем точкам сетки круговые колебательные движения в вертикальной и горизонтальной плоскостях. Частоту колебаний регулируют передачей привода (4), а их амплитуду — углом раствора грузов вибратора. Сито в процессе работы герметизируется крышкой.

Готовый продукт просев и отсев поступает в разные лотки, с которых ссыпается в заранее приготовленную тару.

Т.П. 1 Приготовление массы для таблетирования Т.П. 1.1 Влажное гранулирование и сушка гранулята В аппарат СГ-30 (рис.2) помещают стрептоцид — 89 440,848 г для проведения влажного гранулирования и сушки гранулята. Принцип работы аппарата СГ-30: корпус аппарата (11) сделан из трех цельносвареных секций. Продуктовый резервуар (3) имеет форму усеченного конуса, расширяющегося вверх и переходящего в обечайку распылителя (4), которая соединяется с обечайкой рукавных фильтров (5).

Резервуар с исходными компонентами на тележке (1) закатывается в аппарат, поднимается пневмоцилиндром (2) и уплотняется с обечайкой распылителя. Поток воздуха всасывается вентилятором (8), приводимым в действие электродвигателем (7), очищается в воздушных фильтрах (12), нагревается до заданной температуры в калориферной установке (16) и проходит снизу вверх через воздухораспределительную беспровальную решетку, установленную в нижней части продуктового резервуара. При этом продукт приходит во взвешенное состояние — перемешивается. Затем в псевдоожиженный слой исходных компонентов из емкости (14) дозирующим насосом (13) подается через форсунку гранулирующая жидкость и происходит гранулирование таблеточной смеси. Сжатый воздух, подаваемый к пневматической форсунке по специальной системе (15), применяется не только для распыления гранулирующей жидкости, но и для дистанционного управления форсункой. В ходе гранулирования осуществляется автоматическое встряхивание рукавных фильтров. Встряхивающее устройство (6) электропневматически сблокировано с устройством, перекрывающим заслонки (10). При встряхивании рукавных фильтров заслонка перекрывает доступ псевдоожижающего воздуха к вентилятору, прекращая, таким образом, псевдоожижение продукта и снимая воздушную нагрузку с рукавных фильтров. Встряхиванием фильтры очищают от продукта, находящегося в виде пыли, который затем гранулируется. В выходной части вентилятора размещен шибер (9) с ручным механизмом управления. Он предназначен для регулирования расхода псевдоожижающего воздуха. Через определенный промежуток времени отключается система распыления и начинается сушка гранулята. Аппарат работает в автоматическом режиме. Регулятор времени обеспечивает последовательность и необходимую продолжительность операций, а также цикличность и длительность процесса встряхивания рукавных фильтров и синхронной с ними работы заслонки. По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекращается подача пара в калориферную установку. Опускается продуктовый резервуар. Тележку вместе с резервуаром выкатывают из сушилки, гранулят поступает на опудривание.

Т.П. 1.2 Опудривание гранулята

Гранулы, отсеянные от пыли, часто имеют шероховатую поверхность и поэтому плохо высыпаются из загрузочных воронок. Для улучшения сыпучести гранулята и уменьшения адгезии его подвергают опудриванию скользящими веществами. Скользящим веществом у нас является тальк, но в процессе опудривания мы добавляем также крахмал — 7854,666 г.

Процесс опудривания происходит в машине-опудривателе, которая представляет собой транспортер с двумя укрепленными над ним бункерами. В один бункер мы насыпаем гранулят, а во второй — опудривающее вещество и разрыхлитель. Скорость подачи веществ из бункеров регулируют с помощью заслонок. По пути движения массы устанавливают так называемые плужки, которые перемешивают опудривающий слой.

Гранулят ссыпается в приемник, имеющий электромагниты для улавливания металлических предметов, случайно попавших в гранулят. Затем из приемника опудренный гранулят высыпается в тару и подается на таблеточные машины.

