Заключение. 
История открытия противоопухолевых лекарственных средств

Создание и внедрение в практическую онкологию каждого нового противоопухолевого препарата всегда было и остается важным, но, к сожалению, весьма редким событием для исследователей, работавших над этим препаратом. Это всегда результат работы большого числа разных специалистов — химиков (химиков-синтетиков или занимающихся выделением веществ из природного сырья), экспериментальных онкологов, биохимиков, молекулярных биологов и других представителей фундаментальных наук, исследующих механизмы действия препаратов и, наконец, онкологов-клиницистов, выносящих окончательное решение о возможности и целесообразности практического применения каждого препарата. Такой вердикт часто бывает суровым и разочаровывающим для исследователей — препарат признается непригодным для практического использования и отвергается.

Тем не менее, новые препараты все же появляются, и результаты лекарственного лечения онкологических больных медленно, но постоянно улучшаются. Для иллюстрации этого положения достаточно посмотреть, как менялись представления о возможностях противоопухолевой химиотерапии на протяжении последних 40 лет.

В 1962 г. в первом докладе комитета экспертов ВОЗ «Химиотерапия рака» все опухоли по чувствительности к имевшимся тогда противоопухолевым препаратам были разделены на три группы. Первую, самую благоприятную группу составили «раковые опухоли, в отношении которых химиотерапия обладает максимальной эффективностью и может обеспечить ценные практические результаты». Во вторую группу авторы доклада включили «раковые заболевания, в отношении которых химиотерапия менее эффективна». И наконец, третью группу составили «раковые заболевания, которые обычно не поддаются химиотерапии».

Как видно, оценка возможностей химиотерапии в то время была очень невысокой. Максимально достижимым результатом была «эффективность», при этом авторы не смогли в то время дать четкого определения этого понятия. При этом, как ясно из определения первой группы, такой результат достигался лишь у отдельных больных, продолжительность этих эффектов вообще не оценивалась, а о возможности продления жизни больных, не говоря о вероятности излечения, даже не упоминалось.

Значительно более оптимистичную картину можно составить из представлений о чувствительности разных опухолей к химиотерапии, сложившихся к концу прошлого — началу нового столетия. Во-первых, стало возможным выделить группу злокачественных заболеваний, полностью излечиваемых с помощью химиотерапии. Большую группу составили опухоли, при которых химиотерапия дает высокую частоту регрессии и продления жизни, приводя к излечению до 10% больных. Была выделена группа опухолей, при которых с помощью химиотерапии удается добиться регрессии опухоли с вероятностью до 50%, однако продление жизни достигается редко и излечение маловероятно. К сожалению, осталась и группа опухолей, практически нечувствительных к химиотерапии.

Таким образом, прогресс очевиден, и в первую очередь он связан с появлением новых препаратов, новых классов и групп. Однако не только это обусловило прогресс химиотерапии. За это время кардинальным образом поменялась методология проведения химиотерапии. Прежде всего, изменились представления о том, как следует применять противоопухолевые препараты. До начала 1960;х годов основным методом лечения было проведение непрерывных, достаточно длительных курсов лечения, при которых препараты обычно применялись ежедневно или через день в дозах, близких к максимально переносимым. Курс лечения прекращался при возникновении побочных явлений и затем часто не возобновлялся. Эффективность такого подхода оказалась невысокой, а токсичность весьма значительной.

С середины 1960;х годов сформировалось представление о цикловом лечении, при котором препараты вводились повторными короткими циклами, длящимися несколько (а часто — один) дней, с интервалами между циклами, достаточными для купирования побочных явлений и профилактики кумулятивной токсичности. Курс лечения состоял из нескольких подобных циклов, как правило, был весьма долгим и продолжался либо до появления явных признаков прогрессирования опухолевого процесса, либо развития серьезных побочных явлений. Это позволило обеспечить практически непрерывное и длительное лечение, применять более значительные суммарные дозы препаратов и тем самым более эффективно подавлять опухолевый процесс. Довольно скоро онкологи убедились в большей эффективности и безопасности такого метода проведения химиотерапии, и уже с конца 1960;х годов он становится основным в практической онкологии.

