Уровень доказательности — А

Обсуждение

Характерной особенностью фагоцитов крови практически всех пациентов с СН является наличие предактивированных (праймированных) фагоцитов, о чем свидетельствует «спонтанное» образование супероксид — анионов, наблюдаемое в первые минуты измерений. В состоянии покоя фагоциты крови не могут в выраженной степени подвергаться стимуляции, сопровождающейся секреций протеолитических ферментов, больших количеств радикалов кислорода и освобождением других биологически высоко — активных соединений, способных вызывать повреждение клеток крови и сосудов. Физиологический смысл такого запрета, очевидно, обусловлен предупреждением цитотоксического воздействия стимулированных фагоцитов на свое микроокружение в кровеносном сосуде. При развитии воспаления в какой либо ткани, включая сердце, фагоциты крови получают химические сигналы, которые возникают при гибели клеток. Такие сигналы активируют метаболизм фагоцитов, а также индуцируют экспрессию на их плазматической мембране молекул адгезии, что способствует торможению их перемещения с током крови и заканчивается фиксацией на поверхности эндотелиальных клеток сосудов в пораженной ткани. В это время осуществляется переход фагоцитов из состояния покоя в состояние предактивации (праймирования), что потенцирует последующий ответ фагоцитов на стимулирующие агенты в зоне воспаления. Полученные данные позволяют сделать заключение о том, что в крови пациентов с СН находятся предактивированные фагоциты, которые морфологически не отличаются от покоящихся клеток. Наличие таких клеток, по-видимому, может выступать в качестве маркера воспаления в сердце при этой патологии.

Результаты, полученные в данном исследовании, свидетельствуют о том, что индапамид в низких концентрациях оказывает выраженный антиоксидантный эффект на образцы цельной крови и суспензии изолированных нейтрофилов у пациентов с СН. Характерным признаком СН является асептическое воспаление, которое обусловлено повреждением и некрозом клеток сердца вследствие оксидативного стресса, нарушения ионного гомеостаза и перегрузки кардиомиоцитов ионами Са2+[2]. Асептическое воспаление находит свое отражение в увеличении в крови уровней провоспалительных цитокинов и возрастании количества провоспалительных клеток, среди которых важное значение имеют фагоциты крови — нейтрофилы и моноциты [5], поступающие в пораженную область миокарда. Фагоциты ответственны за удаление поврежденных и погибших клеток сердца, что создает благоприятные условия для последующей клеточной репарации и восстановления функциональной активности миокарда, а при инфаркте миокарда — за образование соединительно-тканного рубца.

Однако неадекватный ответ фагоцитов на активацию вызывает генерацию больших количеств супероксид анионов НАДФН-оксидазным ферментативным комплексом фагоцитов, что, наряду с секрецией протеолитических ферментов, неблагоприятно действует на высокочувствительные коксидативному стрессу эндотелиальные клетки микрососудов и способствует нарушению потока крови [4, 5]. Экспериментально показано, что снижение уровня радикалов кислорода или подавление хемотаксиса и активности фагоцитов эффективно уменьшает повреждение клеток сердца [7, 8]. Диуретики являются основным классом препаратов, который используют для лечения пациентов с СН при появлении признаков застоя, причем при минимальных проявлениях рекомендуют начинать терапию с тиазидных или тиазидоподобных диуретиков [6].

Кроме того, показано, что диуретики являются одним из наиболее эффективных классов препаратов для предупреждения развития СН у пациентов с артериальной гипертонией [9]. Индапамид — тиазидоподобный диуретик, который оказывает выраженное антигипертензивное действие. Причем, кроме прямого салуретического эффекта, он обладает дополнительными видами активности, включая вазодилатирующее действие, расслабление гладких мышц артерий, уменьшение периферического сопротивления сосудов, уменьшение гипертрофии левого желудочка, снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с артериальной гипертонией [10]. Показано также, что индапамид оказывает антиоксидантное действие как в модельных системах, так и в гомогенатах клеток: он вызывал элиминацию стабильных свободных радикалов дифенил-пикрилгидразина, снижал образование малонового диальдегина из липидных пероксидов в гомогенате мозга крыс, а также уменьшал окисление линоленовой кислоты в системе ксантин/ксантиноксидаза, генерирующей супероксид-анионы [11, 12]. Необходимо отметить, что антиоксидантной активностью обладает тиазидоподобный диуретик индапамид и его метаболит 5-ОН индапамид, но не тиазидные диуретики [13]. Очевидно, что это может быть связано со структурными особенностями индапамида. В его молекулу входит остаток индола и одна сульфонамидная группа, нонет тиазидного кольца. Снижение уровня свободных радикалов под влиянием индапамида в эксперименте на гипертензивных крысах линии Dahl оказывало цитопротекторный эффект на клетки почек[14]. Показано, что у спонтанно гипертензивных крыс индапамид предупреждал развитие фиброза миокарда, но не влиял на активность NOS, а также экспрессию двух изоформ этого фермента — eNOS и iNOS в левом желудочке. По-видимому, защитное влияние индапамида в отношении фиброза связано с его антиоксидантными свойствами, но не с системой оксида азота [15]. Важно подчеркнуть, что действие низких концентраций индапамида на уровни радикалов кислорода в нашей работе было получено на провоспалительных фагоцитах крови пациентов с СН, а не на лабораторных животных. В связи с этим можно предположить, что индапамид может оказывать противовоспалительное и антиоксидантное действие не только при СН, но и других сердечно-сосудистых заболеваниях. Следует также отметить, что антиоксидантное действие индапамида может быть обусловлено его прямым взаимодействием с радикалами кислорода, о чем свидетельствуют результаты опытов в бесклеточной системе. Эти результаты хорошо согласуются с ранее получеными данными на других модельных системах in vitro, генерирующих радикалы кислорода: изолированных клетках и сердцах лабораторных животных, а также в опытах на лабораторных животных in vivo [9−15]. Такой эффект индапамида, по крайней мере, отчасти, может быть ответственен за уменьшение уровня супероксид — анионов в суспензиях нейтрофилов и образцах цельной крови пациентов с СН, подвергшихся воздействию стимуляторов.