Т.П. 2 Таблетирование Процесс таблетирования протекает в роторной таблеточной машине РТМ-12 (рис.3). Из бункера (1) порошок самотеком поступает в питатель — дозатор (3), неподвижно укрепленный на станине машины. Заполняющий ворошитель лопастями осуществляет подачу порошка в матрицу (6), при этом пуансоны (8), укрепленные в толкателях (9), опускаются по неподвижному копиру (10) и регулируемому копиру (15) на полную глубину заполнения матриц. При дальнейшем вращении ротора толкатель следует по горизонтальному участку копира к дозирующему механизму, который состоит из копира (16) и шарнирно связанного с ним регулируемого дозатора (17). Копир — дозатор перемещает толкатель с пуансоном вверх, поднимая порошок в матрице на высоту, соответствующую по объему заданной массы таблетки (0.3381 г). В это время лопасти (20) дозирующего ворошителя срезают излишек дозы и передают ее обратно в зону действия заполняющего ворошителя. Поскольку лопасти находятся на 1.0−1.5 мм выше дна корпуса питателя, то в дозировании участвует и кромка корпуса (21) питателя. Окончательно отсекает дозу нож (22) с фторопластовой пластиной, плотно прижатой к столу.

Во время дальнейшего переноса дозы нижний толкатель попадает на горизонтальный копир (18), а верхний проходит под копиром-отбойником (23), опускающим верхние пуансоны до захода их в матрицу. Ролики (19) осуществляют предварительное прессование, а ролики давления (11) — собственно прессование. При этом на РТМ порошок выдерживается под давлением за счет наличия плоского торца на головке толкателя, смещения на 3−4 мм осей верхнего и нижнего роликов давления, введения специальных копиров (2), размещенных на уровне ролика давления в момент прессования. Выталкивание таблетки из плоскости матрицы на поверхность зеркала стола осуществляется механизмом выталкивания, состоящим из 3 элементов. Ролик выталкивания (12) отрывает таблетку от стенки матрицы. Копир выталкивания (13) доводит таблетку до верхнего уровня, а выталкиватель (14) регулируется таким образом, чтобы таблетка выводилась из матрицы на поверхность стола, затем ротором таблетка (7) подводится к ножу (5), который направляет ее на лоток и далее в приемную тару.

УМО. 1 Фасовка таблеток Фасуют таблетки стрептоцида в контурную безъячейковую упаковку, которая представляет собой двойную ленту, термически склеенную в виде решетки, в непроклеенных местах которой находятся упаковываемые таблетки. Материалом для этой упаковки служит целлофан, покрытый термосклеивающимся лаком и ламинированная пленка. Для упаковки таблеток в двухслойную целлофановую ленту используется автомат А1-АУ2- Т (рис.4).

Автомат работает следующим образом. Таблетки стрептоцида загружают в вибропитатель, состоящий из бункера и цилиндрической камеры, из вибропитателя по наклонным направляющим подаются на дистанционное устройство, с помощью которого укладываются на нижнюю целлофановую ленту в два ряда с определенным шагом. Целлофановая лента через систему направляющих роликов поступает с бобинодержателей. Сверху накладывается лента со второго бобинодержателя. Проходя между нагретыми барабанами, целлофановые ленты непрерывно свариваются и затем отрезаются ножницами с определенным количеством таблеток в упаковке.

Затем упакованные таблетки складывают в коробки.

Контроль качества.

Однородность массы:

20 таблеток взвешивают в отдельности и рассчитывают среднюю массу. Лекарственное средство считают выдержавшим испытание, если не более двух индивидуальных масс отклоняются от средней массы на величину, превышающую 5% от средней массы одной таблетки. При этом ни одна индивидуальная масса не должна отклоняться от средней массы на величину в два раза.

Растворение:

Прибор с лопастью-мешалкой (рис.5) состоит из:

• — цилиндрического сосуда из боросиликатного стекла или другого подходящего прозрачного материала с полусферическим дном и номинальным объемом 1000 мл;
• — крышки, замедляющей испарение; в крышке должно быть центральное отверстие для оси мешалки и другие отверстия для термометра и устройств, используемых для отбора жидкости;
• — мешалки, состоящей из вертикального вала, к концу которого прикреплена лопасть, имеющая форму части круга, отрезанного двумя параллельными хордами; лопасть должна проходить через диаметр вала таким образом, чтобы нижняя часть лопасти находилась на одном уровне с нижней частью вала; вал должен располагаться таким образом, чтобы его ось находилась на расстоянии не более 2 мм от оси сосуда, а нижняя часть лопасти была на высоте (25±2) мм от внутренней поверхности дна сосуда. Верхняя часть вала должна присоединяться к мотору, снабженному регулятором скорости; мешалка должна вращаться плавно, без заметного качания;
• — водяной бани, которая поддерживает постоянную температуру среды растворения 37,0±0,5°С.