Другое очень важное новшество состояло в разработке и внедрении в практическую онкологию комбинированной химиотерапии. До середины 1960;х годов лечение проводилось в виде монотерапии, поскольку считалось, что совместное одновременное применение нескольких препаратов чревато развитием непереносимой токсичности. Немалую роль в поддержании таких взглядов играл небольшой выбор имевшихся в то время препаратов, обладавших близкими терапевтическими и токсическими свойствами. Однако идея комбинированной химиотерапии, имеющая целью воздействие на опухоль с разных сторон, что называется, «носилась в воздухе». С конца 1950;х годов ее стали интенсивно разрабатывать экспериментальные онкологи. Ими было доказано, что при одновременном введении двух или более разных препаратов можно применять каждый из них не в максимально переносимых дозах, которые использовались в монохимиотерапии, а в редуцированных. При этом достигаемый эффект зачастую оказывался более значительным, чем при использовании каждого препарата по отдельности, и при некоторых сочетаниях препаратов наблюдался не просто аддитивный эффект, т. е. суммация эффектов каждого препарата в этой дозе, а синергетический, превосходящий аддитивный. В экспериментальных исследованиях было также установлено, что при такой комбинированной химиотерапии токсичность лечения не превышала, а часто была даже меньше токсичности монохимиотерапии в максимально переносимых дозах [3].

Немалую роль в успешности этих экспериментов сыграли накапливающиеся данные о биохимических и клеточных механизмах действия препаратов разных классов и групп, что позволило составлять схемы комбинированной химиотерапии на рациональной основе. В это же время были сформулированы основные принципы, по которым следовало комбинировать разные препараты — сочетать препараты с разным механизмом действия, разным профилем токсичности и использовать в комбинации такие препараты, к которым данная опухоль чувствительна в той или иной степени. Результаты экспериментальных исследований позволили онкологам-клиницистам начать клинические исследования возможностей комбинированной химиотерапии опухолей. Первыми такие клинические испытания в начале 1960;х годов провели онкогематологи, установившие, что комбинированная химиотерапия острых лейкозов намного эффективнее монохимиотерапии этих заболеваний. В 1963 г. Е. Greenspan и соавт. сообщили об эффективности сочетании метотрексата сТиоТЭФ при раке молочной железы, а в 1965 г. М. Lacher и J. Durant опубликовали результаты лечения больных лимфогранулематозом комбинацией винбластина с хлорамбуцилом. Однако широкое распространение комбинированная химиотерапия получила лишь после того, как в 1969 г. на съезде Американского общества исследователей рака было представлено два доклада, в которых приводились результаты двух клинических исследований. Одно сообщение было представлено V. De Vita и соавт., показавшими, что комбинированная химиотерапия больных лимфогранулематозом с помощью схемы МОРР (мустарген (эмбихин) + онковин (винкристин) + прокарбазин (натулан) + преднизолон) намного превосходит по эффективности монохимиотерапию этого заболевания любым препаратом, как по частоте положительных объективных результатов, так и по их продолжительности. Вскоре эта схема стала основной в терапии этого заболевания. В другом докладе R. Cooper сообщил об очень высокой эффективности при раке молочной железы сочетания циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила, винкристина и преднизолона. Эта комбинация, получившая название схема Купера, на несколько лет стала главным способом проведения комбинированной химиотерапии у больных раком молочной железы.

После появления этих публикаций начались массовые разработки разнообразных схем комбинированной химиотерапии различных опухолей, в которых сочеталось по 2, 3 и более (до 7−9) разных препаратов. К настоящему времени таких схем в онкологической литературе описано сотни. Большинство из них завершилось на стадии клинического эксперимента, но целый ряд прошел проверку временем, доказал свою эффективность; в настоящее время они составляют так называемые стандартные схемы лечения тех или иных опухолей, используемые в практической онкологии. В качестве примера стандартных схем можно назвать FAC (CAF) при раке молочной железы, сочетание карбоплатина с таксолом при раке яичников и др.

