История открытия и внедрения основных противоопухолевых средств

противоопухолевый химиотерапия антибиотик лекарственный Алкилирующие агенты.

Хлорэтиламины.

Историю противоопухолевой химиотерапии принято начинать с препарата эмбихин, который фактически является первым синтезированным химическим соединением, доказавшим реальную эффективность в качестве противоопухолевого средства. Следует отметить, что аналог («прародитель») эмбихина — серосодержащее горчичное масло (сернистый иприт, иприт) — был синтезирован еще в 1854 г.; в 1887 была обнаружена его биологическая активность, проявляющаяся кожнонарывным эффектом.

Идея изучения сернистого иприта для терапии опухолей основывалась на наблюдениях, сделанных во время Первой мировой войны, когда было замечено, что у солдат, подвергшихся в 1917 г. газовой атаке горчичным газом, использованным в качестве боевого отравляющего вещества нарывного действия, помимо локальных повреждений тканей, соприкасавшихся с газом (кожа, легкие, глаза), развивалась также глубокая лейкопения. Впервые это газ был применен немецкой армией во время боевых действий вблизи бельгийского города Ипр, что и послужило основанием для названия «иприт», которое с тех пор стало применяться к этому веществу. Всего за время Первой мировой войны воздействию иприта подверглось более 40 тыс. человек. При аутопсии солдат, погибших от отравления газом, обнаруживали аплазию костного мозга, разрушение лимфоидной ткани и изъязвления кишечника.

Эти наблюдения были подтверждены во время Второй мировой войны, когда в 1943 г. в бухте итальянского города Бари был взорван и затонул корабль «Джон Харвей», перевозивший 100 т иприта. Наблюдая за выжившими моряками, судовой врач обратил внимание на токсическое действие этого газа на кровь уцелевших людей.

В конце 1920;х годов было проведено экспериментальное исследование влияния иприта на рост перевиваемых опухолей крыс, при котором обнаружили торможение роста опухолей под действием этого соединения. В 1931 г. была предпринята попытка клинического применения сернистого иприта, отмечен некоторый эффект при раке молочной железы. Однако из-за выраженной токсичности иприта клинические испытания его были прекращены.

При подготовке ко Второй мировой войне проводились исследования, направленные на повышение активности (токсичности) иприта, как боевого ОВ. Среди многих производных сернистого иприта было обращено внимание на азотистый иприт, в котором атом серы был заменен на азот.

Фармакологические исследования, выполненные в 1942 г. L. Goodman и A. Gilman, показали более выраженное действие этого вещества на лимфоидную ткань и костный мозг при меньшем, по сравнению с сернистым ипритом, местнонарывным действием. Исходя из этих данных, было высказано предположение, что азотистый иприт может обладать противоопухолевым эффектом при опухолях органов кроветворения. Эксперименты на перевиваемой лимфосаркоме мышей подтвердили, что, действительно, это вещество способно вызывать регрессию опухоли в дозах, близких к токсическим.

В 1943 г. в нескольких университетских клиниках США были начаты клинические испытания азотистого иприта, при этом уже у первого больного лимфосаркомой с выраженным медиастинальным синдромом был получен прекрасный клинический эффект в виде исчезновения медиастинального синдрома и регрессии увеличенных аксиллярных и медиастинальных лимфоузлов. 10-дневное лечение сопровождалось выраженной лейкопенией и тромбоцитопенией, которые купировались через 24 дня. За это время вновь появились увеличенные периферические и медиастинальные лимфатические узлы; проведение 2-го цикла было менее эффективным, 3-й цикл оказался полностью неэффективным. У следующих 5 больных был отмечен такой же эффект, и клинические исследования были продолжены на больных лимфосаркомой, лимфогранулематозом, лейкозом. Наибольший эффект был получен при лимфогранулематозе, при лимфосаркоме эффект был меньшим, а при лейкозах эффективность препарата оказалась незначительной.

Результаты этих исследований были засекречены, поскольку касались ОВ, и только после окончания войны в 1946 г. A. Gilman, F. Philips и L. Goodmen опубликовали первые статьи о результатах этих клинических исследований. После этого азотистый иприт под названием Nitrogen mustard или HN2 был внедрен в клиническую практику. В дальнейшем препарат стал называться мустарген, в СССР он получил название эмбихин.

По словам A. Gilman, создание эмбихина является своего рода «иронией судьбы» — вещество, созданное для уничтожения человека, оказалось для него очень полезным.

С этого момента, т. е. с 1946 г., в противоопухолевой химиотерапии начинается период в-хлорэтиламинов — химических соединений разнообразного строения, но обязательно имеющих в молекуле в-хлорэтильные группы. Молекула эмбихина при создании этих веществ использовалась как основа для синтеза новых, потенциально активных в-хлорэтиламинов.

Комплексные соединения платины.

