Теоретическая часть. 
Изготовление инфузионных растворов в аптечном производстве

Характеристика инфузионных растворов. Требования, к ним предъявляемые. Номенклатура инфузионных растворов. Пути достижения изоионичности, изогидричности, изовязкости и изотоничности инфузионных растворов.

ГФ относит к инъекционным лекарственным формам относят: водные и масляные растворы, суспензии и эмульсии. Также к ним относятся стерильные порошки, пористые массы и таблетки, растворяемые в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Если объем водные инъекционные растворы превышает 100 мл — то такие растворы называются инфузионными.

Инфузионные растворы называют физиологическими, если имеется соответствие требованиям изотоничности, изоионичности и изогидричности (рН ~ 7,36) по отношению к плазме крови. Очень часто физиологическими еще называют растворы, когда хотя бы один из приведенных показателей соответствуют физиологической норме, так, изотонический 0,9%-ный раствор натрия хлорида. Физиологические растворы могут поддерживать жизнедеятельность клеток и органов и не вызывать значительных сдвигов физиологического равновесия в организме.

Физиологические растворы, которые, помимо всего, еще имеют вязкость, близкую плазме крови, называют плазмозамещающими.

Из всего ассортимента групп инфузионных растворов в аптеках могут готовить:

растворы, регулирующие водно-электролитный баланс (регидратирующие): изотонический, гипертонические натрия хлорида, Рингера, Рингера-Локка, ацесоль, дисоль, трисоль, квартасоль, хлосоль, лактосоль (раствор содержит хлориды натрия, калия, кальция, магния и натрия лактат);

растворы, регулирующие кислотно-основное равновесие (натрия гидрокарбоната и др.);

дезинтоксикационные растворы (натрия тиосульфата 30%-ный);

жидкости для парентерального питания (растворы глюкозы, растворы глюкозы с аскорбиновой кислотой и др.).

Растворы для инъекций в аптеках ЛПУ составляли почти 80%, в аптеках разных форм собственности — около 1%. В подавляющем большинстве — это водные растворы лекарственных веществ.

Все растворы для инъекций и инфузий (их качественный и количественный состав, способы обеспечения их стерильности и стабильности и т. д.) жестко регламентированы, в отличии, допустим, от растворов для внутреннего и наружного применения, порошков или мазей, для которых лишь в отдельных случаях имеются фармакопейные статьи.

На современном этапе фармацевтического производства инъекций и инфузий растворов необходимо выполнять официальные требования к организации технологического процесса и контроля качества. Эти требования называются «Правила правильного (надлежащего) производства» (Good manufacturing practices, GMP). Они включают несколько пунктов, среди которых: требования к современной технологии производства; контроль качества лекарственных средств, дисперсионных сред, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов; требования к помещениям, оборудованию, персоналу.

Чтобы избежать микробной контаминации, растворы готовят в асептических условиях. Стерильные растворы следует изготавливать в специальных («чистых») помещениях с многоступенчатой системой приточно-вытяжной вентиляции. Воздух помещений должен соответствовать национальным стандартам (классам) чистоты.

К этим изготовленным инъекционным растворам предъявляются следующие требования: прозрачность, стабильность, стерильность, апирогенность, в ряде случаев — соответствие специальным требованиям.

Отсутствие механических включений. Механические включения в инъекционных растворах — частицы резины, металла, стекла, волокна целлюлозы, чешуйки лака, а также посторонние химические и биологические микрочастицы, в связи с этим в технологии велико значение правил асептики, эффективности фильтрации и надежности методов контроля. Находясь в организме больного, механические включения вызывают различные патологические изменения.

Механические включения в профильтрованных растворах для инъекций проверяют визуально после разлива во флаконы и после стерилизации. В растворах не должно быть посторонних частиц, видимых невооруженным глазом (50-мкм и больших). При методе мембранной микрофильтрации возможно освобождение растворов от 0,2−0,3 мкм микрочастиц.