За 45 минут в раствор из твердой дозированной ЛФ должно перейти не менее 75% и не более 115%.

Среда растворения. В качестве среды растворения используется вода Р.

Перед проведением испытания из среды растворения удаляются растворенные газы, поскольку они могут вызвать образование пузырьков, которые существенно влияют на результаты испытаний.

Методика. Помещают объем среды растворения, собирают прибор, нагревают среду растворения до 37±0,5°С и термометр. Помещают одну единицу испытуемого лекарственного средства в прибор. Перед началом вращения лопасти лекарственное средство помещают на дно сосуда, горизонтально с помощью проволоки или стеклянной спирали.

Вращение лопасти-мешалки с указанной скоростью (±4%) начинают немедленно. Скорость вращения обычно составляет 50 об/мин.

Распадаемость:

Испытание на распадаемость позволяет определить, распадаются ли таблетки или капсулы в пределах установленного времени, если они помещены в жидкую среду в экспериментальных условиях, указанных ниже.

Считают, что образцы распались, если: нет остатка; есть остаток, но он состоит из мягкой массы, не содержащей ощутимого ядра, которое не смачивается;

Прибор. Основная часть прибора (рис.6) представляет собой жесткую корзинку, которая поддерживает шесть цилиндрических прозрачных трубок длиной 77,5±2,5 мм, с внутренним диаметром 21,5 мм и с толщиной стенки около 2 мм. Каждая трубка имеет цилиндрический диск 20,7±0,15 мм в диаметре и толщиной 9,5±0,15 мм, изготовленный из прозрачного пластика с относительной плотностью от 1,18 до 1,20 или массой 3,0±0,2 г. В каждом диске просверлено 5 отверстий, в диаметре 2 мм, одно из них расположено в центре и остальные четыре — равномерно по кругу радиусом 6 мм от центра диска. На боковой поверхности диска имеются 4 равноудаленных друг от друга одинаковых углубления, вырезанных таким образом, что на верхней стороне они имеют ширину 9,5 мм и глубину 2,55 мм, а нижняя поверхность имеет форму квадрата со стороной 1,6 мм. Трубки удерживаются в вертикальном положении сверху и снизу двумя жесткими пластиковыми пластинами 90 мм в диаметре, толщиной 6 мм с шестью отверстиями. Отверстия равноудалены от центра и находятся на равном расстоянии друг от друга. К нижней поверхности нижней пластины прикреплена плетеная сетка с размером отверстий 2,00 мм, изготовленная из нержавеющей стальной проволоки диаметром 0,635 мм. Пластины жестко удерживаются на расстоянии 77,5 мм относительно друг друга вертикальными металлическими стержнями по окружности. Еще один металлический стержень прикреплен к центру верхней пластины, что позволяет прикрепить корзинку к механическому устройству, которое может поднимать и опускать ее плавно с постоянной частотой 29−32 цикла в минуту на расстояние от 50 мм до 60 мм.

Корзинку погружают в жидкость, указанную в общих или частных статьях, в подходящем сосуде, предпочтительно в химический стакан вместимостью 1 л. Объем жидкости должен быть таким, чтобы, когда корзинка находиться в крайнем верхнем положении, край проволочной сетки должен быть погружен не менее, чем на 15 мм ниже поверхности жидкости; когда же корзинка находится в самом нижнем положении, расстояние от сетки до дна химического стакана должно составлять не менее 25 мм, а верхние, открытые концы ранее упомянутых трубок должны находиться над поверхностью жидкости. Температуру жидкости в приборе 35−39 °С поддерживают при помощи подходящего устройства. Конструкция корзинки может изменяться при условии соблюдения указанных выше требований для трубок и проволочной сетки.

Методика. В каждую из 6 трубок помещают одну таблетку и, если указано, диск; погружают корзинку в сосуд с жидкостью, указанной в общей и частных статьях. Включают прибор, по истечении указанного времени отключают, вынимают корзинку и исследуют состояние таблеток. Лекарственное средство выдерживает испытание, если все таблетки распались в течение 15 минут.