В 1980;е годы комплексные соединения платины стали группой препаратов, с которой связывались новые большие надежды на возможность более успешного лечения больных со злокачественными опухолями. Эти надежды, как всегда, были вызваны прежде всего самим фактом появления принципиально новой группы эффективных противоопухолевых агентов. Немаловажное значение имела и доказанная к тому времени необычно высокая эффективность цисплатина, первого препарата этой группы, при раке яичка и раке яичников. Перспективность этого препарат не умалялась даже значительной и необычной для стандартных препаратов токсичностью — выраженной нефротоксичностью, тем более что препарат не обладал миелодепрессивным эффектом.

Начало истории этой группы противоопухолевых препаратов относится к 1965 г., причем, как это нередко бывает в науке, открытие противоопухолевой активности комплексных соединений платины было случайным, хотя, безусловно, только для талантливых исследователей, нацеленных на познание всего нового и необычного, такие случаи становятся основой настоящего открытия. В истории науки таких примеров немало. Достаточно вспомнить хрестоматийную историю открытия Рентгеном рентгеновского излучения.

В 1965 г. группа американских исследователей во главе с В. Rosenberg изучала влияние электрического разряда на размножение бактерий. При проведении экспериментов через питательную среду с культурой кишечной палочки пропускали электрический разряд между двумя платиновыми электродами, опущенными в культуральную среду. Результатом этого было прекращение деления бактерий. В одном из экспериментов кишечная палочка случайно была помещена в культуральную среду от предыдущего эксперимента и было обнаружено, что и без пропускания тока деление бактерий прекратилось. Это наблюдение привело исследователей к мысли, что в культуральной жидкости, содержащей различные соли и питательные для бактерий вещества, под влиянием электрического разряда образуются какие-то соединения, обладающие цитостатической активностью. В 1967 г. В. Rosenberg и соавт. сообщили, что этими соединениями являются комплексные соединения платины, образующиеся на платиновых электродах. Наибольшей активностью среди них обладала цис-дихлордиаминплатина. Следует заметить, что это соединение известно очень давно, оно было впервые синтезировано Реуrоnе еще в 1845 г., но биологическая активность этого вещества никогда до этого не исследовалась. Естественным следствием этого открытия стала идея исследовать цис-дихлор-диаминплатину в качестве противоопухолевого агента. Противоопухолевой активностью обладает только цис-изомер молекулы, показанный на рисунке. Транс-изомер (кстати, синтезированный Reiset раньше цис-изомера — в 1844 г.), в котором имеется перекрестное расположение атомов хлора и молекул аммиака по отношению к атому платины, полностью лишен противоопухолевой активности.

К 1969 г. завершились экспериментальные исследования противоопухолевых свойств цис-дихлор-диаминоплатины, получившей название цисплатин. Выявлена высокая активность препарата на широком спектре перевиваемых опухолей. Тогда же было установлено, что основной дозолимитирующей токсичностью цисплатина является значительная нефротоксичность. Для предупреждения этого осложнения было предложено применять инфузионные растворы с низкой концентрацией препарата, вводить препарат медленно путем продолжительных внутривенных инфузий длительностью от 3 до 24 ч, добиваться усиленного диуреза с помощью предварительной гипергидратации организма внутривенным введением не менее 2 л физиологического раствора и применением диуретиков. Клинические исследования, проведенные в 1970;х годах, подтвердили эффективность этих мероприятий для предупреждения тяжелого поражения почек, хотя у ряда больных это осложнение все же развивалось. При клинических испытаниях выявилось еще одно, достаточно серьезное осложнение терапии цисплатином в виде нейропатии.

Первое сообщение о результатах клинического исследования цис-дихлордиаминоплатины появилось в 1971 г. Уже во время 1-й фазы клинических испытаний зарегистрированы случаи высокой эффективности цисплатина при раке яичка, а при 2-й фазе — при раке яичников. По этим показаниям препарат был вскоре разрешен для практического применения. В последующем по мере накопления клинического опыта работы с препаратом показания для его применения постоянно расширялись, цисплатин стали включать в разнообразные схемы комбинированной химиотерапии разных опухолей.

Антиметаболиты Антиметаболиты фолиевой кислоты.

Первыми противоопухолевыми антиметаболитами, примененными в клинике, были антагонисты фолатов. Исходной посылкой для исследования этих веществ в качестве противоопухолевых агентов послужили данные о важной роли фолатов (фолиевая кислота — птероилглутаминовая кислота) в размножении клеток в качестве эссенциальных витаминов, а также экспериментальные данные о том, что искусственное создание дефицита фолатов (например, с помощью диеты, обедненной фолиевой кислотой) способно тормозить развитие лейкозного процесса. Следует отметить, что первоначально антиметаболитный эффект производных фолиевой кислоты был показан на некоторых микробах, для которых фолиевая кислота играет роль витаминов.

