Применение бисопролола в кардиологии

Применение бисопролола в кардиологии

Бисопролол высокоселективный b-блокатор длительного действия без внутренней симпатомиметической активности; обладает амфофильными свойствами. Благодаря пролонгированному действию (время полужизни 10−12 ч, длительность антигипертензивного эффекта 24 ч) бисопролол может назначаться 1 раз в сутки.

Биодоступность препарата бисопролола гидрохлорида составляет 65−75%, для бисопролола фумарата она достигает 80%, практически не меняясь в зависимости от приема пищи. Связь препарата с белками плазмы достаточно низкая (30−35%), благодаря чему существенно снижается риск неблагоприятных взаимодействий с другими лекарственными средствами [1].

Примерно 50% бисопролола выводится из организма с мочой, оставшаяся часть подвергается метаболизму в печени цитохромами CYP2D6 и CYP3A4 [2]. Таким образом, препарат может применяться у пациентов с нарушениями функции печени и почек, при этом время его полужизни увеличивается незначительно и, следовательно, изменения дозы бисопролола у таких больных не требуется. Только при тяжелой почечной или печеночной недостаточности скорость элиминации бисопролола снижается значимо, по некоторым данным, более чем в 2 раза [3].

Кардиоселективность препарата очень высокая. Индекс кардиоселективности составляет: для пропранолола 1,8: 1, атенолола1: 35, метопролола 1: 20 и бисопролола 1: 75 [4]. Благодаря этому при использовании бисопролола у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких риск ухудшения дыхательной функции довольно низок. Помимо этого, бисопролол не влияет на уровень глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом [5], на уровень тиреоидных гормонов, практически не снижает потенцию у мужчин [6] и, по мнению А. Л. Верткина и соавт., может даже улучшать ее [7].

Указанные особенности бисопролола делают возможным его широкое применение в кардиологической практике. Как видно, препарат весьма удобен для использования; его длительное действие и высокая биодоступность обеспечивают стабильность эффекта. Возможность приема бисопролола 1 раз в сутки независимо от приема пищи повышает приверженность пациентов к лечению, особенно у лиц с сочетанной патологией, вынужденных принимать множество препаратов в течение дня. В настоящее время среди кардиологических больных высок процент лиц с сопутствующий патологией системы органов дыхания, печени, почек, с сахарным диабетом и пр., у которых препарат может с успехом применяться.

Современные показания к назначению бисопролола при патологии сердечно-сосудистой системы очень широки. Он традиционно используется для лечения артериальной гипертензии, применяется в терапии стабильной стенокардии напряжения всех функциональных классов, особенно в сочетании с артериальной гипертензией. В последнее время бисопролол прочно занял место в группе основных препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Опыт клинического применения бисопролола при лечении артериальной гипертензии свидетельствует о его высокой антигипертензивной эффективности, сравнимой с эффективностью других препаратов из группы b-блокаторов, а в ряде случаев даже превосходящей ее [8, 9]. Гипотензивное действие бисопролола, в частности, опосредовано снижением секреции и концентрации ренина в плазме. При монотерапии бисопролол позволяет достигнуть целевых значений артериального давления (АД) у пациентов с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии. Следует отметить, что в этом случае он столь же эффективен, как и гипотензивные препараты других групп (тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция). Одним из сравнительных исследований бисопролола при АГ является исследование BISOMET, в которое были включены 87 пациентов, получавших 10 мг бисопролола или 100 мг метопролола тартрата 1 раз в сутки. Через 3 ч после приема препаратов их эффекты в отношении систолического АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) были равнозначными, однако через 24 ч бисопролол значимо превосходил по своему эффекту метопролол. Авторы заключили, что однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным снижением в течение суток и сохранением суточного ритма АД [10].

Как правило, начальная доза бисопролола при артериальной гипертензии составляет 5−10 мг в сутки, возможно увеличение дозы до 20 мг в сутки; при недостаточности функции печени и почек суточная доза не должна превышать 10 мг [1].

В антиишемическом действии препарата участвуют во многом те же механизмы, что и в антигипертензивном. Бисопролол снижает потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения ЧСС, улучшает кровоснабжение миокарда за счет увеличения времени диастолической перфузии, перераспределения коронарного кровотока в сторону субэндокардиального отдела. По данным многоцентрового контролируемого исследования TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study), бисопролол эффективно устраняет эпизоды преходящей ишемии миокарда у больных со стабильной стенокардией и увеличивает вариабельность сердечного ритма [12]. Показано, что бисопролол по сравнению с нифедипином эффективнее уменьшает как число приступов стенокардии, так и число эпизодов безболевой ишемии миокарда.

У пациентов со стабильной стенокардией напряжения бисопролол может использоваться не только в виде монотерапии, но и в сочетании с другими антиангинальными средствами (в частности, с антагонистами кальция) [13]. Установлено, что у таких пациентов препарат не только уменьшает выраженность симптоматики, но и улучшает прогноз [14].

