Влияние степени дисперсности на их терапевтическую эффективность

Из курса физики известно, что свободная поверхностная энергия — это сумма неуравновешенных молекулярных сил, находящихся на поверхности данного вещества. Запас свободной поверхностной энергии имеет большое значение для технологии лекарственных форм, так как приводит к увеличению терапевтической активности лекарственных веществ. Объясняется это тем, что по следствию 2-го закона термодинамики всякое тело стремится к уменьшению свободной поверхностной энергии, в связи с чем тонко измельченные лекарственные вещества быстрее всасываются, растворяются, адсорбируют выделения кожи и т. д. [].

Усиление терапевтического действия при уменьшении размера частиц лекарственных веществ наблюдается в любой лекарственной форме — суспензиях, мазях и др., поэтому при измельчении важно соблюдать технологические правила и приемы с целью достижения оптимального размера частиц и усиления терапевтического действия. Однако при максимальном измельчении лекарственных веществ могут наблюдаться и отрицательные явления — уменьшение свободной поверхностной энергии в процессе диспергирования за счет адсорбции из воздуха влаги и газов. При этом порошковая смесь становится рыхлой, иногда отсыревает. Кроме того, слипаются частицы, образуя более крупные агрегаты, а вещества адсорбируются на стенках ступки. [].

Учитывая, что прописываемые в рецепте лекарственные вещества могут отличаться друг от друга по своим физико-химическим свойствам (кристаллические и аморфные, могут иметь разную плотность, твёрдость, цвет, запах и др.) измельчение их будет проводиться по определённым правилам. [].

Теоретические основы измельчения При измельчении преследуют следующие цели: достижение более быстрого и полного терапевтического эффекта, обеспечение необходимой точности дозирования лекарственных веществ и получение их равномерной, однородной смеси. [].

Твёрдые вещества можно механически измельчить до частиц желаемого размера раздавливанием, раскалыванием, разламыванием, резанием, ударом, распиливанием, истиранием и различными их комбинациями. При приготовлении порошков чаще всего используют истирание и раздавливание. При раздавливании — измельчаемое тело под воздействием нагрузки деформируется во всём объёме, и когда внутреннее напряжение в нём превысит предел прочности сжатию, разрушается. В результате получаются частицы различного размера и формы. При истирании тело измельчается под действием сжимающих и растягивающих сил. В результате получается мелкий порошкообразный продукт. [].

В основе процесса измельчения лежат общие теоретические положения этого механического процесса, присущего не только изготовлению порошков. [].

В процессе измельчения твёрдое тело испытывает упругие и пластические деформации. Упругие (обратимые) деформации после снятия нагрузки практически полностью исчезают. При пластических (необратимых) деформациях прекращение внешнего воздействия не приводит к восстановлению формы и размеров твёрдого тела. Прочность материала, то есть свойство материала противостоять разрушению, нарушается, форма его изменяется и оно измельчается. [].

Согласно теории академика П. А. Ребиндера на измельчение материала затрачивается энергия, равная сумме работы деформации твёрдого тела и работы образования новых поверхностей. [].

Из этой формулы следует, что работа измельчения увеличивается пропорционально как объёму измельчаемого материала, так и величине образовавшейся поверхности. Это означает, что с уменьшением конечного размера частиц расход энергии резко возрастает, что требует применения значительных усилий. Однако, при совместном измельчении, например, солей, возникает эффект понижения прочности веществ, что используют при изготовлении сложных порошков. Например, измельчение серы протекает значительно легче в присутствии водорастворимых веществ, поэтому их измельчают вместе. Кроме того, в качестве веществ снижающих прочность используют жидкости, в частности, в аптечных условиях используют этанол и диэтиловый эфир. [].

Работами академика П. А. Ребиндера был раскрыт механизм понижения прочности, и это явление получило название «эффект Ребиндера». Эффект Ребиндера заключается в том, что добавляемые вещества, будь то порошки или жидкости, адсорбируются в местах дефектов кристаллической решётки твёрдых тел, например, в микротрещинах. Адсорбция веществ-добавок, с одной стороны, вызывает снижение поверхностной энергии, чем облегчается диспергирование, а с другой стороны, приводит к возникновению сил взаимного электростатического отталкивания адсорбционных слоев, расположенных на противоположных стенках микротрещин. В связи с этим появляется расклинивающий эффект, усиливающий разрушающее действие.

В результате такого расклинивающего эффекта значительно снижаются внешние энергетические затраты на процесс измельчения. Положительная роль добавок состоит и в том, что их адсорбционные слои препятствуют слипанию вновь образовавшихся частиц, это особенно важно для веществ, обладающих ярко выраженными свойствами адгезии и когезии (камфара, ментол, борная кислота и др.), называемых труднопорошкуемыми, измельчение их проводят с обязательным добавлением вспомогательных жидкостей. [].

Необходимо отметить, что адгезия (прилипание) — это молекулярное притяжение между поверхностями двух соприкасающихся разнородных твёрдых или жидких фаз, склеивание за счёт действия физических и химических межмолекулярных сил. Она проявляется в прилипании лекарственных веществ к ступке, в которой проводят измельчение и к пестику. [].

Когезия — это сцепление однородных молекул, атомов или ионов, которое включает все силы межмолекулярного и межатомного притяжения внутри одной фазы. [].

Б.В. Дерягин установил оптимальное количество жидкости, которое необходимо добавить для достижения расклинивающего эффекта. [].

Правило Дерягина звучит следующим образом: максимальный эффект диспергирования в жидкой фазе наблюдается при добавлении от 40 до 60% жидкости от массы измельчаемого вещества, то есть 0,4−0,6 мл жидкости на 1 г.

Необходимо отметить, что увеличение поверхности порошка сопровождается возрастанием поверхностной энергии системы, так называемой энергии Гиббса. Её появление объясняется различным состоянием молекул вещества в объёме частицы и в его поверхностном слое. Наличие поверхностной энергии Гиббса обусловлено неполной компенсированностью межмолекулярных сил притяжения у молекул поверхностного слоя вследствие их слабого взаимодействия с граничащей фазой (например, воздухом). [].

Важно отметить, что увеличение поверхностной энергии Гиббса, и удельной поверхности порошка способствует активизации физико-химических свойств твёрдых тел, таких как растворимость, адсорбционная активность и др. Улучшение растворимости приводит к повышению терапевтической активности порошков, поскольку как следствие, улучшается всасывание лекарственных веществ. Абсорбционные явления в порошках проявляются в том, что при максимальном измельчении на поверхности твёрдых частиц из окружающего воздуха адсорбируются газы и влага, в результате чего порошковая смесь становится рыхлой, частицы слипаются, образуя крупные агрегаты. Это явление при изготовлении порошков является нежелательным. [].

Таким образом, мелкость порошка должна быть оптимальной в зависимости от физико-химических свойств лекарственных веществ и от назначения порошков. [].