Интересно отметить, что еще в 1918 г. A. Maisin и соавт. обнаружили, что дрожжи тормозят рост опухолей, индуцированных бензпиреном. В 1947 г. было установлено, что действующими веществами, содержащимися в экстрактах дрожжей и оказывающими противоопухолевый эффект, являются аналоги фолиевой кислоты. В 1947 г. специально для противоопухолевой химиотерапии был синтезирован первый антиметаболит фолиевой кислоты — 4-амино-4-дезоксиптероилглутаминовая кислота, отличающийся от фолиевой кислоты наличием второй аминогруппы вместо гидроксила в 4-м положении птеридинового кольца молекулы фолиевой кислоты. Это соединение получило название аминоптетрин. В 1948 г. S. Farber и соавт. обнаружили противоопухолевый эффект аминоптерина на перевиваемой лейкемии мышей, и тогда же эти авторы впервые сообщили о возможности получения с помощью этого препарата временных ремиссий у детей, больных острым лейкозом [26]. Эта дата считается началом применения антиметаболитов для лечения больных со злокачественными опухолями.

Дальнейшие поиски антагонистов фолиевой кислоты привели в это же время к синтезу еще одного антифолата, отличающегося от аминоптерина наличием метильной группы вместо атома водорода в 10-м положении молекулы аминоптерина. Это соединение было первоначально названо аметоптерин, а под названием метотрексат оно было введено в клиническую практику. Метотрексат до настоящего времени остается одним из основных лекарственных средств в арсенале противоопухолевой химиотерапии. Главными показаниями к его применению являются острый лимфолейкоз, трофобластическая болезнь, рак молочной железы, остеогенная саркома, саркома Юинга. Кроме того, метотрексат используется и при лечении некоторых других опухолей (рак легкого, герминогенные опухоли яичка и яичников, плоскоклеточный рак головы и шеи и др.), а также псориаза. Эффективность лечения метотрексатом, как и другими антиметаболитами, зависит от возможности создания высоких концентраций препарата в плазме крови. Однако применение больших доз, необходимых для достижения этого, ведет к усилению токсичности, которая часто принимает характер непереносимой. Поэтому важной вехой в истории метотрексата является обнаруженная A. Goldin и соавт. в 1953 г. возможность увеличения терапевтического индекса метотрексата с помощью лейковорина, который должен вводиться с определенными временными интервалами в дополнение к метотрексату. С этого момента лейковорин стал широко применяться для снятия токсических реакций от применения метотрексата, а также в схемах лечения высокими дозами метотрексата для предупреждения тяжелых осложнений.

Антиметаболиты пуринов.

Важным компонентом нуклеиновых кислот и ряда ферментов, которые должны синтезироваться во всех пролиферирующих клетках, являются пурины, и поэтому логичными были поиски антиметаболитов — аналогов пуринов в качестве цитотоксических агентов.

Надо отметить, что еще в 1942 г. было обнаружено, что некоторые производные пурина, в частности 6-мер-каптопурин, тормозят рост молочнокислой палочки и что это действие может быть прекращено природным пури-новым основанием. Однако в то время цитотоксическая активность этих соединений не была исследована. В 1945 г. Н. В. Лазарев выдвинул идею поиска противоопухолевых препаратов среди производных пурина. Было синтезировано большое количество аналогов различных пуриновых оснований, но все они оказались малоэффективными, и только в 1953 г. D. Clarke и соавт. впервые обнаружили эффективность при экспериментальном остром лейкозе и ряде перевиваемых злокачественных опухолей 6-меркаптопурина, вновь синтезированного в 1952 г. G. Elion и соавт.

Первое сообщение о клинических испытаниях 6-меркаптопурина, сделанное J. Burchenal и соавт., появилось в 1953 г.; вскоре препарат быстро вошел в клиническую практику. Основным показанием к применению 6-меркаптопурина был и остается острый миелобластный и лимфобластный лейкоз. Препарат может использоваться при лечении больных хроническим миелолейкозом в стадии бластного криза, лимфосаркомой. Одновременно с 6-меркаптопурином был синтезирован другой антиметаболит гуанина — тиогуанин, хотя впервые о нем сообщили только в 1955 г. Тиогуанин, также как 6-меркаптопурин, является серосодержащим аналогом гипоксантина. 6-меркаптопурин и тиогуанин до сих пор остаются единственными антиметаболитами гуанина, имеющими клиническое значение. Все последующие попытки модификации молекулы 6-меркаптопурина с целью получения более эффективного цитостатика оказались безуспешными.

Антиметаболиты пиримидинов.

Следующим этапом в развитии антиметаболитов как класса эффективных противоопухолевых препаратов стало создание антиметаболитов пиримидинов — еще одних азотистых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот.

