Результаты исследований ПИ внутренних органов собак

После однократного ректального применения свечей эстразина в дозах 140 и 280 мг/кг во внутренних органах собак на ранних сроках исследования обнаруживались признаки расширения и полнокровия. капилляров и венул органов, отек, ПИ были умеренными и наблюдались в тонком и толстом отделах кишечника, почках, печени, легких, предстательной и щитовидной железах, гипофизе. Глубина изменений зависела от дозы и времени после воздействия препарата.

Изменения в тонком кишечнике в ранние сроки после однократного применения носили характер альтеративного воспаления, приобретая в поздние сроки признаки хронического воспаления с четкими репаративными проявлениями.

Изменения в толстом кишечнике (ободочная и прямая кишка) отражали умеренное обратимое МРД эстразина.

В почках и печени дистрофические изменения паренхиматозных клеток в ранние сроки сопровождались нарушением сосудистой проницаемости эндотелия клубочков почек и синусоидов печени, по-видимому, способствуя более стойким изменениям в этих органах в поздние сроки (120 сутки).

Изменения в семенниках, предстательной и щитовидной железах в ранние сроки после применения эстразина носили выраженный деструктивный и атрофический характер.

Позднее (30−120 сутки) в этих органах преобладали признаки репаративной регенерации. Выраженные атрофические и деструктивные изменения сохранялись к 120 суткам лишь у собак, получавших эстразин в дозе 280 мг/кг.

В гипофизе собак отмечено увеличение числа эозинофильных клеток. В надпочечниках отмечена гиперплазия клубочкового и субклубочкового слоев. К 120 суткам эти изменения в гипофизе и надпочечниках собак практически исчезали.

Изменения в легких собак носили характер хронического воспаления с картиной обострения в ранние сроки и выраженной репаративной регенерацией в поздние сроки после применения эстразина.

ПИ внутренних органов собак при курсовом ректальном введении эстразина После хронического применения эстразина у собак в суммарных дозах 700 и 1400 мг/кг в виде ректальных свечей четкие морфологические изменения обнаруживались в почках, печени, ЖКТ, легких, сердце, эндокринных и половых железах собак.

Изменения сопровождались сосудистыми нарушениями в виде отека, полнокровия и расширения капилляров и венул, иногда геморрагии. Глубина морфологических изменений в органах зависела от дозы и сроков после прекращения воздействий. В большинстве органов эти изменения были обратимы и исчезали к 30 и 120 суткам.

В почках стойкие и сохранявшиеся в большей или в меньшей степени до 120 суток дистрофические и деструктивные изменения канальцевых и клубочковых структур выявлялись на фоне выраженного отека, застойных сосудистых проявлений.

В печени умеренные дистрофические изменения гепатопитов, расширение синусоидов, пространств Диссе, отмеченные в ранние сроки, практически исчезали к концу наблюдения (120 сутки).

В желудке, миокарде, мочевом пузыре очаговые дистрофические изменения клеток, сосудистые нарушения были полностью обратимы к 30 и 120 суткам.

В легких и тонком кишечнике в ранние сроки обнаруживались выраженные воспалительные изменения с признаками обострения хронических проявлений. В поздние сроки после окончания введений эстразина в этих органах преобладали репаративные изменения.

Изменения в прямой и ободочной кишках отражали умеренное обратимое МРД.

Изменения в половых и эндокринных органах, с одной стороны, отражали токсический эффект высоких доз эстразина, а с другой — действие его гормонального компонента. Так, в семенниках и простате отмечены очаговые деструктивные и атрофические изменения, сохранившиеся в большей или меньшей степени до 30 суток и практически исчезнувшие к 120 суткам.

В фолликулах щитовидных желез собак отмечено нарушение структуры и образование коллоида. Признаки частичной нормализации в фолликулах наблюдались на 30 сутки на фоне очаговых атрофических изменений. Полное восстановление структур железы наблюдалось на 120 сутки.

В гипофизе — четкое увеличение числа эозинофильных клеток, преобладание которых сохранялось и до 120 суток.

В надпочечниках собак в ранние сроки после применения обеих доз эстразина отмечена умеренная (обратимая к 30 или 120 суткам) гипоплазия пучкового слоя.

Исследование МРД препарата проведено на 14 собаках в опытах по изучению острой и хронической токсичности препарата.

Эстразин в виде свечей вводили per rectum однократно в дозах 140 и 280 мг/кг или многократно в дозах 35 и 70 мг/кг (20 дней). В качестве контроля использовались собаки, получавшие ректально свечи без эстразина.

Эутаназию собак тиопенталом натрия проводили через 7, 30 и 120 суток после многократных введений эстразина.

Изучение ПИ прямой и ободочной кишок собак после однократного ректального введения свечей с эстразином Макроскопически в слизистых оболочках прямой и дистального отдела ободочной кишок через 7 суток после введения свечей с эстразином в дозах 140 и 280 мг/кг отмечена умеренная, неравномерная гиперемия, отек. Через 30 и 120 суток изменений не обнаружено.

При гистологическом исследовании прямой кишки через 7 суток после введения отмечены признаки отека, участки очаговой и тотальной десквамации эпителия крипт, расширение лимфатических и кровеносных сосудов. воспалительная инфильтрация.

В ободочной кишке — отек, очаговые деструктивные изменения эпителия крипт, отсутствие слизеобразования. Деструктивные, воспалительные и атрофические изменения при дозе 280 мг/кг выражены сильнее в обоих отделах толстой кишки.