Стабильность инъекционных растворов. Это неизменяемость состояния раствора лекарственных веществ в течение установленного периода хранения. Стабильность в первую очередь зависит от качества растворителей и лекарственных веществ, которые должны полностью отвечать требованиям ГФ ГОСТ.

Чем выше чистота исходных веществ, тем стабильнее получаемые растворы. инфузионный раствор стерилизация асептик Неизменность лекарственных веществ достигают разными способами, например, соблюдением оптимальных условий стерилизации (температуры, времени), использованием допустимых консервантов, позволяющих получить эффект стерилизации при более низкой температуре, применением соответствующих стабилизаторов.

Реакция рН среды влияет не только на химическую стабильность, но и на жизнедеятельность бактерий. Сильнокислая и щелочная среда являются консервирующими.

Но даже в очень кислых и щелочных средах (особенно при стерилизации) многие лекарственные вещества подвергаются химическим изменениям (гидролизу, окислению, омылению). Кроме того, инъекции очень кислых и щелочных растворов болезненны, поэтому на практике для каждого лекарственного вещества подбирают с помощью стабилизаторов такое значение рН, которое позволяет сохранить их в неизменном виде после стерилизации и при хранении.

Выбор стабилизатора зависит от физико-химических свойств лекарственного вещества. Условно вещества, растворы которых требуют стабилизации, делят на три группы:

соли сильных оснований и слабых кислот (растворы имеют слабощелочную или щелочную среду);

соли сильных кислот и слабых оснований (растворы имеют слабокислую или кислую среду);

легкоокисляющиеся вещества.

Для стабилизации лекарственных веществ, представляющих соли слабых оснований и сильных кислот, применяют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты обычно в количестве 10 мл на 1 л стабилизируемого раствора. При этом рН раствора смещается в кислую сторону (до 3,0). Объем и концентрация используемых растворов хлористоводородной кислоты могут варьировать в зависимости от свойств лекарственных веществ.

В качестве стабилизаторов применяют и растворы щелочей (натрия гидрооксид, натрия гидрокарбонат), которые необходимо вводить в растворы веществ, представляющих соли сильных оснований и слабых кислот (кофеин-натрия бензоат, натрия тиосульфат и др.). В щелочной среде, создаваемой указанными стабилизаторами, реакция гидролиза этих веществ подавляется.

В ряде случаев для стабилизации легко окисляющихся веществ, например, аскорбиновой кислоты, в растворы приходится вводить антиоксиданты — вещества, прерывающие радикальный окислительный процесс.

В качестве антиоксидантов предложены производные фенола, ароматические амины, производные серы низкой валентности (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевину и др.), токоферолы.

В качестве антиоксиданта непрямого (косвенного) типа действия применяют трилон Б. Косвенным его называют потому, что он сам не вступает в окислительно-восстановительный процесс, а связывает ионы тяжелых металлов, которые являются катализаторами окислительных процессов.

Количество антиоксидантов, если нет других указаний в частных статьях, не должно превышать 0,2%.

Некоторые инъекционные растворы стабилизируют специальными веществами, например, растворы глюкозы. Сведения о составах стабилизаторов и их количествах приведены в соответствующих НД.

Стерильность и апирогенность. Стерильность инъекционных растворов обеспечивается точным соблюдением асептических условий изготовления, применением установленного метода стерилизации (в том числе стерилизации фильтрованием), соблюдением температурного режима, временем стерилизации, в ряде случаев путем добавления консервантов (антимикробных веществ).

Стерилизовать растворы следует не позже, чем через 3 ч после начала изготовления. Стерилизация растворов в емкости более 1 л не разрешается. Повторная стерилизация растворов запрещена.