Одним из первых антиметаболитов пиримидина, испытанным в качестве противоопухолевого средства, является тиоурацил, который в 1940;1950;х годах применялся для лечения гипертиреоидизма. Основанием для исследования противоопухолевых свойств тиоурацила стали наблюдения развития агранулоцитоза при его применении у больных с заболеваниями щитовидной железы. В 1947 г. L. Limarzi и соавт. впервые сообщили о применении тиоурацила у больных хроническим миелолейкозом и отметили некоторое уменьшение количества нейтрофилов в крови. Однако при последующих испытаниях эффекта не наблюдали, и использование тиоурацила как противоопухолевого агента было прекращено.

Еще один антиметаболит урацила — 6-азаурацил — был синтезирован в том же, 1947 г., однако о результатах экспериментального изучения его противоопухолевых свойств было сообщено только в 1956 г. Препарат тормозил рост нескольких штаммов перевиваемых опухолей мышей и крыс, тем не менее клинические испытания его были неудачными. Противоопухолевого эффекта при применении 6-азаурацила у больных с различными опухолями не наблюдали, а токсичность оказалась весьма значительной, в т. ч. отмечалось поражение центральной нервной системы.

Первый по настоящему активный антиметаболит урацила — 5-фторурацил — был получен в 1957 г. R. Duschinsky и соавт. в процессе работ по синтезу различных фторпиримидинов. В том же году С. Heidelberger и соавт. сообщили об обнаружении противоопухолевых свойств у 5-фторурацила, заявив об открытии нового класса противоопухолевых препаратов. О клинических испытаниях 5-фторурацила впервые сообщили в 1959 г. F. Ansfield и A. Currery. 5-фторурацил является первым препаратом довольно большой группы — фторированных пиримидинов.

Следует отметить, что среди всех антиметаболитов пиримидинов, синтезированных в 1950;х годах, лишь 5-фторурацил стал одним из основных препаратов противоопухолевой химиотерапии, применяемым, несмотря на 50-летнюю историю, для лечения многих злокачественных новообразований до настоящего времени.

Исходной посылкой для синтеза 5-фторурацила были экспериментальные данные, полученные в 1954 г. R. Rutman и соавт., согласно которым опухолевые клетки потребляют больше урацила для синтеза РНК, чем нормальные клетки. В качестве курьеза в истории создания 5-фторурацила можно отметить воспоминание C. Heidelberg, который писал, что мысль использовать фтор пришла к нему, когда он случайно узнал, что отраву для крыс, продаваемую в магазине, составляют разные пищевые продукты, к которым добавляется фтор. Экспериментальное изучение противоопухолевых свойств 5-фторурацила, проведенное в 1957;1959 гг., выявило значительную эффективность препарата при ряде солидных, асцитных опухолей и перевиваемых лейкозов. Уже при первых клинических испытаниях был обнаружен лечебный эффект 5-фторурацила при раке желудка и толстой кишки, что для того времени было уникальным феноменом. Это сразу привлекло внимание клиницистов и послужило основанием для его быстрого и широкого внедрения в клиническую практику Противоопухолевые антибиотики.

За годы развития противоопухолевой химиотерапии были выделены и изучены в эксперименте тысячи антибиотиков с потенциальной противоопухолевой активностью. Часть из них была подвергнута клиническим испытаниям, но лишь несколько десятков в разные годы признавались пригодными для практического использования. Остальные отсеивались из-за недостаточной эффективности или неприемлемой токсичности. Однако не более десятка препаратов (включая синтетические и полусинтетические аналоги) остались в современной химиотерапии, причем, объединяясь под общим термином «класс противоопухолевых антибиотиков» по способу получения, они по сути представляют разные группы соединений, различающиеся не только структурой, но и механизмом действия, спектром противоопухолевой активности и токсичности.

Актиномицины.

Историю противоопухолевых антибиотиков принято отсчитывать с 1952 г., когда С. Hackman впервые сообщил о наличии противоопухолевых свойств у актиномицина С, который он назвал санамицин. На самом деле еще в 1896 г. Gosio из культуры микроорганизмов выделил вещество, названное Mycophenolic acid, однако противоопухолевая активность его по отношению к перевиваемым опухолям была показана лишь в 1968 г. (цит. по Н. Umezawa).

Актиномицины, к которым принадлежит и актиномицин С, были выделены S. Waksman и Н. Woodruf еще в 1940 г. из культуральной жидкости актиномицетов Streptomyces (Str.) antibioticus, найденных в почве. Одно из полученных веществ, названное актиномицин А, было проверено ими на бактерицидную и бактериостатическую активность, которая оказалась не очень высокой, и опыты с актиномицинами были прекращены. В 1949 г. Т. Rokujo и соавт. в процессе скрининга веществ с противоопухолевой активностью обнаружили торможение роста саркомы Иошида под действием актиномицина А.