В то же время эффективность бисопролола в острейшей фазе инфаркта миокарда окончательно не выяснена. В этот момент в связи с нестабильностью гемодинамики более оправданно применение короткодействующих b-блокаторов. Поскольку назначение b-блокаторов необходимо всем больным начиная с острого периода инфаркта миокарда, применение бисопролола вполне обоснованно [15]. Дозировки бисопролола при ишемической болезни сердца сходны с таковыми при артериальной гипертензии; как правило, назначается 5−10 мг препарата 1 раз в сутки.

В схему лечения ХСН бисопролол был включен сравнительно недавно, однако в настоящее время занимает в ней ведущие позиции. Препарат является одним из трех b-блокаторов, рекомендованных к применению у больных с ХСН Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН, Рекомендациями по диагностике и лечению ХСН Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов (ACC/AHA) и Европейского общества кардиологов [16−18].

Проведен ряд крупных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, доказавших эффективность бисопролола в терапии ХСН. В исследование CIBIS I (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) был включен 641 пациент с ХСН III и IV функциональных классов по NYHA различной этиологии и фракцией выброса менее 40% [19]. Пациентам в дополнение к терапии ингибиторами АПФ, диуретиками, сердечными гликозидами назначался бисопролол. Снижение смертности по сравнению с плацебо оказалось статистически недостоверным, однако значимо уменьшилась частота госпитализаций, кроме того, у 21% больных снизился функциональный класс ХСН.

В исследование CIBIS II были включены 2647 пациентов с ХСН III и IV функциональных классов по NYHA и фракцией выброса менее 35% [20]. Планировался 3-летний срок исследования, однако оно было прекращено досрочно (через 1 год и 3 мес.) в связи с выявлением статистически достоверного снижения общей смертности (на 34%). Также у исследуемых пациентов снизился риск внезапной смерти на 45% и риск госпитализации на 15%. бисопролол кардиоселективность гипертензия стенокардия Исследование CIBIS III [21] отличается от предшествующих тем, что в нем была поставлена под сомнение традиционная схема первоначального назначения больным с ХСН ингибиторов АПФ и последующего подключения b-блокаторов. В него были включены 1010 пациентов старше 65 лет с ХСН II и III функциональных классов по NYHA и фракцией выброса менее 35%. В течение 6 мес. одна группа пациентов получала монотерапию эналаприлом, вторая бисопрололом, затем с 6-го по 24-й месяц участники исследования получали комбинированную терапию. Показано, что в начале исследования эффективность бисопролола и эналаприла оказалась равноценной, однако спустя год в группе, получавшей монотерапию бисопрололом, была зарегистрирована смертность на 30% ниже, чем в группе эналаприла.

Тем не менее в современных рекомендациях по-прежнему предлагается начинать лечение ХСН с монотерапии ингибиторами АПФ и впоследствии подключать b-блокатор.

Эффекты бисопролола при ХСН многообразны: препарат увеличивает фракцию выброса, снижает конечный диастолический и систолический объемы, повышает анаэробный порог, снижает концентрацию катехоламинов в плазме крови [22]. Бисопролол также улучшает функцию гибернированного миокарда при ХСН ишемической этиологии [23].

Как правило, бисопролол назначается больным с ХСН в дозе 1,25 мг/сут, затем доза увеличивается на 1,25 мг в 1 нед. до 5 мг/сут, далее на 2,5 мг в 4 нед. до достижения дозы 10 мг/сут [24]. Основные принципы применения препарата при ХСН не отличаются от таковых при использовании других b-блокаторов: бисопролол назначается пожизненно; при возникновении побочных эффектов можно временно снизить дозу препарата или усилить диуретическую терапию. Как уже упоминалось, бисопролол обеспечивает достаточно высокую приверженность пациентов к лечению и потому может с успехом применяться в амбулаторных условиях.

Огромное клиническое значение имеет способность b-адреноблокаторов предотвращать фатальные аритмии при острой и хронической ишемии миокарда, ХСН, кардиомиопатиях. Способность бисопролола снижать риск внезапной смерти у больных умеренной и тяжелой ХСН была доказана в исследовании CIBIS II [20].

Рационально применение бисопролола при наджелудочковых и желудочковых аритмиях, при всех состояниях, сопровождающихся синусовой тахикардией. Эффективен он и для предотвращения повторных эпизодов мерцательной аритмии. При сравнении эффективности соталола и бисопролола в удержании синусового ритма у больных мерцательной аритмией после кардиоверсии оказалось, что в течение года частота рецидивов аритмии составила 41% в группе соталола и 42% в группе бисопролола. В то же время на фоне приема соталола в 3,1% случаев развилась «пируэтная» желудочковая тахикардия [29].