Через 30 суток после однократного введения свечей с эстразином в дозах 140 и 280 мг/кг в слизистой отмечены признаки выраженной регенерации эпителия, рубцовые изменения на месте эрозий, восстановление слизеобразования. Сохранялись участки атрофии апикальных участков крипт.

Через 120 суток в прямой и ободочной кишках отмечено полное восстановление.

Изучение ПИ прямой и ободочной кишки собак после курсового введения свечей с эстразином Макроскопически изменения слизистых оболочек прямой и дистального отдела ободочной кишки через 1 сутки после курса ректального введения свечей с эстразином и плацебо были сходными и выражались в умеренной гиперемии. На 30 и 120 сутки изменений не обнаруживалось.

При морфологическом изучении этих слизистых у собак, получавших свечи без эстразина, отмечен небольшой отек, встречались участки десквамации поверхностного эпителия крипт, умеренная воспалительная инфильтрация, полнокровие и расширение капилляров и венул. У собак, получавших свечи с эстразином (35 и 70 мг/кг, суммарно 700 и 1400 мг/кг), в слизистых наблюдали подобные морфологические изменения, обнаруживались мелкие участки кровоизлияний.

Через 30 суток после окончания введений собакам свечей с эстразином (35 мг/кг, всего 700 мт/кг) отмечали выраженную регенерацию эпителия, сохранялись отдельные инфильтраты. После окончания введения собакам свечей с эстразином в дозе 70 мг/кг (всего 1400 мг/кг) в слизистых оболочках прямой и ободочной кишок сохранялись участки, лишенные поверхностного эпигелия.

К 120 суткам в слизистых всех собак отмечены выраженные репаративные изменения эпителия крипт и рубцовые изменения в строме крипт.

Исследование показало, что лекарственная форма эстразина в виде ректальных свечей вызывает умеренное обратимое МРД в слизистой прямой и ободочной кишок собак как при однократном, так и при многократном применении.

Морфологические проявления МРД эстразина более выражены при однократном применении и зависят от дозы препарата. Многократное применение свечей с эстразином и без него вызывает сходное МРД в прямой и ободочной кишке собак.

На основании полученных данных можно заключить, что лекарственная форма эстразина (ректальные свечи) может быть рекомендована для клинического применения.

ПИ внутренних органов крыс при курсовом внутриорюшинном применении эстразина После курсового внутрибрюшинного введения эстразина в суммарных дозах 2000, 4000, 10 000 мг/кг (разовые дозы — 100, 200, 500 мг/кг соответственно) морфологические изменения обнаруживались в печени, почках, семенниках, а также в лимфоузлах, тимусе, надпочечниках, щитовидной железе и гипофизе. Глубина морфологических изменений зависела от дозы и сроков после окончания его воздействий.

Изменения в печени, миокарде в ранние сроки после применения эстразина в суммарной дозе 2000 мг/кг были незначительными (очаги вакуолизированных клеток).

С увеличением дозы очаги дистрофии становились более распространенными и увеличивались в размерах. Эти изменения были преходящими и исчезали к 30 суткам. При дозах 2000 и 4000 мг/кг в печени крыс на 120 сутки, наряду с участками вакуольной дистрофии по периферии долек, наблюдали предопухолевые изменения, локализующиеся центролобулярно, у одной крысы (2000 мг/кг) обнаружена гепатома (аденома).

В печени одной павшей крысы после применения эстразина в дозе 10 000 мг/кг наблюдали участки некрозов.

В почках крыс изменения носили стойкий деструктивно-дистрофический характер. Они проявлялись на фоне выраженного интерстициального отека.

После применения эстразина в высокой токсичной дозе (суммарно 10 000 мг/кг) характер изменений в почках в поздние сроки наблюдения соответствовал нефрозу.

В семенниках крыс в ранние сроки после применения эстразина в дозах 2000 и 4000 мг/кг отмечены очаговые дегенеративные и атрофические изменения сперматогенного эпителия, становившиеся более выраженными (вплоть до полной атрофии сперматогоний) при увеличении дозы до 10 000 мг/кг. Характер восстановления в семенниках зависел от дозы эстразина. К концу наблюдения полного восстановления в семенниках не наблюдалось.

В лимфоузлах и тимусе крыс в ранние сроки после курсового воздействия отмечали очаговые деструктивные и атрофические изменения, глубина которых зависела от величины дозы препарата. Выраженные репаративные изменения в этих органах обнаруживались к 30 суткам, у единичных крыс очаговые атрофические изменения лимфоидной ткани сохранялись позднее.

В надпочечниках крыс наблюдалось преходящее увеличение коркового слоя, наиболее выраженное после применения эстразина в суммарных дозах 4000 и 10 000 мг/кг.

В щитовидных железах отмечено обратимое увеличение содержания коллоида в фолликулах при всех использованных дозах эстразина. Увеличение числа крупных фолликулов с сопутствующим снижением количества интрафолликулярной ткани отмечено после применения эстразина в дозе 10 000 мг/кг.

В гипофизе крыс после введения эстразина в дозе 2000 мг/кт выраженных изменений не обнаружено. Позднее были обнаружены участки гиперплазии. После доз 4000 и 10 000 мг/кг отмечено снижение числа эозинофильных клеток в ранние сроки, сменявшееся их очаговой компенсаторной гиперплазией на 120 сутки.

В легких и тонком кишечнике морфологических особенностей, по сравнению с контрольными животными, не выявлено.

В остальных изученных органах (пищевод, желудок, толстый кишечник, аорта, мочевой пузырь, селезенка, поджелудочная железа) изменений не обнаружено, или они были незначительными и преходящими.