Из культуральной среды Str. antibioticus на самом деле получается смесь разных актиномицинов, в т. ч. там присутствует актиномицин С, который в чистом виде был выделен в 1950 г. Н. Brockman и N. Crubhofer. В 1952 г. С. Hackman сообщил об обнаружении у этого антибиотика противоопухолевой активности в опытах на животных, a G. Schulte — об эффективности применения препарата при лечении больных лимфогранулематозом. Таким образом, актиномицин С стал первым противоопухолевым антибиотиком, примененным для лечения онкологических больных. Позднее были испытаны и другие актиномицины, получаемые из этой культуры; наиболее пригодным для клинического применения, исходя из соотношения активность/токсичность, оказался актиномицин D (дактиномицин), первые сообщения о клинических испытаниях которого появились в середине 1950;х годов.

Историю дактиномицина следует отсчитывать с 1954 г., когда S. Waksman предоставил этот антибиотик S. Farber, работавшему в Исследовательском онкологическом центре в Лондоне, для экспериментального изучения. Исследования, завершившиеся в 1955 г., показали высокую противоопухолевую активность на ряде штаммов перевиваемых опухолей, превосходившую, по мнению ученых, активность всех известных в то время противоопухолевых препаратов. Убедившись в эффективности препарата в эксперименте, S. Farber и соавт. после сравнительно небольших токсикологических испытаний при отсутствии каких-либо данных о механизмах действия препарата перешли к клиническим испытаниям. Первым пациентом, получившим препарат, стала девочка с большой опухолью Вильмса с генерализованным метастазированием. Вскоре после начала лечения актиномицином D было отмечено полное исчезновение метастазов в легких, однако больная умерла через 3 нед. Тем не менее, по воспоминаниям S. Farber, этот случай произвел на врачей такое впечатление, что они решили лечить актиномицином D всех больных, для которых не было альтернативного метода лечения. Очень скоро выяснилось, что, помимо опухоли Вильмса к актиномицину D высокочувствительна также саркома Юинга. Надо отметить, что целенаправленные поиски противоопухолевых антибиотиков в культуральных жидкостях различных микроорганизмов были начаты Н. Umezawa еще в 1951 г. На идею использования антибиотиков для лечения рака его навели популярные в то время представления о значительном сходстве опухолевых клеток и микроорганизмов, а поскольку последние хорошо поддаются лечению антибиотиками, было решено искать среди них активные противоопухолевые препараты. В 1953 г. Н. Umezawa были обнаружены саркомицин, лутеомицин и кариомицин. Практического применения эти антибиотики не нашли, но остались в истории противоопухолевой химиотерапии как соединения, ознаменовавшие начало направленного поиска противоопухолевых антибиотиков.

Антрациклины.

Наиболее важной для онкологии и обширной по числу применяемых эффективных препаратов является группа антрациклиновых антибиотиков. Обнаружение этих препаратов следует отнести к 1957 г., когда в Италии в процессе поиска новых антибиотиков были подвергнуты исследованию микроорганизмы, выделенные из почвы различных регионов страны. Одной из основных целей этого проекта было создание эффективных противоопухолевых антибиотиков, и поэтому особое внимание было обращено на новые, впервые обнаруженные штаммы Streptomyces.

В 1959 г. из культуральной среды одного, еще не идентифицированного к тому времени образца этих грибов, был выделен антрациклиновый комплекс, при испытании которого была обнаружена не очень значительная противоопухолевая активность при ряде асцитных и солидных перевиваемых опухолей. Дальнейшие поиски привели к выделению из почвы одной из областей Италии (Апулии) нового штамма, культуральная среда которого также содержала антрациклиновый комплекс. Этот штамм был назван Streptomyces peuctius в честь одного из наиболее старых поселений этой области. Культуральная жидкость этого микроорганизма обладала выраженной противоопухолевой активностью при многих перевиваемых опухолях. После фракционирования культуральной среды был определен наиболее активный ее компонент, названный дауномицин. Впервые о дауномицине было сообщено в 1961 г. F. Arcamone и соавт, установившими его химическую структуру, а противоопухолевые свойства (активность, токсичность) были впервые описаны в 1963 г. A. Di Marco и соавт.

Одновременно и независимо во Франции М. Du-bost и соавт. сообщили о получении из культуры Streptomyces coeruleorubidus антибиотика, также обладавшего значительной противоопухолевой активностью на экспериментальных опухолях. Этот антибиотик получил название рубидомицин. Прортивоопухолевые антибиотики, в частности доксорубицин (адриабластин) широко используются в различных схемах лечения рака.

Ферментные препараты.

В классификации противоопухолевых лекарственных средств в качестве отдельного класса обычно выделяются ферментные препараты, хотя пока этот класс представлен всего одним препаратом — L-аспарагиназой. Вероятно, это связано с большими надеждами на обнаружение высокоэффективных противоопухолевых средств, обладающих ферментативной активностью, учитывая важную роль ферментов в функционировании всех, в т. ч. опухолевых, клеток.