Введение

таких стандартов, несомненно, позволило повысить общий уровень лекарственной терапии рака. Следует заметить, что с течением времени многие стандартные схемы меняются по мере разработки новых, более эффективных сочетаний разных препаратов.

Создание большого числа разнообразных схем комбинированной химиотерапии для определенных опухолей позволило ввести в 1980;е годы понятие «линия терапии», что дало возможность еще более стандартизовать лечение. Было сформулировано положение, согласно которому в качестве терапии 1-й линии (т.е. при первом применении химиотерапии) следует использовать наиболее эффективную при данной опухоли стандартную схему. При неэффективности этой схемы или развитии к ней резистентности следует переходить к терапии 2-й линии, при которой использовать другую схему, включающую другие препараты; затем, при необходимости, переходят к 3-й линии и т. д. Разработку такого подхода к последовательности проведения химиотерапии следует также рассматривать как важный этап в истории противоопухолевой химиотерапии.

Следующим важным этапом стала разработка и внедрение адъювантной химиотерапии, т. е. проведение химиотерапии в дополнение к хирургическому (или лучевому) лечению. В 1950;1960;х годах были предприняты первые клинические исследования эффективности применения противоопухолевых препаратов в дополнение к радикальным операциям. Схема проведения такой дополнительной терапии (тогда еще не был введен термин «адъювантная терапия») также была неудачной с позиций современных знаний. Препараты применяли в режиме монотерапии короткое время — как правило, 2−3 дня сразу после операции; в некоторых исследованиях добавляли 2−3 инъекции до операции. Все это привело к тому, что дополнительная химиотерапия в те годы не получила признания в силу неэффективности, хотя в отдельных исследованиях и утверждалось, что с ее помощью удавалось несколько улучшить отдаленные результаты хирургического лечения.

Прорыв в этом направлении произошел в середине 1970;х годов, когда были опубликованы результаты клинических исследований G. Bonadonna и соавт., в которых было показано, что проведение дополнительной химиотерапии (тогда же был введен термин «адъювантная химиотерапия») в виде нескольких циклов комбинированной химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил) достоверно улучшает отдаленные результаты радикальной мастэктомии. В этой и последующих работах были сформулированы основные принципы проведения адъювантнои химиотерапии она должна проводиться с использованием схемы комбинированной химиотерапии, наиболее эффективной приданной опухоли при лечении распространенных метастатических опухолей, применяться длительно в виде повторных циклов и начинаться как можно раньше после операции. Последовавшие за этой работой многочисленные клинические исследования в разных клиниках подтвердили необходимость соблюдения этих принципов при разработке новых схем адъювантнои химиотерапии разных опухолей. Во многих специально организованных проспективных рандомизированных сравнительных исследованиях, проведенных в 1970;1980;е годы, было подтверждено, что адъювантная химиотерапия имеет несомненную практическую ценность. С тех пор адъювантная химиотерапия при ряде опухолей (рак молочной железы, яичников, толстой кишки, остеогенная саркома, лимфогранулематоз) стала рассматриваться как стандартный метод комплексного лечения больных с этими опухолями.

Следует отметить, что в последнее десятилетие резко возросло число клинических исследований по разработке новых схем комбинированной химиотерапии. Это связано с созданием большого количества новых лекарственных средств, в первую очередь таргетных препаратов, наибольший эффект от которых можно ожидать при использовании в комбинированной химиотерапии.

Вся предшествующая история противоопухолевой химиотерапии создавалась в результате труда огромного числа исследователей и практических врачей, каждый из которых внес свой вклад в эту историю.

Нарастающая интенсивность экспериментальных и клинических исследований в этой области, обусловленная во многом и тем, что эти исследования развиваются на фундаменте уже накопленных знаний и опыта, дает основание надеяться, что наиболее яркие страницы истории противоопухолевой химиотерапии будут написаны в недалеком будущем.