Консервирование раствора не исключает соблюдения правил GMP. Оно должно способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Количество добавляемых консервантов, подобных хлорбутанолу, крезолу, фенолу, в растворах для инъекций должно быть не более 0,5%. Консерванты применяют в лекарственных препаратах многодозового применения, а также однодозового — в соответствии с требованием частных фармакопейных статей.

Консерванты не должны содержаться в растворах для внутри-полостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций; инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл.

Апирогенность инъекционных растворов обеспечивается точным соблюдением правил получения и хранения апирогенной воды (Aqua pro injectionibus) и условий изготовления инъекционных растворов. Требование апирогенности в первую очередь относится к инфузионным растворам, а, также к инъекционным при объеме одноразового введения 10 мл и более.

Пирогенные вещества — продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов (главным образом, грамотрицательных) относятся к соединениям типа липополисахаридов — веществ с большой молекулярной массой и размером частиц 0,05- 1,0 мкм.

Присутствие этих веществ в инъекционных растворах может вызвать у больного при введении в сосуды, спинномозговой канал пирогенную реакцию — повышение температуры тела, озноб, а высокое содержание привести к летальному исходу. Пирогенные реакции бывают при внутрисосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъекциях.

Пирогенные вещества термостабильны, проходят через многие фильтры, освободить от них воду и инъекционные растворы термической стерилизацией практически невозможно, поэтому очень важна профилактика образования пирогенных веществ, которая достигается созданием асептических условий изготовления.

Проверке на апирогенность подвергают некоторые исходные вещества в виде растворов, например, 5%-ный глюкозы, изотонический натрия хлорида, 10%-ный желатина.

Контроль апирогенности воды для инъекций и растворов, изготавливаемых в аптеках, проводят один раз в квартал.

Биологическое испытание на пирогенность воды для инъекций проводят на трех здоровых кроликах, которые содержатся в оптимальных условиях. Этот метод дорогой и трудоемкий, кроме того, осложняется ндивидуальной чувствительностью животных на пирогенные вещества.

Наиболее перспективным методом испытания на пирогенность можно считать лимулус-тест (LaL — тест). Лимулус-тест имеет преимущество по сравнению с испытанием на кроликах, но до сих пор в нашей стране это метод не является официальным и не применяется в аптеках.

Пирогены могут быть удалены: фильтрованием через мембранные фильтры; пропусканием через ионообменные смолы, с помощью обратного осмоса, гамма-облучения, дистилляции, ультрафильтрации и др.

Специальные требования. К отдельным группам инъекционных растворов предъявляют специальные требования:

изотоничность (определенная осмолярность);

изоионичность (определенный ионный состав, обусловленный состоянием плазмы крови);

изогидричность (определенное значение рН при различных состояниях организма — ацидоз или алкалоз);

изовязкость и другие физико-химические и биологические показатели, получаемые при введении в раствор дополнительных веществ.

Из перечисленных требований в аптечной практике чаще приходится решать вопросы, связанные с изотонированием (обеспечением изоосмолярности) инъекционных растворов. Изотонические растворы создают осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости (субконъюнктивальные инъекции), лимфы и др. Осмотическое давление крови и слезной жидкости в норме составляет 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давлением — гипотонические, с большим — гипертонические.

Изотоничность (изоосмолярность) — весьма важное свойство инъекционных растворов. Растворы, отклоняющиеся от осмотического давления плазмы крови, вызывают резко выраженное ощущение боли. Иногда с терапевтической целью используют заведомо гипертонические растворы (например, для лечения отечности тканей применяют сильно гипертонические растворы глюкозы, глицерина).

Изотонические концентрации лекарственных веществ в раство-Рах можно рассчитать разными способами. Наиболее простым является расчет с использованием изотонического эквивалента по натрия хлориду.

Например, 1,0 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0,18 г натрия хлорида. Это означает, что 1,0 г безводной глюкозы и 0,18 г натрия хлорида изотонируют одинаковые объемы водных растворов в одинаковых условиях.

[1, 5, 8, 10−14].