Историю L-аспарагиназы следует отсчитывать с 1953 г., когда J. Kidd, изучая возможности иммунотерапии лимфом, использовал сыворотку морских свинок как источник комплемента для усиления реакции антиген-антитело с антилимфоцитарной сывороткой, полученной от кроликов. В одной из модификаций эксперимента было замечено, что сыворотка морских свинок способна сама по себе ингибировать рост лимфосаркомы Гарднера у мышей и вызывать регрессию опухоли, вплоть до полного рассасывания; причем тогда же было обнаружено, что кроличья и лошадиная сыворотки таким свойством не обладают. Отмеченный феномен объяснили иммунологической реакцией на введенную сыворотку.

В 1956 г. Н. Jamerson и соавт. показали эффективность сыворотки морской свинки при фибросаркоме крыс. Исследования последующих лет выявили противоопухолевую активность сыворотки при 50 различных перевиваемых опухолях мышей и 3 опухолях крыс.

В 1961 г. J. Broome выделил из сыворотки морских свинок фермент L-аспарагиназу и установил, что именно она ответственна за противоопухолевое действие сыворотки.

Поиски других ферментных препаратов с противоопухолевой активностью, пока безуспешны. Оказалось, что число аминокислот, жизненно важных для опухолей, невелико, и это ограничивает возможности такого подхода к терапии опухолей.

Препараты природного происхождения.

Человечество с момента возникновения использовало окружающую природу для поддержания своего существования. Она служила человеку источником пищи, одежды, защиты, передвижения и др. Во все времена природа была также источником получения средств для лечения различных заболеваний. Многие из этих лекарств остались до наших дней, как лекарства народной медицины, которая использовала в лечебных целях экстракты из вещества, обладающие противоопухолевым действием, выделенные из различных природных источников или первичного природного происхождения.

В истории противоопухолевой химиотерапии вещества природного происхождения всегда рассматривались как один из главных источников создания эффективных лекарств для лечения рака. О важном значении поисков эффективных противоопухолевых препаратов среди веществ природного происхождения говорит тот факт, что в «Программе создания эффективных противораковых препаратов», принятой в США в 1958 г., планировалось ежегодно проверять на противоопухолевую активность около 10 тыс. химических соединений, полученных синтетическим путем, и около 30 тыс. экстрактов растений, продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, продуктов морского происхождения и т. п. Интенсивность подобных исследований не снижается. Так, по сообщению G. Cragg и P. Newman в 1993 г., из 42 химиотерапевтических агентов, проходящих 1-ю фазу клинических испытаний, проводимых Национальным институтом рака США, 23 были природного происхождения, в т. ч. 14 получено из микробов, 2 — из обитателей морей, 3 — из тканей животных и 3 — из растений.

Сведения о лечебных свойствах трав и других растений можно найти в фольклоре разных народов, в народных традициях и даже в религиозных трактатах. Можно сказать, что использование растений для лечения людей сопровождает всю историю медицины и, более того, историю цивилизации.

Если не учитывать многочисленные сообщения в предыдущей медицинской литературе о полезной роли некоторых растений и экстрактов из них при лечении больных раком, историю противоопухолевых препаратов растительного происхождения следует начинать, вероятно, с колхицина, алкалоида, содержащегося в безвременнике осеннем (Colchicum autumnale) и других растениях семейства лилейных. Латинское название безвременник осенний получил по названию одной из областей Малой Азии (Colchis), где он широко распространен. О токсических свойствах колхицина было известно еще в античные времена, а византийские врачи в VI в. н. э. уже применяли его в лечебных целях. В 1763 г. врач В. von Storek сообщил о применении экстракта безвременника для лечения подагры; колхицин из экстракта был выделен в 1820 г. P. Carventon (цит. по L.J. Johnson).

В 1942 г. J. Lenegre и J. Soulier впервые в современной литературе сообщили о попытке применения колхицина для лечения больных острым лейкозом и злокачественной лимфомой; они наблюдали кратковременное улучшение у больных лимфосаркомой. В 1945 г. W. Brown и L. Seed применили колхицин у больных раком молочной железы и прямой кишки, однако заметного эффекта не отметили. В этих исследованиях колхицин применяли парентерально и перорально; введение препаратов сопровождалось тяжелыми токсическими реакциями. Несколько лучшие результаты наблюдали при местном применении колхицина. В 1947 г. P. Eichler сообщил о случаях излечения нескольких поверхностных карцином кожи при применении 2−4% колхициновой мази в течение 10−14 дней. Однако даже местное применение колхицина оказалось достаточно токсичным.