При постоянной форме мерцательной аритмии бисопролол позволяет контролировать частоту желудочковых сокращений, причем в отличие от сердечных гликозидов не только в покое, но и при физических нагрузках. Бисопролол эффективен и при трепетании предсердий, хотя для восстановления синусового ритма непригоден. Как и большинство b-адреноблокаторов, бисопролол снижает частоту желудочковых экстрасистол.

Необходимо помнить, что, несмотря на свою высокую кардиоселективность, бисопролол противопоказан больным с доказанной бронхиальной астмой, тяжелой и стойкой бронхиальной обструкцией, тяжелыми нарушениями проводимости (синоатриальная или атриовентрикулярная блокада) и при облитерирующем эндартериите. Брадикардия должна ограничивать применение препарата только наличием серьезных клинических проявлений или ЧСС < 48 уд/мин, так же как и гипотензия (АД < 85/60−65 мм рт.ст.) [24].

Следует сказать о фармакоэкономических преимуществах бисопролола в терапии ХСН. Так, при сравнении исследований Carvedilol Program [25], COPERNICUS [26], CIBIS II [20] на основании критерия NNT (number needed to treat число больных, которых требуется пролечить конкретным препаратом, чтобы получить определенный клинический эффект) была показана сопоставимая эффективность бисопролола и более дорогостоящего карведилола по основным параметрам. По данным ряда фармакоэкономических исследований, бисопролол обладает лучшим соотношением «цена эффективность» в сравнении с карведилолом и метопрололом [27, 28].

Подводя итог, можно отметить, что бисопролол высокоэффективный и сравнительно безопасный препарат, обеспечивающий хорошую приверженность пациентов к лечению и надежный контроль основных гемодинамических параметров. При грамотном применении этот препарат позволит снизить смертность и улучшить прогноз у кардиологических больных.

• 1. Руководство по кардиологии: Уч. пособие: В 3 т. / Под ред. Г. И. Сторожакова, А. А. Горбаченкова. М., 2008.
• 2. Horikiri Y. et al. // J. Pharm. Sci. 1998. Vol. 87. P. 289.
• 3. Leopold G., Kutz K. // Rev. Contemp. Pharmacother. 1997. Vol. 8. P. 35.
• 4. Wellstein A. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. Vol. 8, suppl. 11. P. S41.
• 5. Janka H.U. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. Vol. 8, suppl. 11. P. S96.
• 6. Broekman C.P. et al. // J. Sex Marital Ther. 1992. Vol. 18. P. 325.
• 7. Верткин А. Л. и др. // Кардиология. 2002. Т. 42, № 9. С. 39.
• 8. Lithell H. et al. // Eur. Heart J. 1987. Vol. 8, suppl. M. P. 55.
• 9. Метелица В. И. и др. // Эксперимент. и клин. фармакол. 1995. Т. 58, № 2. С. 32.
• 10. Haasis R., Bethge H. // Eur. Heart J. 1987. Vol. 8. P. 103.
• 11. Benetos A. et al. // J. Hypertens. 2002. Vol. 20, suppl. 1. P. S21.
• 12. Von Arnim T. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1995. Vol. 25. P. 231.
• 13. Schnellbacher K. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. Vol. 16, suppl. 5. P. S201.
• 14. Weber F. et al. // Eur. Heart J. 1999. Vol. 20. P. 38.
• 15. Yoshitomi Y. et al. // Amer. Heart J. 2000. Vol. 140. P. E27.
• 16. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) / Под ред. Ф. Т. Агеева и др. // Сердечная недостаточность. 2006. № 2(36). С. 52.
• 17. Krum H. // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 2472.
• 18. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2001. Vol. 104. P. 2996.
• 19. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study // Circulation. 1994. Vol. 90. P. l765.
• 20. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 9.
• 21. Possible clinical implications of the Cardiac Insufficiency Bisoprolol (CIBIS) III trial // Br. J. Cardiol. 2005. Vol. 12. P. 448.
• 22. Беленков Ю. Н. и др. // Кардиология. 2003. Т. 43, № 10. С. 10.
• 23. Иваненко В. В. и др. // Кардиология. 2004. Т. 44, № 7. С. 57.
• 24. Основные направления в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью: Рук-во для врачей терапевтов, врачей общ. практики / Под ред. Г. И. Сторожакова, Г. Е. Гендлина. М., 2008.
• 25. Cohn J.N. et al. For the US Carvedilol Heart Failure Study Group // J. Card. Fail. 1997. Vol. 3. P. 173.
• 26. Packer M. et al. // Circulation. 2002. Vol. 106. P. 2194.
• 27. Ekman M. et al. // Lakartidningen. 2002. Vol. 99. P. 646.
• 28. Varney S. // Eur. J. Heart Fail. 2001. Vol. 3. P. 365.
• 29. Михайлова И. Е., Перепеч Н. Б. // Рус. мед. журн. 2004. Т. 12, № 4. С. 225.