Менее токсичным оказался алкалоид колхамин, выделенный в 1950 г. одновременно в СССР В. В. Киселевым и г. П. Меньшиковым из безвременника блестящего (Colchicum liparochiadys) и в Швейцарии из безвременника великолепного (Colchicum spesiosum) F. Santany и соавт. Колхамин оказался в 15−20 раз менее токсичным, чем колхицин, и сопоставимым с ним по действию на митоз делящихся клеток.

В клиническую практику колхамин был введен во второй половине 1950;х годов, после того как в 1955 г. Е. М. Вермель и И. Т. Краморенко показали, что 1% колхаминовая мазь (омаиновая мазь) эффективна при местном лечении рака кожи I стадии, приводя к полному излечению.

В современной онкологии алкалоиды безвременника практически не применяются, и эти препараты остаются лишь как факты истории противоопухолевой химиотерапии.

Однако поиски противоопухолевых препаратов среди митотических ядов растительного происхождения привели к важным результатам. В первую очередь речь должна идти о таких хорошо известных и широко применяемых препаратах, как винбластин и винкристин. Оба препарата являются алкалойдами, полученными из растения барвинка розового (Vinca rosea) семейства миртовых, целебные свойства каоторого широко использовались в народной медицине в разных частях света (Филиппины, Мадагаскар и др.) На Ямайке экстракт барвинка применяли для лечения сахарного диабета. При исследовании противодиабетических свойств этого экстракта J. Cutts в Канаде в 1957 г. обнаружил, что при применении экстракта у экспериментальных животных развивалась выраженная гранулоцитопения, при этом никакого влияния на сахарный диабет установлено не было. При фракционировании экстракта были выделены алкалойды винбластин и винкристин. Клинические испытания препаратов были начаты в 1958 г. Первоначально было установлено, что винбластин наиболее эффективен при лимфогранулематозе и хориокарциноме матки; заметного эффекта при лейкозах не получили. В клинических испытаниях винкристина первоначально была обнаружена эффективность препарата для индукции ремиссии у детей, больных острым лимфолейкозом, а позже был показан эффект при лимфомах и ряде солидных опухолей. С середины 1960;х годов оба препарата прочно входят в число наиболее используемых в клинической онкологии лекарств.

Следует подчеркнуть также, что создание этих препаратов явилось результатом выполнения все той же широкомасштабной программы поиска веществ с противоопухолевой активностью среди растений и других источников природного происхождения, разработанной Национальным институтом рака США (о которой уже говорилось выше) и выполняемой до сих пор. По этой программе, начатой в 1958 г., проверялось на противоопухолевую активность ежегодно до 30 тыс. образцов растений из разных регионов земного шара.

К выполнению программы, помимо химиков, биологов и клиницистов, были привлечены сотрудники лесных служб и сельского хозяйства, которые должны были посылать образцы разных растений в Национальный институт рака США. В 1963 г. в Институт была доставлена кора тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia). Тихоокеанский тис (тис коротколиственный) растет в старых лесах северо-запада США и Канады в виде медленно растущего дерева или кустарника. К изучению полученных образцов приступили через несколько лет, и вскоре М. Wani и соавт., работавшие в исследовательском институте Северной Калифорнии, установили, что экстракт коры тиса способен тормозить рост экспериментальных опухолей.

В 1971 г. эта же группа исследователей сообщила, что из экстракта ими выделено вещество, названное паклитаксел, которое и обеспечивало цитотоксичность экстракта. Следует заметить, что в молекулу паклитаксела, как и других представителей группы таксанов, входит таксановое кольцо, что и определило название этой группы.

С этого момента начинается история новой группы противоопухолевых препаратов — таксанов, хотя дальнейшее исследование полученного вещества было отложено на несколько лет. Это было вызвано тем, что при первоначальных испытаниях противоопухолевой активности высокой эффективности не отмечали, а это, наряду с трудностями получения паклитаксела и разработки лекарственной формы для него, указывало на кажущуюся бесперспективность дальнейших работ с этим препаратом. При этом принималась во внимание и очевидная сложность получения достаточного количества сырья. Было подсчитано, что для получения с помощью имеющейся тогда технологии 1 кг паклитаксела необходимо 7242 кг коры (кора с почти тысячи деревьев; с одного дерева можно получить примерно 7,3 кг коры, т. е. 1 г препарата). Было ясно, что для полного обеспечения лечения больных, потенциально нуждающихся в этом препарате, пришлось бы уничтожить практически все тисовые леса.

Тем не менее исследования с паклитакселом — новым биологически активным соединением — продолжались, и в 1979 г. S. Horwitz и соавт. открыли уникальный механизм его действия. Оказалось, что это вещество, так же как другие цитостатики растительного происхождения, взаимодействует с тубулином — белком, образующим микротрубочки в клетке. Однако, в отличие от других известных к тому времени митотических ядов, паклитаксел не препятствует полимеризации тубулина, не вызывает распада микротрубочек за счет потери тубулиновых димеров, а наоборот, усиливает полимеризацию, стабилизируя микротрубочки. Данное открытие привлекло внимание к паклитакселу, и в 1983 г. Национальный институт рака США начал 1-ю фазу клинических испытаний препарата. В 1985 г. прошла вторая фаза, а в 1989 г. были обобщены результаты этих исследований. С 1992 г. началось масштабное производство таксола (паклитаксел+кремафор) и широкое изучение эффективности препарата при многих опухолях. C 1994 г. таксол применяют при раке яичников, с 1997 г. для лечения саркомы Капоши, с 1999 г. в терапии 1-й линии немелкоклеточного рака лёгкого и для адъювантной химиотерапии больных раком молочной железы с метастазами в лимфотические узлы.

Таргетные препараты.

С середины 1990;х годов начинается новейшая история противоопухолевой химиотерапии. Эта точка отсчета совпадает с появлением в 1997 г. в онкологической практике первого препарата (ритуксимаб), созданного на принципиально новой научной основе по сравнению со всеми препаратами, разработанными ранее. Первостепенное значение для возникновения и развития этого направления имеет бурное развитие в предшествующий период молекулярно-биологических и генетических исследований, биотехнологии, генной инженерии и органической медицинской химии, что позволило реализовать результаты фундаментальных научных исследований в виде конкретных лекарственных препаратов, пригодных для клинического изучения и практического применения.

Что отличает этот период от предшествующих? Прежде всего, изменилась стратегия создания новых препаратов. Все имевшиеся к тому времени препараты были найдены либо в процессе случайного скрининга разных веществ на наличие противоопухолевой активности, либо в результате более или менее направленного отбора потенциальных противоопухолевых агентов среди разнообразных веществ с известной биологической активностью, либо на основании данных об особенностях протекания жизненно важных для клетки биохимических процессов, либо, наконец, путем химической модификации уже имевшихся препаратов.

После обнаружения противоопухолевой активности у выбранного вещества начиналось изучение механизмов его действия, при этом объектами таких исследований были обычно целая клетка и основные макромолекулы, в первую очередь ДНК.

Этот период истории противоопухолевой химиотерапии можно назвать феноменологическим — вначале обнаруживался феномен цитотоксичности у какого-либо вещества, а лишь затем начиналось исследование биологических мишеней, воздействие на которые обеспечивает этот эффект, и механизмов реализации последнего.

Другую стратегию, которая становится основной в новейшей истории противоопухолевой химиотерапии, можно обозначить как рациональную — на основе предшествующих фундаментальных молекулярно-биологических и генетических исследований выявляются молекулярные мишени, воздействие на которые может обеспечить противоопухолевый эффект. На этой основе направленно создаются вещества, каждое из которых атакует определенную, заранее установленную молекулярную мишень. При правильном выборе мишени и способа воздействия на нее может появиться новый эффективный препарат, представление о механизме действия которого формулируется еще до доказательства его активности.

Созданные в результате рационального подхода препараты представляют отдельный класс противоопухолевых лекарств, получивший название таргетные препараты (от англ. target — мишень) («прицельная терапия», «молекулярнонацеленная терапия»). Среди уже существующих препаратов этого класса можно выделить несколько групп в зависимости от тех мишеней, на которые направлено их действие.

Хотя новейший этап истории противоопухолевой химиотерапии отсчитывается с середины 1990;х годов, его основы были заложены достижениями фундаментальной биологии предшествующих 1,5−2 десятилетий.

В этих исследованиях были раскрыты молекулярные механизмы регулирования пролиферации и дифференцировки клеток, что имеет прямое отношение к онкологии вообще. Было установлено, что пролиферация клеток происходит в результате воздействия внешнего сигнала (так называемый митогенный сигнал, т. е. сигнал, в результате которого клетка вступает в цикл деления, заканчивающийся митозом). В качестве такого сигнала выступают определенные молекулы — факторы роста, гормоны, цитокины и другие биологически активные вещества. Мишенью для действия этих молекул в клетке являются соответствующие специфические рецепторы, располагающиеся, как правило, в клеточной мембране и активизирующиеся в результате взаимодействия с митогенным сигналом (лигандом). Впервые овозможности использования этого механизма регуляции клеточной пролиферации для создания противоопухолевых препаратов высказались в 1977 г. H. Varmusи J. Bishop из Калифорнийского университета, которые показали, что рост опухоли начинается после мутации небольшого числа генов, названных онкогенами, участвующих в регуляции деления клеток. По заключению этих исследоватклей, отклонения в механизме нормальной регуляции пролиферации, вызванные подобными мутациями и ведущие к возникновению и развитию опухоли. Могут оказаться мишенью для противоопухолевых воздействий. За эти работы их авторы были удостоины Нобелевской премии.